Hepatozelluläres Karzinom - Behandlung

Die genaue Lokalisation des Tumors ist insbesondere bei der Planung eines chirurgischen Eingriffs notwendig. Die Methode der Wahl ist die CT sowie deren Kombination mit einer Angiographie. Die CT kann mit einer Kontrastierung der Leberarterie mit Iodolipol kombiniert werden, wodurch 96 % der Tumoren erkannt werden können. Diese Methode erschwert jedoch die Diagnostik und ist nicht immer notwendig.

Die einzige radikale Methode zur Behandlung des hepatozellulären Karzinoms ist eine Operation, bei der eine Leberresektion oder -transplantation durchgeführt wird.

Leberresektion

Nach einer Leberresektion nimmt die DNA-Synthese in den Leberzellen zu, die verbleibenden Hepatozyten vergrößern sich (Hypertrophie ) und Mitosen treten häufiger auf (Hyperplasie). Ein Mensch kann nach der Entfernung von 90 % der intakten Leber überleben.

Die Operabilität des hepatozellulären Karzinoms ist gering und liegt zwischen 3 und 30 %. Der Erfolg der Resektion hängt von der Größe des Tumors (maximal 5 cm Durchmesser), seiner Lage, insbesondere im Verhältnis zu großen Gefäßen, dem Vorhandensein einer Gefäßinvasion, dem Vorhandensein einer Kapsel, anderen Tumorknoten und deren Anzahl ab. Bei multiplen Tumorknoten werden eine hohe Rezidivrate und ein geringes Überleben beobachtet.

Eine Leberzirrhose stellt keine absolute Kontraindikation für eine Leberresektion dar, führt jedoch zu einer höheren operativen Mortalität und einer höheren Inzidenz postoperativer Komplikationen [45]. Die chirurgische Mortalität bei Leberzirrhose beträgt 23 % (ohne Zirrhose weniger als 3 %). Die Operation ist bei Patienten mit Child-Syndrom C und Gelbsucht kontraindiziert. Bei der Indikationsstellung zur Leberresektion werden auch Alter und Allgemeinzustand der Patienten berücksichtigt.

Zur Suche nach Fernmetastasen werden eine Röntgenaufnahme des Brustkorbs, eine CT oder MRT des Kopfes sowie eine Isotopen-Knochenszintigraphie durchgeführt.

Die Untersuchung der segmentalen Struktur der Leber hat die Resektionsergebnisse verbessert. Die Ultraschallkontrolle während der Operation trug ebenfalls zu ihrer erhöhten Effektivität bei. Der linke Lappen lässt sich relativ einfach resezieren. Die Resektion des rechten Lappens ist schwieriger. Bei kleinen Tumoren kann eine Segmentektomie ausreichend sein, während bei größeren Tumoren die Entfernung von drei Segmenten oder eines ganzen Lappens erforderlich ist. In diesen Fällen ist eine ausreichende Leberfunktion wichtig. Die postoperative Prognose ist besser, wenn die Resektion im gesunden Lebergewebe erfolgt, keine Tumorthromben in der Leber- oder Pfortader vorhanden sind und keine sichtbaren intrahepatischen Metastasen vorhanden sind.

Ergebnisse der Leberresektion bei hepatozellulärem Karzinom

Land	Autor	Anzahl der Patienten	Sterblichkeitsraten bei Operationen oder im Krankenhaus, %	Einjährige Überlebensrate, %	Tumorresektabilität, %
Afrika Großbritannien	Kew Dunk	46	-	-	5,0-6,5
Frankreich	Wismut	270	15,0	66,0	12.9
USA*	Lim	86	36,0	22,7	22,0
Hongkong	Lee	935	20,0	45,0	17,6
Japan	Okuda	2411	27,5	33,5	11.9
China	Li	9	11.4	58,6	9
Taiwan	Lees	9	6	84,0	9

* Chinesische Amerikaner.

Faktoren, die den Erfolg der Leberresektion bei hepatozellulärem Karzinom bestimmen

• Größe weniger als 5 cm
• Niederlage eines Lappens
• Vorhandensein einer Kapsel
• Keine Gefäßinvasion
• Anfangsstadien der Zirrhose
• Relativ junges Alter und guter Allgemeinzustand der Patienten.

Die Wahrscheinlichkeit eines Wiederauftretens eines hepatozellulären Karzinoms im verbleibenden Lebergewebe innerhalb von 2 Jahren beträgt 57 %. In Spanien erhöhte sich die Überlebenszeit bei hepatozellulärem Karzinom von 12,4 Monaten in der unbehandelten Kontrollgruppe auf 27,1 Monate nach Leberresektion; in Fällen, in denen die Tumorgröße 5 cm nicht überschritt, war die Überlebenszeit sogar noch länger. Ergebnisse neuerer Studien zeigen, dass die 1-Jahres-Überlebensrate nach Leberresektion 55–80 % und die 5-Jahres-Überlebensrate 25–39 % beträgt.

Lebertransplantation

Die Ergebnisse einer Lebertransplantation sind in der Regel unbefriedigend. Überlebt der Patient die Operation, kommt es häufig zu Rezidiven und Metastasen, die durch eine immunsuppressive Therapie zur Verhinderung einer Transplantatabstoßung begünstigt werden. Eine Transplantation wird in Fällen durchgeführt, in denen eine Resektion nicht möglich ist: bei schwerer Leberzirrhose, multiplen und großen Tumorknoten mit Schädigung beider Leberlappen sowie zentral gelegenen Tumoren. Es ist nicht überraschend, dass der Zustand von Patienten nach einer Lebertransplantation schlechter ist als nach deren Resektion; eine Lebertransplantation sollte nach einer Resektion nicht durchgeführt werden. Eine Transplantation ist bei einzelnen kleinen (maximal 5 cm Durchmesser), nicht resektablen Tumoren und dem Vorhandensein von maximal drei Tumorknoten (maximal 3 cm Durchmesser) wirksam. Die 4-Jahres-Gesamtüberlebensrate beträgt 75 %, die Überlebensrate von Patienten ohne Rezidive 83 %. Die Transplantationsergebnisse sind bei HBsAg-positiven Patienten deutlich schlechter. Bei Leberzirrhose ist die Prognose ungünstig.

Die besten Ergebnisse werden bei Patienten erzielt, bei denen bei einer Vorsorgeuntersuchung oder nach einer Transplantation aus anderen Gründen ein Leberzellkarzinom festgestellt wurde. Seit 1963 wurde bei über 300 Patienten eine Lebertransplantation wegen Leberzellkarzinom durchgeführt. Die 1-Jahres- und 5-Jahres-Überlebensraten lagen bei 42–71 % bzw. 20–45 %. Die Rückfallrate ist recht hoch und erreicht 65 %. Sie hängt von der Größe des Tumors ab. Bei Tumoren mit einem Durchmesser von weniger als 5 cm beträgt die Lebenserwartung 55 ± 8 Monate, bei größeren Tumoren 24 ± 6 Monate.

Systemische Chemotherapie

Das Medikament der Wahl ist Mitoxantron, das alle drei Wochen intravenös verabreicht wird. Positive Ergebnisse werden jedoch nur bei 27,3 % der Patienten beobachtet.

Arterielle Embolisation

Die Katheterisierung der Leberarterie durch die Femoralarterie und den Truncus coeliacus ermöglicht die Embolisation der tumorversorgenden Gefäße. Die Einführung von Chemotherapeutika durch den Katheter führt zu deren hohen Konzentrationen im Tumor. Die Embolisationsmethode ist jedoch aufgrund der Bildung arterieller Kollateralen nicht effektiv genug.

Die Embolisation wird bei nicht resektablen Tumoren, Tumorrezidiven und in manchen Fällen als Vorstufe zur Resektion eingesetzt. Diese Methode kann als Notfallmaßnahme bei intraabdominalen Blutungen aufgrund einer Tumorruptur eingesetzt werden.

Die Embolisation erfolgt unter örtlicher Betäubung oder Vollnarkose und unter dem Deckmantel einer antibakteriellen Therapie. Die Pfortader muss frei sein. Der den Tumor versorgende Ast der Leberarterie wird mit Gelatineschaum embolisiert. Gelegentlich werden zusätzliche Medikamente wie Doxorubicin, Mitomycin oder Cisplatin verabreicht. Der Tumor erleidet eine vollständige oder partielle Nekrose. Die Embolisation mit Gelatinewürfeln in Kombination mit der Einführung einer Stahlspirale verbessert die Überlebensraten geringfügig, für eine abschließende Bewertung der Methode sind jedoch prospektive kontrollierte Studien erforderlich.

Zu den Nebenwirkungen der Leberarterienembolisation zählen Schmerzen (die stark sein können), Fieber, Übelkeit, Enzephalopathie, Aszites und ein deutlicher Anstieg der Serumtransaminasen. Weitere Komplikationen sind Abszessbildung und Embolisation von Arterien, die gesundes Gewebe versorgen.

Durch die Einführung von Mitomycin C-Mikrokapseln in Tumorarterien können in 43 % der Fälle positive Ergebnisse erzielt werden.

Yttrium-90-Glasmikrokugeln können als starke interne Quelle zur Tumorbestrahlung verwendet werden, wenn kein extrahepatischer venöser Blut-Shunt stattfindet.

Das hepatozelluläre Karzinom ist unempfindlich gegenüber Strahlentherapie.

Die Ergebnisse der Embolisation sind nicht eindeutig. Bei manchen Patienten zeigt sie keinen signifikanten Effekt, bei anderen verlängert sie das Leben. Die Prognose hängt von der Tumorform, seiner Größe, dem Eindringen in die Pfortader sowie dem Vorhandensein von Aszites und Gelbsucht ab. Tumoren ohne Kapsel sind resistent gegen Embolisation. Diese Behandlungsmethode ist am effektivsten bei karzinoiden Lebertumoren, bei denen eine signifikante klinische Verbesserung und eine Verkleinerung der Tumoren erreicht werden können.

Jodiertes Öl

Iodolipol, ein jodiertes Mohnöl, verbleibt nach seiner Einführung in die Leberarterie mindestens sieben Tage im Tumor, bleibt jedoch nicht im gesunden Gewebe erhalten. Iodolipol wird zur Diagnose sehr kleiner Tumoren eingesetzt. Der Grad des Tumorkontrasts und seine Dauer sind wichtige Prognosefaktoren. Iodolipol dient zur selektiven Abgabe lipophiler Zytostatika an den Tumor – Epirubicin, Cisplatin oder ¹³¹ I-Iodolipol. Diese Medikamente erhöhen die Lebenserwartung der Patienten, ohne dass sich ihre Wirksamkeit signifikant unterscheidet. Die Medikamente können nach 3–6 Monaten erneut verabreicht werden. Diese Therapie ist bei kleinen Tumoren wirksam.

Die arterielle Embolisation mit Iodolipol in Kombination mit einem Chemotherapeutikum kann als adjuvante Therapie nach einer Leberresektion dienen. Trotz der Verbesserung des Zustands der Patienten verringert die Methode weder die Häufigkeit von Rückfällen noch verlängert sie ihr Leben.

Leider verbleiben lebensfähige Tumorzellen häufig im Tumor und im umgebenden Gewebe, sodass eine vollständige Heilung unmöglich ist.

Perkutane Injektion von Ethylalkohol

Kleine Tumorknoten (maximal 5 cm Durchmesser), sofern nicht mehr als drei vorhanden sind, können durch perkutane Gabe von unverdünntem Alkohol unter Ultraschall- oder CT-Kontrolle behandelt werden. Eine solche Behandlung kann ambulant durchgeführt werden. Das Medikament wird zweimal wöchentlich zu je 2–12 ml verabreicht. Der Behandlungsverlauf umfasst 3 bis 15 Behandlungen. Bei großen Tumoren ist eine einmalige Gabe von 57 ml Alkohol unter Vollnarkose möglich. Bei fortgeschrittener Leberzirrhose wird eine solche Behandlung jedoch nicht empfohlen. Alkohol verursacht Thrombosen der den Tumor versorgenden Arterien, dessen Ischämie und Koagulationsnekrose des Tumorgewebes. Die Methode wird nur bei gekapselten Tumoren angewendet. In seltenen Fällen kommt es zu einer vollständigen Tumornekrose. Die Wirksamkeit der Behandlung wird mittels MRT überwacht.

Ethanol kann vor der bevorstehenden Leberresektion verabreicht werden. Im Falle eines Tumorrezidivs kann die Verabreichung wiederholt werden. Alkoholisierung wird bei Vorhandensein mehrerer Tumorherde sowie zur Blutstillung bei Tumorruptur eingesetzt.

Perkutane Ethanolinjektionen bei hepatozellulärem Karzinom

• Tumoren mit einem Durchmesser von nicht mehr als 5 cm
• Nicht mehr als drei Tumorherde
• Lokalanästhesie
• Visuelle Kontrolle mittels Ultraschall oder CT
• Einführung von 2-12 ml unverdünntem Ethanol

Die Nebenwirkungen ähneln denen nach einer Embolisation. Die Dreijahresüberlebensrate bei Patienten mit Leberzirrhose der Child-Gruppe A beträgt 71 %, bei Patienten der Gruppe B 41 %.

Verwendung markierter Antikörper

Ein Radioisotop, das mit monoklonalen Antikörpern gegen Antigene auf der Oberfläche einer Tumorzelle gekoppelt ist, wird intravenös oder in die Leberarterie verabreicht. Durch die Konjugation dieser Antikörper können Antitumormittel wie ¹³¹ I-Ferritin gezielt ins Tumorgewebe transportiert werden. Derzeit gibt es keine überzeugenden Beweise für die Wirksamkeit dieser Behandlung.

Immuntherapie

Tumorwachstum kann auf die Unfähigkeit des Wirtes zurückzuführen sein, eine ausreichende Immunantwort zu entwickeln, um eine signifikante Anzahl von Tumorzellen zu lysieren. Die Stimulation der Immunantwort mit autologen lymphokinaktivierten Killerzellen in Kombination mit Interleukin-2 führt zur Tumorlyse. Die Behandlung ist gut verträglich, ihre Wirksamkeit ist jedoch noch nicht nachgewiesen.

Einnahme von Hormonpräparaten

Experimentelle Studien haben gezeigt, dass männliche und weibliche Sexualhormone chemisch induzierte Karzinome beeinflussen. Patienten mit hepatozellulärem Karzinom haben Östrogen- und Androgenrezeptoren auf der Oberfläche von Tumorzellen. Es gibt einen Bericht, dass Tamoxifen (10 mg zweimal täglich) das Überleben von Patienten mit hepatozellulärem Karzinom signifikant verlängert, weitere Studien haben dies jedoch nicht bestätigt.

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