Aktuelle Erkenntnisse über die pathogenetischen Mechanismen der Hyperurikämie

Gicht ist eine systemische Gichterkrankung, die durch die Ablagerung von Natriummonouratkristallen in verschiedenen Organen und Geweben und die daraus resultierende Entzündung bei Personen mit umweltbedingter und/oder genetischer Hyperurikämie gekennzeichnet ist. Die Pathogenese der Gicht beruht auf einer Störung des Harnsäurestoffwechsels (Purinstoffwechsels) und einem Anstieg des Harnsäuregehalts (UA) im Blut. Der Harnsäurestoffwechsel basiert auf einer Überproduktion und verminderten Ausscheidung über die Nieren. Gleichzeitig weisen nur 10 % der Patienten mit primärer Gicht Störungen der ausschließlich endogenen Harnsäurebildung auf. Bei anderen Patienten ist der Hauptfaktor für die Entstehung von Hyperurikämie eine Störung der Harnsäureausscheidung über die Nieren.

Neben Schäden am Bewegungsapparat ist Gicht durch viszerale Manifestationen gekennzeichnet, darunter die Uratnephropathie. Die Uratnephropathie ist eine Variante der chronischen tubulointerstitiellen Nephritis, die durch die Ansammlung von Harnsäurekristallen im Interstitium mit der Entwicklung eines sekundären Entzündungsprozesses und einer Schädigung des Epithels des Tubulusapparates mit einer Verletzung seiner Funktion und Reabsorptionsprozesse gekennzeichnet ist.

Der Harnsäuretransport durch die Nieren erfolgt in einer Kaskade von vier Prozessen: glomeruläre Filtration, nahezu vollständige Rückresorption der gefilterten Harnsäure, Sekretion und postsekretorische Rückresorption im proximalen Tubulus. Harnsäure ist nicht proteingebunden und wird daher in den Glomeruli frei gefiltert. Die tubuläre Sekretion ist deutlich geringer als die tubuläre Rückresorption, weshalb der Beitrag der sekretierten Harnsäure zur Gesamtmenge der ausgeschiedenen Harnsäure gering ist. Fast 98–100 % der gefilterten Harnsäure werden im proximalen Tubulus rückresorbiert. Anschließend werden 50 % der gefilterten Harnsäure resekretiert, anschließend werden fast 80 % der ausgeschiedenen Harnsäure rückresorbiert und schließlich werden etwa 7–10 % der gefilterten Harnsäure ausgeschieden. Die Phasen der Reabsorption, Sekretion und postsekretorischen Rückresorption finden im proximalen Tubulus statt. Die Prozesse der Reabsorption und Sekretion werden von spezifischen Molekülen (Transportern) durchgeführt, die sich am Bürstensaum des Epithels der proximalen Tubuli befinden.

Die meisten Harnsäuretransporter gehören zur OAT-Familie. Die tubuläre Reabsorption von Harnsäure erfolgt durch einen organischen Anionentransporter (Urat-Anionenaustauscher) namens URAT1 (kodiert durch das Gen SLC22A12). Dieser Transporter ist nur beim Menschen vorhanden. Zahlreiche Studien, darunter auch an Personen mit familiärer Hypourikämie, weisen auf eine Mutation im Gen SLC22A12 hin, das den URAT1-Transporter kodiert. Es zeigte sich, dass Probenecid und Pyridinamid (ein Tuberkulosemedikament mit antiurikosurischer Wirkung) bei diesen Patienten praktisch keinen Einfluss auf die Harnsäureausscheidung hatten.

Neben URAT1 gibt es weitere Transporter: URATv1, SLC5A8-kodierter natriumabhängiger Gegentransporter, organische Anionentransporter der OAT-Familie (OAT1 und OAT3, OAT2 und OAT4), ABCG2 (Urattransporter in Sammelrohren), SLC2A3 (Natrium/Phosphat-Gegentransporter der proximalen Tubuli). OAT2 und OAT4 befinden sich auf der apikalen Membran der proximalen Tubuli, OAT1 und OAT3 auf ihrem basolateralen Teil, ihre Hauptfunktion ist der Austausch von organischen Anionen und Bicarboxylaten, gleichzeitig gibt es jedoch Daten zu ihrer Wirkung auf den Urattransport.

URATv1 (OATv1), das später GLUT9 genannt wurde und durch das SLC2A9-Gen kodiert wird, ist ein spannungsabhängiger Transporter organischer Ionen, hauptsächlich Glucose und Fructose, sowie ein Urattransporter. Der Polymorphismus dieses Gens ist mit Hypourikämie verbunden, was in genetischen Studien bestätigt wurde.

Weniger gut erforscht sind die Mechanismen, die die Harnsäuresekretion beeinflussen. Eine gestörte Sekretion ist mit Veränderungen der ATP-abhängigen Pumpe und Mutationen im MRP4-Gen verbunden, das die Bildung von Uromodulin (Tamm-Horsfall-Protein, ABSG2-Gen) kodiert. Der genaue Mechanismus, durch den Uromodulin die Harnsäuresekretion beeinflusst, ist noch unbekannt. Möglicherweise ist dies mit einer erhöhten Natriumresorption in den proximalen Tubuli und gleichzeitiger Harnsäureproduktion verbunden.

Gestörte renale Transporter mit erhöhter Harnsäurerückresorption können zu Hyperurikämie und letztlich Gicht führen. Mehrere Studien zu Funktionsstörungen der Harnsäuretransporter haben genetische Mutationen identifiziert, wobei sich die meisten dieser Studien auf das Vorhandensein genetischer Mutationen in Harnsäuretransportern bei Patienten mit Hypourikämie konzentrierten, während das Problem des Vorhandenseins von Mutationen bei Patienten mit Hyperurikämie weniger erforscht ist. Bemerkenswert sind Daten zur Aktivierung der URAT1- und GLUT9-Transporter bei purinreicher Ernährung, arterieller Hypertonie und lokaler Ischämie, die wiederum eine erhöhte Harnsäurerückresorption bewirkt. Es gibt Hinweise darauf, dass die apikale tubuläre Rückresorption von Harnsäure und Natrium über URAT1 gestört ist, mit nachfolgender Entwicklung von Hyperurikämie unter dem Einfluss von diabetischer Ketoazidose, Ethanolaminintoxikation, Pyrazinamid-Behandlung, Hyperinsulinämie und metabolischem Syndrom. Daher kann die gestörte renale Harnsäureausscheidung ein sekundärer Prozess aufgrund einer Schädigung des renalen Tubulusapparates sein.

Die Arbeit des Tubulusapparates bei Patienten mit Gicht kann anhand der täglichen Ausscheidung, Clearance, ausgeschiedenen Fraktion (EF), Reabsorption von Harnsäure, Calcium (Ca), Phosphor (P) und Ammoniakausscheidung beurteilt werden. Darüber hinaus erlaubt eine „Standarduntersuchung“ des Patienten keine Identifizierung von Anzeichen einer Nierenfunktionsstörung. Die einfachste und zugänglichste Methode ist die Beurteilung der Harnsäure-Clearance mit anschließender Umrechnung auf die Körperoberfläche. Unsere Studien an Patienten mit Gicht zeigten einen relativ hohen Informationsgehalt dieses Tests zur Identifizierung von Anzeichen einer Uratnephropathie, sodass ein Wert der Harnsäure-Clearance von weniger als 7 ml/min/1,73 m2 eine Sensitivität von 90 % und eine Spezifität von 66 % aufweist.

Doktorandin der Abteilung für Krankenhaustherapie Khalfina Tamila Nilovna. Moderne Sicht auf die pathogenetischen Mechanismen der Hyperurikämie // Praktische Medizin. 8 (64) Dezember 2012 / Band 1

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