Immunsuppressive Therapie bei Transplantationen

Immunsuppressiva unterdrücken Transplantatabstoßung und eine primäre Reaktion auf das Transplantat selbst. Allerdings unterdrücken sie alle Arten von Immunantwort und spielen eine Rolle bei der Entwicklung viele nach der Transplantation Komplikationen, einschließlich Tod von schweren Infektionen. Mit Ausnahme der Fälle, wenn HLA-identischen Transplantationen verwendet werden Immunsuppressiva für eine lange Zeit nach der Transplantation verwendet, aber die anfängliche hohe Dosis kann innerhalb weniger Wochen nach dem Eingriff reduziert werden und dann niedrigere Dosen auf unbestimmte Zeit verabreicht werden, es sei denn, es Ablehnung Bedrohung Transplantation.

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Glukokortikoide

Während der Transplantation werden in der Regel hohe Dosen verschrieben, dann wird die Dosis schrittweise auf eine unterstützende Dosis reduziert, die unendlich lang ist. Einige Monate nach der Transplantation können Sie jeden zweiten Tag das Glukokortikoid einnehmen. Ein solches Regime hilft, Wachstumsstörungen bei Kindern zu verhindern. Droht eine Abstoßung, wird dem Patienten erneut eine hohe Dosis verabreicht.

Calcineurin-Inhibitoren

Diese Medikamente (Cyclosporin, Tacrolimus) blockieren den für die Produktion von Zytokinen verantwortlichen T-Lymphozyten-Transkriptionsprozess, was zu einer selektiven Hemmung der Proliferation und Aktivierung von T-Lymphozyten führt.

Cyclosporin wird am häufigsten für die Herz- und Lungentransplantation verwendet. Es kann für sich alleine verschrieben werden, wird aber gewöhnlich zusammen mit anderen Arzneimitteln (Azathioprin, Prednisolon) angewendet, wodurch es in niedrigeren, weniger toxischen Dosen verabreicht werden kann. Die Anfangsdosis wird kurz nach der Transplantation auf eine unterstützende Dosis reduziert. Dieses Medikament wird durch das Enzym des Cytochrom P-450 ZA-Systems metabolisiert und viele andere Medikamente beeinflussen seinen Spiegel im Blut. Nephrotoxizität ist die schwerste Nebenwirkung; Cyclosporin verursacht Vasokonstriktion Lager (predklubochkovyh) Arteriolen, was die glomeruläre Vorrichtung zu vereiteln ist nicht zugänglich Korrektur glomerulären Hypoperfusion und tatsächlich chronisches Nierenversagen. Bei Patienten mit hohen Dosis Ciclosporin oder Cyclosporin Kombination mit anderer immunsuppressiven Wirkung auf T-Lymphozyten erkannt B-Zell-Lymphome und polyklonale B-Zell-lymphoproliferativen Erkrankungen Empfangen mit Epstein-Barr-Virus in Verbindung gebracht werden können. Andere Nebenwirkungen sind Hepatotoxizität, refraktäre Hypertonie, erhöhte Inzidenz anderer Tumoren und weniger schwerwiegende Nebenwirkungen (Gingivahypertrophie, Hirsutismus). Der Spiegel von Cyclosporin im Serum korreliert nicht mit seiner Wirksamkeit oder Toxizität.

Tacrolimus wird am häufigsten bei der Transplantation der Nieren, Leber, Bauchspeicheldrüse, Darm verwendet. Die Behandlung mit Tacrolimus kann während der Transplantation oder für mehrere Tage danach begonnen werden. Dosierung sollte in Abhängigkeit von der Höhe des Medikaments im Blut, die durch die Interaktion mit anderen Medikamenten beeinflusst werden kann, die gleichen, die den Blutgehalt von Cyclosporin beeinflussen, angepasst werden. Tacrolimus kann nützlich sein, wenn Cyclosporin wirkungslos ist oder sich unerträgliche Nebenwirkungen entwickeln. Nebenwirkungen von Tacrolimus sind denen von Cyclosporin ähnlich, außer dass Tacrolimus für die Entwicklung von Diabetes prädisponiert ist; Gingiva Hypertrophie und Hirsutismus sind weniger verbreitet. Lymphoproliferative Erkrankungen scheinen bei Patienten, die Tacrolimus erhalten, sogar mehrere Wochen nach der Transplantation häufiger zu sein. Wenn dies der Fall ist und die Verabreichung eines Calcineurininhibitors erforderlich ist, hört die Verabreichung von Tacrolimus auf und Cyclosporin wird verabreicht.

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Inhibitoren des Purin-Metabolismus

Zu dieser Gruppe von Arzneimitteln gehören Azathioprin und Mofetilmycophenolat. Die Behandlung mit Azathioprin, Antimetabolit beginnt in der Regel während der Transplantation. Die meisten Patienten tolerieren es so lange, wie Sie möchten. Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen sind die Unterdrückung der Aktivität des roten Knochenmarks und seltener Hepatitis. Azathioprin wird oft in Kombination mit niedrigen Cyclosporin-Dosen angewendet.

Mycophenolat-Mofetil (MMF) - Vorläufer wird metabolisiert reversibel an mikofenolikovoy Säure Inosinmonophosphatdehydrogenase hemmt - Enzym guaninnukleotidnogo Pfad, der eine Substanz ist, die die Geschwindigkeit der Lymphozytenproliferation begrenzt. MMF wird in Kombination mit Cyclosporin und Glukokortikoiden für die Nieren-, Herz- und Lebertransplantation verschrieben. Die häufigsten Nebenwirkungen sind Leukopenie, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall.

Rapamycine

Diese Medikamente (sirolimusus, Everolimus) -Block einen Schlüssel-regulierenden Kinase in Lymphozyten, was zu Zellzyklusarrest und die Hemmung der Lymphozytenantwort auf Cytokin-Stimulation.

Sirolimusus wird in der Regel Patienten mit Ciclosporin und Glukokortikoiden verschrieben und ist am nützlichsten bei Patienten mit Niereninsuffizienz. Zu den Nebenwirkungen gehören Hyperlipidämie, beeinträchtigte Wundheilung, Unterdrückung der Aktivität des roten Knochenmarks bei Leukopenie, Thrombozytopenie und Anämie.

Everolimus wird normalerweise verschrieben, um die Abstoßung einer Herztransplantation zu verhindern; Die Nebenwirkungen dieses Medikaments sind die gleichen wie bei Sirolimusus.

Immunsuppressive Immunglobuline

Diese Gruppe von Arzneimitteln gehört Antilymphozyten-Globulin (ALG, ALG-Anti-Lymphozyten-Globulin) und Antithymozytenglobulin (ATG ATG - Antithymozytenglobulin), die ein Bruchteil von tierischen Antiseren sind jeweils durch Immunisierung von menschlichen Lymphozyten oder Thymozyten erhalten. ALG und ATH unterdrücken die zelluläre Immunantwort, obwohl die humorale Immunantwort fortbesteht. Diese Medikamente werden mit anderen Immunsuppressiva verwendet, was die Verwendung dieser Medikamente in niedrigeren, weniger toxischen Dosen erlaubt. Die Verwendung von ALG und ATG ermöglicht es, akute Abstoßung zu kontrollieren, wodurch die Häufigkeit des Transplantatüberlebens erhöht wird; nutzen sie während der Transplantation kann die Ausschussrate reduzieren und ermöglichen die später ein Cyclosporin zu ernennen, die die toxischen Wirkungen auf den Körper reduziert. Die Verwendung von hoch gereinigten Serumfraktion reduziert signifikant das Auftreten von Nebenwirkungen (wie Anaphylaxie, Serumkrankheit, Glomerulonephritis durch Antigen-Antikörper-Komplex induzierte).

Monoklonale Antikörper (mAb, mAds)

MAT gegen T-Lymphozyten bieten eine höhere Konzentration an Anti-T-Lymphozyten-Antikörpern und weniger andere Serumproteine im Vergleich zu ALG und ATH. Zur Zeit wird nur die Maus MAT - OKTZ in der klinischen Praxis verwendet. OCT hemmt die Bindung des T-Zell-Rezeptors (TCR) an das Antigen, was zu einer Immunsuppression führt. OKTZ wird hauptsächlich verwendet, um Episoden akuter Abstoßung zu stoppen; es kann auch während der Transplantation verwendet werden, um die Häufigkeit zu reduzieren oder den Beginn der Abstoßung zu unterdrücken. Die Vorteile einer prophylaktischen Anwendung sollten jedoch mit möglichen Nebenwirkungen vergleichbar sein, die eine schwere Cytomegalovirusinfektion und die Bildung von neutralisierenden Antikörpern einschließen; Diese Effekte werden eliminiert, wenn OKTZ in der Periode realer Abstoßungsepisoden verwendet wird. Während der anfänglichen Verwendung OKTZ bindet an TKP-CD3-Komplex, die Aktivierung der Zelle und das Auslösen der Freisetzung von Zytokinen, die zu Fieber, Schüttelfrost, Muskelschmerzen, Gelenkschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall führen. Die Verordnung von Glucocorticoiden, Antipyretika, Antihistaminika kann den Zustand lindern. Die Reaktion auf die erste Verabreichung umfasst weniger wahrscheinlich Brustschmerzen, Dyspnoe und Keuchen, möglicherweise aufgrund der Aktivierung des Komplementsystems. Wiederholte Anwendung führt zu einer Erhöhung der Häufigkeit von B-Zell-lymphoproliferativen Störungen, die durch das Epstein-Barr-Virus induziert werden. Weniger häufig sind Meningitis und hämolytisch-couremisches Syndrom.

MAT zu dem IL-2-Rezeptor hemmen die T-Zell-Proliferation durch Blockieren der Wirkung von IL-2, das von aktivierten T-Lymphozyten sekretiert wird. Basiliximab und Dacrizumab, zwei humanisierte Anti-T- (HAT, HAT-humanisierte Anti-T) -Antikörper, werden zunehmend zur Behandlung akuter Abstoßung von Nieren-, Leber- und Darmtransplantaten verwendet; Sie werden auch als Ergänzung zur immunsuppressiven Therapie während der Transplantation verwendet. Unter den Nebenwirkungen gibt es einen Bericht über Anaphylaxie, und die Durchführung einzelner Proben legt nahe, dass Daclizumab, das mit Cyclosporin, MMF und Glucocorticoiden verwendet wird, die Mortalität erhöhen kann. Darüber hinaus sind Studien mit Antikörpern gegen den IL-2-Rezeptor begrenzt, und das Risiko von lymphoproliferativen Erkrankungen kann nicht ausgeschlossen werden.

Bestrahlung

Exposition des Transplantats, der lokalen Bereich des Empfängergewebe, oder beide können Nierentransplantatabstoßung Fällen zur Behandlung verwendet werden, wenn andere Medikamente (Glucocorticoide, ATG) ist unwirksam. Die Gesamtbelastung des lymphatischen Systems ist in einer Pilotstufe, aber anscheinend sichere Weise unterdrückt, die zellvermittelte Immunität in erster Linie aufgrund der Stimulierung der Suppressor-T-Lymphozyten und später, wahrscheinlich aufgrund der Zerstörung der klonalen-spezifischer Antigen-reaktiver Zellen.

Therapie der Zukunft

In derzeit Methoden und Medikamente entwickelt, die antigenspezifische Toleranz des Transplantats ohne Hemmung andere Arten von Immunantwort induzieren. Vielversprechend sind zwei Strategien: Blockade der T-Zell-co-stimulierenden Weg unter Verwendung von zytotoxischen T-Lymphozyten-assoziiertes Antigen 4 (ST1_A-4) -1d61 diffusive Protein; und Induktion von Chimärismus (Koexistenz von Immunzellen des Spenders und des Empfängers, wobei das transplantierte Gewebe als ihre eigene erkannt wird) pretransplantation Behandlung unter Verwendung von ohne mieloablyatsii (z.B. Cyclophosphamid, Bestrahlung des Thymus, ATG, Tacrolimus) momentane Verarmungs Pool von T-Zellen zu induzieren, die Verpflanzung von Donator HSCs mit der nachfolgenden Toleranz in Bezug auf Transplantationen von festen Organen vom selben Spender.