Interferone und Multiple Sklerose

Vorläufige Tests von Interferonen bei der Behandlung von Multipler Sklerose wurden in den frühen 1980er Jahren begonnen. Interferone wurden erstmals 1957 von Isaacs und Lindemann als lösliche Substanz beschrieben, die Zellen vor einer Virusinfektion schützt. Später wurde gefunden, dass Interferone eine antiproliferative und immunmodulatorische Wirkung haben und als ein wirksames Antitumormittel dienen können. Sezer Typ I-Interferone, die Folgendes umfassen infA (15 Subtypen) iINFb * (Subtyp 1) und Typ II-Interferonen, die Old umfassen. Darüber hinaus gibt es zwei weitere Arten von Interferonen - INF-Titta und INF-Omega. Typ-I-Interferone haben ähnliche strukturelle und funktionelle Eigenschaften und einen gemeinsamen Rezeptor. Typ-II-Interferone unterscheiden sich in ihrer Struktur und interagieren mit einem anderen Rezeptor. Dennoch sind die biologischen Mechanismen ihrer Wirkung ähnlich. Interferone binden an Zelloberflächenrezeptoren und aktivieren eine Familie von Transkriptionsmittel STAT-Proteine (Signa1 Transducers und Aktivatoren der Transkription - Signalgeber und Aktivatoren der Transkription) genannt, die einen Komplex mit dem DNA-gebundenen Protein bilden, mit dem in den Zellkern translozieren und modulieren die Transkription der Interferon-stimulierende Gene - ISG. I und II Interferone haben verschiedene Arten von aktivierten Proteine in Tyrosinphosphorylierung von STAT-abhängige Protein beteiligt, die die Spezifität ihrer Wirkung vorbestimmen kann.

Typ-I-Interferone. INF und INFB * sind Glycoproteine, die 166 Aminosäuren umfassen, wobei 34% der Aminosäuresequenz gleich sind. Ihre Gene sind auf dem 9. Chromosom lokalisiert. Das INF wird vorwiegend von Leukozyten produziert, und INFB * sind Fibroblasten. Einige Zellen produzieren jedoch beide Arten von Interferon. Die Interferonproduktion wird durch doppelt gekräuselte virale DNA, INF und INF, induziert. Die antivirale Wirkung wird durch selektive Induktion bestimmter Enzyme erzielt, die durch das 2'5'-Oligoadenylat, das ein Marker für Interferonaktivität ist, durchgeführt wird. Typ-I-Interferone haben auch eine antiproliferative Wirkung und fördern die Zelldifferenzierung.

Der erste wichtige Schritt in der langfristigen Behandlung von Multipler Sklerose wurde im Jahre 1993, wenn die erste INFbeta1b nicht zytotoxische Medikament, das konnte üben einen erheblichen Einfluss auf den Verlauf der Krankheit gemacht und wurde für den Einsatz bei der Multiplen Sklerose zugelassen. Die Wirksamkeit wird in einer multizentrischen Phase-III-Studie nachgewiesen worden, zeigte, dass die Behandlung mit deutlich reduzierter Exazerbation Frequenz, verringert die Dauer der Zeit bis zur ersten Exazerbation und Exazerbation Schwere und das Ausmaß der Hirnschäden durch MPT Daten. Darüber hinaus zeigte sich bei den mit Interferon behandelten Patienten im Vergleich zur Kontrollgruppe ein Trend zur Abnahme des Funktionsdefekts. MRI diente als ein wichtiger Marker für die Wirksamkeit der Unterstützung und gezeigt, dass die Behandlung mit INFB Stabilisierung des Gesamtvolumens beobachtet Stationen auf den T2-gewichteten Bildern identifizierten Läsionen, wohingegen in der Kontrollgruppe - die Anzahl und das Volumen von Foci erhöht.

Das zweite Arzneimittel INFB (INFB 1a) wurde 1996 auf der Grundlage der Ergebnisse der Phase-III-Studie zur Verwendung bei Patienten mit Multipler Sklerose zugelassen, die zeigten, dass das Arzneimittel innerhalb von 2 Jahren eine moderate Abnahme des Funktionsdefekts verursacht. Es gab auch eine Abnahme der Aktivität der Krankheit, geschätzt durch die Anzahl von Gadolinium-kontrastierten Brennpunkten im MRT.

Interferon beta-1b. INFBeta1b ist ein nicht-glykosyliertes Protein, das von Escherichia co1i produziert wird, das das rekombinante INFBb-Gen enthält. Im Molekül INFFet1i auf der 17. Position der Reihe wird durch Cystein ersetzt, das seine Stabilität sicherstellt. Bei Patienten mit Multipler Sklerose wird das Medikament subkutan in einer Dosis von 8 Millionen internationalen Einheiten (MME) oder 0,25 mg jeden zweiten Tag verabreicht. Die Konzentration des Arzneimittels im Serum nach der Einführung von 0,25 mg erreicht einen Peak nach 8-24 Stunden und fällt dann nach 48 Stunden auf den Ausgangswert ab. Die biologische Aktivität wird durch Messen INFbeta1b Serum beta2-Mikroglobulin, Neopterin und Aktivität in peripheren mononukleären Blutzellen 2‘beurteilt, 5'-Oligoadenylatsynthetase. Bei gesunden Personen eine einzelne Verabreichung des Medikaments verursacht eine Erhöhung des Niveaus dieser Biomarker und erreichte einen Höhepunkt nach 48-72 Stunden 8MME. Das Niveau bleibt nach dem 1-wöchigen Behandlung mit der Einführung des Medikaments durch den Tag stabil erhöht. Nach einer einzigen Injektion erreicht das Beta2-Mikroglobulin eine Spitzenkonzentration von 2 mg / ml, und nach einer Behandlungswoche bleibt es stabil erhöht.

Die klinische Wirksamkeit von INF-beta 1b bei der Behandlung von Multipler Sklerose wurde in einer doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studie mit 372 Patienten mit einem remittierenden Multiple-Sklerose-Verlauf nachgewiesen. Das Durchschnittsalter der Patienten in der Gruppe betrug 36 Jahre und die durchschnittliche Dauer der Krankheit betrug 4 Jahre. Im Durchschnitt hatten die Patienten in den zwei Jahren vor der Aufnahme in die Studie 3,5 Exazerbationen. Drei Gruppen wurden gebildet: bei einem Patienten wurde das Medikament in einer Dosis von 8 MME gegeben, in einem anderen - in 1,6 MMU, im dritten Placebo wurde verwendet. Nach 2 Jahren Behandlung war die durchschnittliche Anzahl der Exazerbationen pro Jahr in der Gruppe, in der den Patienten eine höhere Interferon-Dosis injiziert wurde, signifikant höher als in der Kontrollgruppe. Bei Patienten mit der niedrigeren Dosis des Arzneimittels behandelt, markierten Zwischenergebnisse (die mittlere Anzahl der Exazerbationen pro Jahr 1,27 in der Kontrollgruppe war, auf dem Hintergrund von 1,6 MME- 1.17, auf dem Hintergrund des MME 8-0,84). Bei Patienten, die 8 MME injizierten, kam es zu einer zweifachen Abnahme der Häufigkeit moderater und schwerer Exazerbationen. Ein größerer Anteil der Patienten, die eine höhere Dosis injiziert hatten, hatte in 2 Jahren keine Exazerbationen, 36 (8 MME) und 18 (Placebo, beziehungsweise). MRI-Daten bestätigten auch die Wirksamkeit des Arzneimittels. MRT wurde jährlich für alle Patienten durchgeführt, und in einer Untergruppe von 52 Patienten - alle 6 Wochen für 1 Jahr. In beiden Fällen zeigte eine Gruppe, die eine höhere Dosis Interferon injizierte, eine statistisch signifikante Abnahme der Aktivität der Krankheit, ausgedrückt in einer Abnahme der Anzahl neuer Herde und des Gesamtvolumens der Herde. Trotz dieser Daten hat sich die Schwere des funktionellen Defekts, gemessen mit EDSS, während der 3 Jahre weder in den Gruppen, die Interferon injizierten, noch in der Kontrollgruppe signifikant verändert. Dennoch gab es in der Gruppe, in der hochdosiertes Interferon verwendet wurde, eine Tendenz zu einer Abnahme des funktionellen Defekts. Daher war die Studie nicht geeignet, einen moderaten Effekt auf den Zustand des Funktionsdefekts zu zeigen.

Aufgrund der Nebenwirkungen kamen 16 Personen aus der Studie, 10 von ihnen aus der Gruppe, in der Interferon in hoher Dosis verwendet wurde und 5 aus der Gruppe, in der niedrig dosiertes Interferon verwendet wurde. Der Grund für den Rückzug aus der Studie waren Veränderungen der Leberfunktionsparameter, die Injektionsstelle Schmerzen, Müdigkeit, Herzrhythmusstörungen, allergische Reaktionen, Übelkeit, Kopfschmerzen, grippeähnliche Symptome, Unwohlsein, Verwirrung. Unter den mit INFBeta1b behandelten Patienten wurden auch ein Suizidversuch und vier Suizidversuche festgestellt. Nebenwirkungen traten häufiger in der Gruppe auf, in der das Medikament in hoher Dosierung angewendet wurde: In 69% der Fälle wurden Reaktionen an der Injektionsstelle festgestellt, in 58% der Fälle Fieber, in 41% der Fälle Myalgien. Diese Nebenwirkungen neigten dazu, nach 3 Monaten der Behandlung zu schwächen und erreichten die Häufigkeit, die in der Kontrollgruppe nach 1 Jahr beobachtet wurde.

Basierend auf den Ergebnissen dieser Studie INFbeta1b wurde bei Patienten zugelassen für den Einsatz mit Formen der schubförmigen Multiplen Sklerose, behalten die Fähigkeit unabhängiger Reise. Eine fünfjährige Beobachtung der ursprünglichen Kohorte von Patienten zeigte, dass, obwohl die Verringerung der Schubrate bestehen bleibt, es statistische Signifikanz im dritten Jahr verliert. Es wird darauf hingewiesen, dass der Tropfen aus den Studie Patienten aller Gruppen, gibt es eine höhere Häufigkeit von Exazerbationen und ausgeprägter Krankheitsprogression im MRT als Patienten war, die die Studie abgeschlossen. In mehreren Studien wurde die Wirksamkeit des Medikaments auch bei sekundär progredienter Multipler Sklerose untersucht. In einem von ihnen eine Abnahme Progressionsrate war sowohl in den klinischen Daten und MRT-Daten, in andere - reduziert INFbeta1b die Häufigkeit von Exazerbationen und MRT-Parametern) verbessern, hatte aber keinen statistisch signifikanten Effekt auf der Geschwindigkeit der Akkumulation der Funktionsstörung.

Nebenwirkungen von INFBET1b

• Neutropenie 18%
• Störungen des Menstruationszyklus 17%
• Leukopenie 16%
• Ein Unwohlsein von 15%
• Palpitation 8%
• Kurzatmigkeit 8%
• Nekrose an der Injektionsstelle 2%
• Reaktionen an der Injektionsstelle 85%
• Komplex von grippeähnlichen Symptomen von 76%
• Fieber 59%
• Asthenie 49%
• Schärfe 46%
• Myalgie 44%
• Schwitzen 23%

In einer Reihe von Studien wurde versucht, den Wirkungsmechanismus von INFBb bei Multipler Sklerose aufzuklären. Es ist anzumerken, dass es die Sekretion von Gelatinase durch aktivierte T-Lymphozyten in vitro inhibiert und die Migration durch eine künstliche Basalmembran hemmt. In anderen Studien wurde gefunden, dass unter dem Einfluss von INFP eine Abnahme der Konzentration von adhäsiven Molekülen, erhöhte Sekretion von IL-10, Hemmung der T-Zell-Aktivierung, eine Abnahme des TNF-Spiegels und Stimulation der IL-6-Produktion.

Interfero-beta1a. INFB 1a ist ein glykosyliertes rekombinantes Interferon mit einer vollständigen Aminosäuresequenz, die von Ovarzellen des chinesischen Hamsters produziert wird. Das Medikament wird intramuskulär in einer Dosis von 6 MMU1 einmal wöchentlich verabreicht. Eine einzelne Injektion dieser Dosis an gesunde Individuen erhöht das Niveau von beta2-Mikroglobulin im Serum, das nach 48 Stunden seinen Höhepunkt erreicht und für 4 Tage erhöht bleibt, wenn auch auf einem niedrigeren Niveau. Diese Dosis wurde für die Studie gewählt, da sie biologische Marker induzierte. Nebenwirkungen konnten mit Acetaminophen (Paracetamol) korrigiert werden, was es ermöglichte, den blinden Charakter des Experiments zu bewahren.

In einer klinischen Studie wurde die Wirksamkeit und INFb1a seine Fähigkeit, das Fortschreiten der neurologischen Defekt zu verlangsamen, da die wichtigsten Ergebnisse Indizes verwendet Zeit, in der eine Abnahme dort in EDSS Auswertung von 1 Punkt, und die Häufigkeit von Exazerbationen. Die Studie zeigte, dass am Ende des zweiten Behandlungsjahres 34,9% der Patienten in der Placebogruppe und 21,4% der Patienten in der mit den getesteten Medikamenten behandelten Gruppe den festgelegten Endpunkt erreichten (p = 0,02). Die Häufigkeit von Exazerbationen wurde bei Patienten, die die 2-Jahres-Studie abschlossen, um 30% und bei allen Patienten nur um 18% reduziert. Die Messung der Anzahl und des Volumens der mit Gadolinium kontrastierten Foki, aber nicht das gesamte Läsionsvolumen auf T2-gewichteten Bildern, zeigte eine signifikante Abnahme dieser Parameter bei Patienten, die mit INF1b behandelt wurden. Die Nebenwirkungen ähnelten denen bei INFBet1b und umfassten Kopfschmerzen, grippeähnliche Symptome, Muskelschmerzen, Fieber, Asthenie und Schüttelfrost.

Basierend auf diesen Ergebnissen wurde INF 1b für Patienten mit einer remittierenden Form von Multipler Sklerose zugelassen. In nachfolgenden Studien wurde ein gewisse positive Wirkung des Medikaments beobachtet und in der sekundär progredienten Form von Multipler Sklerose, aber er war weniger sicher als in schubförmiger. Kürzlich wurde gezeigt, dass INFb1a die Entwicklung einer klinisch gesicherten Multiplen Sklerose bei Patienten mit einer einzigen Folge demieliniziruyushego Erkrankung, die durch optische Neuritis, Myelitis oder Stengel-zerebelläre Symptome gekennzeichnet verlangsamt.

Andere Interferone. Obwohl das INF sowohl bei Patienten mit Remittent-Syndrom als auch bei Patienten mit einer sekundär progredienten Form von Multipler Sklerose getestet wurde, ist es in den Vereinigten Staaten für MS nicht zugelassen. Die Ergebnisse einer kleinen Studie zeigen eine signifikante Abnahme der Häufigkeit von Exazerbationen und eine Abnahme des Fortschreitens der Krankheit, die aus den MRI-Daten geschätzt wird.

INFT unterscheidet sich von Typ-I-Interferonen darin, dass seine Sekretion nicht so stark durch Viren oder doppelt gekräuselte DNA induziert wird. Es ist weniger toxisch und seine Synthese verlängert sich. Es wurde erstmals als hormoneller Marker für die Schwangerschaft bei Wiederkäuern wie einem Schaf oder einer Kuh identifiziert. INFT hat immunmodulierende Aktivität, wie Typ-I-Interferone, und blockiert die Entwicklung von EAE, die durch superantigene Aktivierung induziert wird.

Die Behandlung von Patienten mit Interferonen. Indikationen für die Verwendung von INFBb mit Multipler Sklerose werden basierend auf dem Design von klinischen Studien formuliert. Daher wird INFBb 1b zur Verwendung bei Patienten mit schubförmiger Multipler Sklerose empfohlen, die die Fähigkeit zur eigenständigen Bewegung beibehalten hat, um die Häufigkeit klinischer Exazerbationen zu reduzieren. INFB 1a wird zur Behandlung von Patienten mit einer Remittent-Form der Multiplen Sklerose empfohlen, um die Entwicklung eines funktionellen Defekts zu verlangsamen und die Häufigkeit klinischer Exazerbationen zu reduzieren. Keines der Medikamente ist offiziell für die Verwendung bei sekundär progredienter oder primär progressiver Multipler Sklerose zugelassen. Obwohl diese Arzneimittel sich in der Häufigkeit und Schwere der Nebenwirkungen, der Dosis und der Verabreichungsmethode unterscheiden, gibt es keinen Konsens darüber, in welchen Fällen dieses oder ein anderes Arzneimittel bevorzugt werden sollte.

Im Jahr 1994 wurde eine Sachverständigengruppe speziell für die Entscheidung, ob IFNbb 1b bei Patienten mit einer schwereren Erkrankung oder mit anderen Formen der Erkrankung als in der Studie eingeschlossen verabreicht werden sollte, organisiert. Die Gruppe kam zu dem Schluss, dass INFBb 1b bei der Remission der Multiplen Sklerose nützlich sein kann, wenn das Alter des Patienten 50 Jahre überschreitet oder die Fähigkeit verloren hat, sich unabhängig zu bewegen, wenn es zu häufigen Exazerbationen kommt. Die Gruppe kam auch zu dem Schluss, dass bei Patienten mit fortschreitendem Verlauf die Behandlung mit Interferon ebenfalls wirksam sein kann. Es wird darauf hingewiesen, dass die gleichen Kriterien wie in der Studie als Kriterien für die Beendigung der Behandlung von INFBb 1b verwendet werden können.

Nebenwirkungen. Die Nebenwirkungen von Interferonen sind dosisabhängig und neigen dazu, bei fortgesetzter Behandlung zu schwächen. Dazu gehören Reaktionen an der Injektionsstelle, grippeähnliche Symptome, affektive Störungen, eine Abnahme der Anzahl der Blutzellen, eine Erhöhung der Leberenzyme. Eine allmähliche Dosissteigerung, das Training von Patienten oder Pflegepersonal, geeignete Injektionstechniken, eine häufigere Überwachung der Patienten zu Beginn der Behandlung tragen zur erfolgreichen Behandlung mit Interferonen bei. Reaktionen an der Injektionsstelle verursachen häufig besondere Bedenken bei Patienten. Sie reichen von einem leichten Erythem bis zu Hautnekrosen. Bei der Biopsie an der Stelle der Einführung werden lejokoklastitscheskije die Infiltrate und die Thrombosen der Behälter aufgedeckt. Die Erwärmung der Lösung und die langsamere Injektionsrate verringern die damit verbundenen Unannehmlichkeiten. Grippeähnliche Symptome kann durch Acetaminophen (Paracetamol), nicht-steroidale entzündungshemmende Medikamente oder Pentoxifyllin und Medikamentenverabreichung in der Zeit reduziert werden, wenn der Patient weniger aktiv ist (zum Beispiel vor dem Zubettgehen). Leichte Depression kann mit Hilfe von pharmakologischen Mitteln korrigiert werden. Der Arzt sollte jedoch auf eine anhaltende oder schwere Form der Depression oder emotionale Labilität achten. Kurzfristige medizinische Urlaube helfen, den Beitrag von Interferon zur Entwicklung von affektiven Störungen zu bestimmen. Bei Intoleranz gegen eines der Medikamente kann das INFF des Patienten auf ein anderes Medikament übertragen werden.

Die Expertengruppe schlug vor, dass Interferon 1b bei Patienten nützlich sein könnte, die sich mit ihrer Bewegungsfähigkeit bewegen oder ihre Bewegungsfähigkeit verloren haben, und auch bei Patienten mit einem progradienten Rückfall und über 50 Jahren alt sein kann.

Die Wahrscheinlichkeit von Nebenwirkungen in den ersten 2-4 Wochen nach der Behandlung mit der Hälfte der Dosis der Medikation verabreicht empfohlen zu reduzieren Antipyretikum / Analgetikum (Acetaminophen, Aspirin oder andere nicht-steroidale entzündungshemmende Mittel) zu bezeichnen, für 4 h vor der Injektion, in dem Moment der Einspritzung und 4 h nach der Injektion, injiziert die Droge am Abend. Den Patienten sollte die richtige Technik der Injektion beigebracht werden.

Es ist möglich, das Arzneimittel mit einem leichten Anstieg der Aktivität der Transaminasen vorübergehend abzubrechen, bevor es wieder auf den Ausgangswert zurückkehrt, wonach die Behandlung von einem Viertel der vollen Dosis wieder aufgenommen wird, wobei die Dosis abhängig von der Verträglichkeit weiter erhöht wird. Bei einem anhaltenden und hohen Anstieg der Transaminasen (10 und mehr Mal höher als normal) ist es notwendig, das Medikament abzubrechen.

Bei Patienten, die seit einem Jahr dauerhaft mit erhöhten Exazerbationen oder einer anderen Verschlechterung des Zustands behandelt werden, wurde nachgewiesen, dass sie neutralisierende Antikörper untersuchen (das Testkit ist im Velekh-Labor erhältlich). Zwei positive Ergebnisse mit einem Intervall von 3 Monaten zeigen die Produktion neutralisierender Antikörper an.

Ein leichter Grad der Depression kann mit Antidepressiva und Psychotherapie korrigiert werden. Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer können einen Vorteil haben, da sie weniger wahrscheinlich eine Ermüdung verursachen.

Mit einer milden Reaktion an der Injektionsstelle kann die Behandlung fortgesetzt werden. In regelmäßigen Abständen sollte ein qualifizierter Arzt die Richtigkeit der Injektionen überprüfen. Eine Nekrose der Haut an der Injektionsstelle oder andere Reaktionen an der Injektionsstelle (z. B. Fasziitis) erfordern ein zeitweiliges oder vollständiges Absetzen des Arzneimittels.

Neutralisierende Antikörper von cINF / f. Neutralisierende Antikörper treten bei der Verabreichung von sowohl INFBeta1b als auch INFP1a auf. In klinischen Studien wurden bei 38% der mit INFBeta1b behandelten Patienten neutralisierende Antikörper nachgewiesen. Die Häufigkeit von Exazerbationen bei Patienten mit Antikörpern ist gleich oder größer als die Häufigkeit von Exazerbationen in der mit Placebo behandelten Gruppe. Der Prozentsatz der Patienten mit neutralisierenden Antikörpern ist bei Patienten, die mit INFB 1b bei Dosierungen von 1,6 MIU und 8 MME behandelt wurden, ungefähr gleich. Nebenwirkungen bei Patienten mit Antikörpern traten mit der Häufigkeit auf, dass Patienten mit Antikörpern nicht nachgewiesen wurden. Bei Patienten, die mit INFB behandelt werden, wird empfohlen, eine Studie zur Neutralisierung von Antikörpern in Fällen durchzuführen, in denen sie 1 Jahr lang anhält und häufig verschlimmert oder fortschreitet. Wenn das Ergebnis der ersten Studie positiv oder fragwürdig war, wird eine Follow-up-Studie nach 3 Monaten empfohlen.

Bei der Behandlung von INFB1a wurden neutralisierende Antikörper bei 14% der Patienten am Ende eines Jahres und bei 22% der Patienten bis zum Ende des zweiten Jahres der Studie nachgewiesen - und nur 4% der Patienten in der mit Placebo behandelten Gruppe. Nach vorläufigen Daten wird, wenn neutralisierende Antikörper nachgewiesen werden, die Wirksamkeit von INFB1a sowohl in klinischen als auch in MRI-Daten reduziert.

Es wurde festgestellt, dass das Risiko von Exazerbationen zu Beginn der Behandlung von INFBb ansteigt, möglicherweise aufgrund der Induktion der Sekretion von INF. Diese Annahme basiert auf Daten, die eine Zunahme der Anzahl von INF-sekretierenden mononukleären Zellen im peripheren Blut zeigen, die in den ersten 2 Monaten nach Beginn der Behandlung von INFBb 1b nachgewiesen werden. In den ersten 3 Monaten zeigte die Behandlung von INF 1a auch eine Zunahme der Häufigkeit von Exazerbationen und das Auftreten neuer Herde in der MRT. In der klinischen Studie mit INFIb wurde nur 2 Monate nach Beginn der Behandlung eine Verringerung der Häufigkeit von Exazerbationen beobachtet.

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