Medikamente und Leber

Die Wechselwirkung zwischen Drogen und der Leber kann in drei Aspekte unterteilt werden:

1. die Wirkung von Lebererkrankungen auf den Stoffwechsel von Drogen,
2. toxische Wirkungen von Medikamenten auf die Leber und
3. Metabolismus von Drogen in der Leber. Die Anzahl der möglichen Interaktionen ist enorm.

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Die Wirkung von Lebererkrankungen auf den Stoffwechsel von Arzneimitteln

Lebererkrankungen können die Ausscheidung, Biotransformation und Pharmakokinetik von Arzneistoffen komplex beeinflussen. Intestinale Absorption, die Bindung an Plasmaproteine, Eliminationskoeffizienten Leber und intrahepatischen portosystemischen Rangieren Blutung, Sekretion von Galle, gepatoenteralnaya Zirkulation und die renale Clearance: Diese Effekte sind verschiedene pathogenetische Faktoren beteiligt. Das Endergebnis der Wirkung des Arzneimittels ist nicht vorhersagbar und korreliert nicht mit der Art des Leberschadens, seiner Schwere oder den Ergebnissen von Leberlabortests. Daher gibt es keine allgemeinen Regeln für die Änderung der Dosierung von Arzneimitteln bei Patienten mit Lebererkrankungen.

Der klinische Effekt kann sich unabhängig von der Bioverfügbarkeit des Medikaments ändern, insbesondere bei chronischen Lebererkrankungen; Zum Beispiel ist die Empfindlichkeit des Gehirns gegenüber Opiaten und Sedativa oft bei Patienten mit chronischer Lebererkrankung erhöht; so können ausreichend niedrige Dosen dieser Medikamente die Entwicklung von Enzephalopathie bei Patienten mit Zirrhose beschleunigen. Der Mechanismus dieses Effekts kann durch Veränderungen der Rezeptoren für Medikamente im Gehirn verursacht werden.

Leberschäden durch Drogen verursacht

Im Zentrum von Leberschäden, die durch Medikamente verursacht werden, gibt es verschiedene Mechanismen, die komplex und oft nicht klar genug sind. Einige Medikamente haben eine direkte toxische Wirkung, wenn sie angewendet werden, treten häufig toxische Wirkungen auf, deren Wirkung innerhalb weniger Stunden nach der Einnahme beginnt und von der Dosis abhängt. Andere Medikamente führen selten zu Beeinträchtigungen und nur bei anfälligen Personen; In der Regel tritt ein Leberschaden innerhalb weniger Wochen nach der Einnahme des Medikaments auf, kann sich jedoch manchmal um mehrere Monate verzögern. Diese Läsionen hängen nicht von der Dosierung ab. Solche Reaktionen sind selten allergisch; genauer gesagt entsprechen sie dem Phänomen der Idiosynkrasie. Der Unterschied zwischen direkter Toxizität und Idiosynkrasie ist möglicherweise nicht immer klar; zum Beispiel können einige Arzneimittel, deren toxische Wirkung zuerst mit einer erhöhten Empfindlichkeit in Verbindung gebracht wird, Zellmembranen aufgrund von direkten toxischen Wirkungen von intermediären Metaboliten schädigen.

Obwohl es derzeit kein Klassifizierungssystem für durch Arzneimittel verursachte Leberschäden gibt, können akute Reaktionen (hepatozelluläre Nekrose), Cholestase (mit oder ohne Entzündung) und gemischte Reaktionen identifiziert werden. Manche Medikamente können chronische Schäden verursachen, die in seltenen Fällen zum Tumorwachstum führen.

Häufige Reaktionen von hepatotoxischen Arzneimitteln

Die Droge	Reaktion
Paracetamol	Akute direkte hepatozelluläre Toxizität; chronische Toxizität
Allopurinol	Eine Vielzahl von akuten Reaktionen
Mushroom White Grebe (Amanita)	Akute direkte hepatozelluläre Toxizität
Aminosalicylsäure	Eine Vielzahl von akuten Reaktionen
Amiodaron	Chronische Toxizität
Antibiotika	Eine Vielzahl von akuten Reaktionen
Antineoplastische Mittel	Gemischte akute Reaktionen
Derivate von Arsen	Chronische Toxizität
Aspirin	Eine Vielzahl von akuten Reaktionen
C-17-alkylierte Steroide	Akute Cholestase, Steroidtyp
Chlorampropamid	Akute Cholestase, Phenothiazin-Typ
Diclofenac	Akute idiosynkratische hepatozelluläre Toxizität
Erythromycin estolieren	Akute Cholestase, Phenothiazin-Typ
Halothan (Anästhetikum)	Akute idiosynkratische hepatozelluläre Toxizität
Hepatische Antitumormittel zur intraarteriellen Verabreichung	Chronische Toxizität
Inhibitoren der HMGCOoA-Reduktase	Eine Vielzahl von akuten Reaktionen
Kohlenwasserstoffe	Akute direkte hepatozelluläre Toxizität
Indometacin	Akute idiosynkratische hepatozelluläre Toxizität
Eisen	Akute direkte hepatozelluläre Toxizität
Isoniazid	Akute idiosynkratische hepatozelluläre Toxizität; chronische Toxizität
Methotrexat	Chronische Toxizität
Metildopa	Akute idiosynkratische hepatozelluläre Toxizität; chronische Toxizität
Methylethestron	Akute Cholestase, Steroidtyp
Inhibitoren der Monoaminoxidase	Akute idiosynkratische hepatozelluläre Toxizität; chronische Toxizität
Nikotinsäure	Chronische Toxizität
Nitrofurantoin	Chronische Toxizität
Phenothiazine (z. B. Chlorpromazin)	Akute Cholestase, Phenothiazin-Typ; chronische Toxizität
Fenilbutazon	Akute Cholestase, Phenothiazin-Typ
Phenytoin	Akute idiosynkratische hepatozelluläre Toxizität
Phosphor	Akute direkte hepatozelluläre Toxizität
Propylthiouracil	Akute idiosynkratische hepatozelluläre Toxizität
Chinidin	Gemischte akute Reaktionen
Sulfonamide	Gemischte akute Reaktionen
Tetracyclin, hohe Dosen in / in	Akute direkte hepatozelluläre Toxizität
Trizyklische Antidepressiva	Akute Cholestase, Phenothiazin-Typ
Valproat	Eine Vielzahl von akuten Reaktionen
Vitamin A	Chronische Toxizität
Orale Kontrazeptiva	Akute Cholestase, Steroidtyp

Hepatozelluläre Nekrose

Nach dem Entwicklungsmechanismus kann die hepatozelluläre Nekrose mit direkter toxischer Wirkung und Idiosynkrasie assoziiert sein, obwohl dieser Unterschied etwas künstlich ist. Das Hauptmerkmal ist eine Erhöhung der Aminotransferasen, oft auf extrem hohe Werte. Patienten mit leichter oder mittelschwerer hepatozellulärer Nekrose können klinische Manifestationen einer Hepatitis (zB Gelbsucht, Unwohlsein) entwickeln. Eine schwere Nekrose kann als fulminante Hepatitis auftreten (z. B. Leberversagen, portosystemische Enzephalopathie).

Direkte Toxizität Die meisten Medikamente, die eine direkte hepatotoxische Wirkung haben, verursachen dosisabhängige Nekrose der Leber; andere Organe (zum Beispiel die Nieren) sind oft betroffen.

Direkte hepatotoxische Schäden bei der Verabreichung von verschriebenen Arzneimitteln können verhindert oder minimiert werden, wenn die Empfehlungen hinsichtlich der maximalen Dosen des Arzneimittels strikt eingehalten werden und der Zustand des Patienten überwacht wird. Vergiftung mit direkten Hepatotoxinen (z. B. Paracetamol, Eisenpräparate, Bleichlappen) führt oft mehrere Stunden zur Gastroenteritis. Leberschäden können jedoch nur nach 1-4 Tagen auftreten. Die Verwendung von Kokain verursacht manchmal eine akute hepatozelluläre Nekrose - wahrscheinlich aufgrund der Entwicklung von hepatozellulärer Ischämie.

Idiosynkrasie. Drogen können eine akute hepatozelluläre Nekrose verursachen, die sogar histologisch schwer von viraler Hepatitis zu unterscheiden ist. Die Mechanismen seiner Entwicklung sind nicht vollständig klar und unterscheiden sich wahrscheinlich für verschiedene Präparate. Das vollständig erforschte Isoniazid und Halothan.

Der Mechanismus der Entwicklung von seltenen Halothan-induzierten Hepatitis ist unklar, kann aber die Bildung von aktiven Zwischenprodukten, zelluläre Hypoxie, Lipidperoxidation und Autoimmunschäden umfassen. Risikofaktoren sind Adipositas (möglicherweise aufgrund der Ablagerung von Halothan-Metaboliten im Fettgewebe) und wiederholte Anästhesie in relativ kurzen Zeiträumen. Hepatitis entwickelt sich in der Regel in ein paar Tagen (bis zu 2 Wochen) nach der Anwendung des Medikaments, manifestiert durch Fieber; Der Verlauf der Hepatitis ist oft schwerwiegend. Manchmal gibt es Eosinophilie oder Hautausschlag. Die Mortalität erreicht 20-40% bei schwerer Gelbsucht, aber überlebende Patienten erholen sich normalerweise vollständig. Methoxyfluran und Enfluran - ähnlich wie Halothan-Anästhetika - können das gleiche Syndrom verursachen.

Cholestase

Viele Medikamente verursachen hauptsächlich die Reaktion der Cholestase. Die Pathogenese ist nicht vollständig geklärt, aber zumindest klinisch und histologisch werden zwei Formen der Cholestase unterschieden: Phenothiazin- und Steroidtypen. Die diagnostische Untersuchung umfasst in der Regel nicht-invasive instrumentelle Untersuchungen zum Ausschluss einer Gallenobstruktion. Weitere Forschungen (z. B. Magnetresonanz-Cholangiopankreatikographie, ERCPH, Leberbiopsie) sind nur bei Erhalt der Cholestase trotz Entzug des Medikaments notwendig.

Die Phenothiazin-Typ-Cholestase ist eine periportale Entzündungsreaktion. Immunologische Mechanismen werden durch solche Veränderungen wie periodische Eosinophilie oder andere Manifestationen der Überempfindlichkeit, aber auch mögliche toxische Schädigung der Leberwege bestätigt. Diese Art von Cholestase tritt bei etwa 1% der Patienten auf, die Chlorpromazin einnehmen, und seltener bei der Verwendung anderer Phenothiazine. Cholestase ist in der Regel akut und wird von Fieber und hohen Spiegeln von Aminotransferasen und alkalischer Phosphatase begleitet. Die Differentialdiagnose von Cholestase und extrahepatischer Obstruktion kann selbst auf Basis einer Leberbiopsie schwierig sein. Die Abschaffung der Droge führt in der Regel zu einer vollständigen Auflösung des Prozesses, obwohl in seltenen Fällen das Fortschreiten der chronischen Cholestase mit Fibrose möglich ist. Ähnlich in klinischen Manifestationen der Cholestase sind trizyklische Antidepressiva, Chlorpropamid, Phenylbutazon, Erythromycin Estolat und viele andere; aber die Möglichkeit von chronischen Leberschäden ist nicht vollständig erwiesen.

Der Steroidtyp der Cholestase ist eher das Ergebnis der Verstärkung der physiologischen Wirkung von Sexualhormonen auf die Gallenbildung als die immunologische Empfindlichkeit oder cytotoxische Wirkung auf Zellmembranen. Schädigungen der Ausführungsgänge, Mikrofilamentdysfunktion, Veränderungen der Membranfluidität und genetische Faktoren können wichtig sein. Hepatozelluläre Entzündung kann gering oder nicht vorhanden sein. Die Inzidenz variiert von Land zu Land, im Durchschnitt 1-2% bei Frauen, die orale Kontrazeptiva einnehmen. Charakteristischer gradueller asymptomatischer Beginn der Entwicklung der Cholestase. Das Niveau der alkalischen Phosphatase nimmt zu, aber die Aminotransferasen sind in der Regel nicht sehr hoch und die Leberbiopsie zeigt nur eine Stagnation der Galle in den zentralen Zonen mit einem kleinen Portal oder einer hepatozellulären Läsion. In den meisten Fällen tritt nach dem Absetzen des Arzneimittels die vollständige umgekehrte Entwicklung der Cholestase auf, jedoch kann eine längere Dauer auftreten.

Cholestase während der Schwangerschaft ist eng mit Cholestase durch Steroide verursacht. Frauen mit Cholestase einer Schwangerschaft können später Cholestase entwickeln, wenn sie orale Kontrazeptiva einnehmen und umgekehrt.

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Eine Vielzahl von akuten Reaktionen

Einige Medikamente verursachen Mischformen von Leberfunktionsstörungen, granulomatöse Reaktionen (z. B. Chinidin, Allopurinol, Sulfonamide) oder verschiedene schwer zu klassifizierende Leberschäden. HMGCoA-Reduktase-Hemmer (Statine) verursachen bei 1-2% der Patienten subklinische Erhöhungen der Aminotransferase-Spiegel, obwohl klinisch schwere Leberschäden selten sind. Viele antineoplastische Mittel verursachen auch Leberschäden; Mechanismen der Leberschädigung sind unterschiedlich.

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Chronische Lebererkrankung

Bestimmte Medikamente können chronische Leberschäden verursachen. Isoniazid, Methyldopa und Nitrofurantoin können chronische Hepatitis verursachen. In Abwesenheit von Fibrose tritt normalerweise die umgekehrte Entwicklung auf. Die Krankheit kann akut oder unmerklich beginnen. Es kann eine Progression mit der Entwicklung einer Leberzirrhose geben. In seltenen Fällen tritt ein histologisches Muster ähnlich einer chronischen Hepatitis mit Sklerose bei Patienten auf, die Langzeit-Paracetamol in niedrigen Dosen, beispielsweise 3 g pro Tag, einnehmen, obwohl üblicherweise höhere Dosen verwendet werden. Menschen, die Alkohol missbrauchen anfälliger für chronische Leberschäden sind, von denen die Möglichkeit berücksichtigt werden, sollte, wenn versehentlich ein ungewöhnlich hohes Maß an Transaminasen enthüllt, insbesondere ACT (Anhebung selten über 300 ME mit nur alkoholische Hepatitis). Amiodaron verursacht manchmal eine chronische Leberschädigung mit Mallorys Körper und histologischen Anzeichen, die einer alkoholischen Lebererkrankung ähneln; Die Pathogenese beruht auf der Phospholipidose von Zellmembranen.

Ein Syndrom ähnlich der sklerosierenden Cholangitis kann sich mit einer intraarteriellen hepatischen Chemotherapie, insbesondere mit Floxuridin, entwickeln. Bei Patienten, die über längere Zeit Methotrexat erhalten (in der Regel bei Psoriasis oder rheumatoider Arthritis), kann sich eine progrediente Leberfibrose unmerklich entwickeln, insbesondere wenn Alkohol eingenommen oder der Wirkstoff täglich eingenommen wird; funktionelle Leberuntersuchungen sind oft nicht aussagekräftig und eine Leberbiopsie ist notwendig. Obwohl Methotrexat-induzierte Fibrose nur selten klinisch sichtbar ist, empfehlen die meisten Autoren eine Leberbiopsie, wenn die Gesamtdosis des Medikaments 1,5-2 g erreicht, und manchmal nach Abschluss der Grundversorgung. Leberfibrose ohne Zirrhose, die portale Hypertension kann darauf zurückzuführen sein, die Verwendung von Zubereitungen, die Arsen, hohe Dosen von Vitamin A (beispielsweise mehr als 15 000 IU / Tag während mehrerer Monate) oder Nicotinsäure führen kann. In vielen tropischen und subtropischen Ländern wird angenommen, dass eine chronische Lebererkrankung und ein hepatozelluläres Karzinom aus dem Verzehr von Lebensmitteln resultieren, die Aflatoxine enthalten.

Zusätzlich zum Auftreten einer Cholestase können orale Kontrazeptiva manchmal auch die Bildung von gutartigen Adenomen der Leber verursachen; In sehr seltenen Fällen tritt ein hepatozelluläres Karzinom auf. Adenome treten gewöhnlich subklinisch auf, können aber durch plötzliche intraperitoneale Rupturen und Blutungen, die eine Notfall-Laparotomie erfordern, kompliziert sein. Die meisten Adenome sind asymptomatisch und werden bei der instrumentellen Untersuchung zufällig diagnostiziert. Da orale Kontrazeptiva Hyperkoagulation verursachen, erhöhen sie das Risiko einer Lebervenenthrombose (Badd-Chiari-Syndrom). Die Verwendung dieser Medikamente erhöht auch das Risiko von Gallensteinen, da die Lithogenität der Galle zunimmt.

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Diagnose und Behandlung der Wirkung von Medikamenten auf die Leber

Arzneimittelbedingte Hepatotoxizität kann angenommen werden, wenn der Patient ungewöhnliche klinische Manifestationen einer Lebererkrankung aufweist (z. B. Gemischte oder atypische Zeichen von Cholestase und Hepatitis); mit Hepatitis oder Cholestase, wenn die Hauptursachen ausgeschlossen sind; wenn sie mit einem Medikament mit bekannter Hepatotoxizität behandelt werden, selbst wenn keine Symptome oder Anzeichen vorliegen; oder wenn histologische Veränderungen, die auf eine Arzneimittelätiologie hindeuten, in der Leberbiopsie gefunden werden. Die Entwicklung von hämolytischer Gelbsucht, die durch das Arzneimittel verursacht wird, kann auf Hepatotoxizität hindeuten, aber in solchen Fällen wird Hyperbilirubinämie aufgrund von indirektem Bilirubin beobachtet, mit normalen Ergebnissen anderer funktioneller Lebertests.

Keine diagnostischen Tests können bestätigen, dass Leberschäden durch ein Medikament verursacht werden. Die Diagnose erfordert den Ausschluss anderer möglicher Ursachen (z. B. Eine instrumentelle Untersuchung zum Ausschluss einer Gallengangsobstruktion mit Cholestasesymptomen, eine serologische Diagnose beim Nachweis einer Hepatitis) und einen zeitweiligen Zusammenhang zwischen der Einnahme des Arzneimittels und der Entwicklung von Hepatotoxizität. Das Wiederauftreten der klinischen Manifestationen der Hepatotoxizität nach Wiederaufnahme der Arzneimittelverabreichung ist die wichtigste Bestätigung, aber wegen des Risikos schwerer Leberschäden mit Verdacht auf Hepatotoxizität wird das Arzneimittel normalerweise nicht erneut verabreicht. Manchmal ist eine Biopsie notwendig, um andere behandelbare Zustände auszuschließen. Wenn die Diagnose nach der Untersuchung unklar bleibt, können Sie das Medikament abbrechen, was zur Diagnosestellung beitragen und eine therapeutische Wirkung haben wird.

Bei einigen Arzneimitteln mit direkter Hepatotoxizität (z. B. Paracetamol) kann die Konzentration des Arzneimittels im Blut bestimmt werden, um die Wahrscheinlichkeit einer Leberschädigung zu beurteilen. Wenn die Tests jedoch nicht sofort durchgeführt werden, kann die Konzentration des Arzneimittels abnehmen. Zahlreiche frei verkäufliche Präparate pflanzlichen Ursprungs verursachen toxische Leberschäden; Bei Patienten mit Lebererkrankungen unklarer Ätiologie sollte eine Anamnese bezüglich der Verwendung solcher Arzneimittel gesammelt werden.

Die Behandlung von Medikamentenschäden in der Leber erfolgt hauptsächlich durch den Entzug des Medikaments und die Maßnahmen der Erhaltungstherapie.

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