Gonadotropinmangel

Gonadotrope Insuffizienz ist eine Form der anovulatorischen Unfruchtbarkeit, die durch eine Schädigung der zentralen Glieder des Fortpflanzungssystems gekennzeichnet ist, was zu einer Verringerung der Sekretion gonadotroper Hormone führt.

Die GnRH-Sekretion durch den Hypothalamus ist für die Herstellung und Aufrechterhaltung einer normalen Gonadenfunktion von entscheidender Bedeutung.

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Epidemiologie

Eine gonadotrope Insuffizienz tritt bei 15–20 % der Frauen mit Amenorrhoe auf.

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Bühnen

Abhängig von den Ergebnissen der Hormonuntersuchung werden folgende Schweregrade der gonadotropen Insuffizienz unterschieden:

• mild (LH 3,0–5,0 IU/l, FSH 1,75–3,0 IU/l, Estradiol 50–70 pmol/l);
• Durchschnitt (LH 1,5–3,0 IE/l, FSH 1,0–1,75 IE/l, Estradiol 30–50 pmol/l);
• schwer (LH < 1,5 IU/l, FSH < 1,0 IU/l, Estradiol < 30 pmol/l).

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Formen

Man unterscheidet folgende Formen des Gonadotropinmangels:

• Hypothalamus;
• Hypophyse.

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Diagnose Gonadotropinmangel

Der fehlende Einfluss von Östrogen auf den weiblichen Körper führt zu charakteristischen Merkmalen des Phänotyps: eunuchoider Körperbau – hohe Statur, lange Gliedmaßen, spärlicher Scham- und Achselhaarwuchs, Hypoplasie der Brustdrüsen, Schamlippen, Verkleinerung von Gebärmutter und Eierstöcken. Die Schwere der klinischen Symptome hängt vom Grad der Gonadotropinsuffizienz ab.

Klinisch ist eine Amenorrhoe charakteristisch für Patientinnen mit gonadotroper Insuffizienz: primär in 70 % der Fälle, sekundär in 30 % der Fälle (charakteristischer für die hypothalamische Form).

Spezielle Forschungsmethoden

• Die Diagnose wird anhand der Ergebnisse einer Hormonuntersuchung gestellt. Typischerweise sind die Serumspiegel von LH (< 5 IE/l), FSH (< 3 IE/l) und Estradiol (< 100 pmol/l) niedrig, während die Konzentrationen anderer Hormone normal sind.
• Ultraschall der Beckenorgane (zur Bestimmung des Hypoplasiegrades der Gebärmutter und der Eierstöcke).
• Lipidogramm.
• Untersuchung der Knochenmineraldichte (zur Identifizierung und Vorbeugung möglicher systemischer Erkrankungen aufgrund eines langfristigen Hypoöstrogenismus).
• Untersuchung des Spermiogramms des Ehepartners und der Durchgängigkeit der Eileiter der Frau, um andere Faktoren der Unfruchtbarkeit auszuschließen.

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Differenzialdiagnose

Zur Differentialdiagnose hypothalamischer und hypophysärer Formen der gonadotropen Insuffizienz wird ein Test mit einem Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH)-Agonisten (z. B. Triptorelin intravenös 100 µg einmalig) verwendet. Der Test gilt als positiv, wenn als Reaktion auf die Verabreichung von Medikamenten (LS) in der 30.-45. Minute der Studie ein mindestens dreimaliger Anstieg der LH- und FSH-Konzentrationen festgestellt wird. Ein negativer Test weist auf eine hypophysäre Form der Insuffizienz hin, ein positiver Test auf eine erhaltene Hypophysenfunktion und eine Schädigung der hypothalamischen Strukturen.

Behandlung Gonadotropinmangel

Die Behandlung der Unfruchtbarkeit aufgrund einer gonadotropen Insuffizienz erfolgt in zwei Phasen:

• Stufe 1 – vorbereitend;
• Stufe 2 – Eisprunginduktion.

In der Vorbereitungsphase wird eine zyklische Hormonersatztherapie durchgeführt, um einen weiblichen Phänotyp zu formen, die Gebärmutter zu vergrößern, das Endometrium zu vermehren und den Rezeptorapparat in den Zielorganen zu aktivieren, was die Wirksamkeit der nachfolgenden Ovulationsstimulation erhöht. Die Verwendung von natürlichen Östrogenen (Östradiol, Östradiolvalerat) und Gestagenen (Dydrogesteron, Progesteron) ist vorzuziehen. Die Dauer der vorbereitenden Therapie hängt vom Schweregrad des Hypogonadismus ab und beträgt 3–12 Monate.

Medikamente der Wahl:

• Estradiol oral 2 mg 1-2 mal täglich, Kurs 15 Tage oder
• Estradiolvalerat oral 2 mg 1-2 mal täglich, Kurs 15 Tage, dann
• Dydrogesteron oral 10 mg 1-2 mal täglich, Kurs 10 Tage oder
• Progesteron oral 100 mg 2-3 mal täglich oder vaginal 100 mg 2-3 mal täglich oder intramuskulär 250 mg 1 mal täglich, Kur 10 Tage. Die Einführung von Östrogenen beginnt am 3.-5. Tag der menstruationsähnlichen Reaktion.

Alternative Medikamente:

Schema 1:

• Estradiol 2 mg einmal täglich, Kurs 14 Tage, dann
• Estradiol/Dydrogesteron 2 mg/10 mg einmal täglich, Kur 14 Tage.

Schema 2:

• Estradiolvalerat oral 2 mg einmal täglich, Kurs 70 Tage, dann
• Estradiolvalerat/Medroxyprogesteron oral 2 mg/20 mg einmal täglich, Kurs 14 Tage, dann
• Placebo 1 Mal pro Tag, Kurs 7 Tage. Schema 3:
• Estradiolvalerat oral 2 mg einmal täglich, Kur 11 Tage;
• Estradiolvalerat/Norgestrel oral 2 mg/500 µg einmal täglich, Kur 10 Tage, dann eine Pause von 7 Tagen.

Nach Abschluss der ersten Phase wird eine Ovulationsinduktion durchgeführt, deren Hauptprinzipien eine geeignete Auswahl des Arzneimittels und seiner Anfangsdosis sowie eine sorgfältige klinische und labortechnische Überwachung des stimulierten Zyklus sind.

Die Medikamente der Wahl in diesem Stadium sind Menotropine.

• Menotropine IM 150-300 IE einmal täglich zur gleichen Zeit vom 3. bis zum 5. Tag der menstruationsähnlichen Reaktion. Die Anfangsdosis hängt vom Schweregrad der gonadotropen Insuffizienz ab. Die Angemessenheit der Dosis wird anhand der Dynamik des Follikelwachstums (normalerweise 2 mm/Tag) beurteilt. Bei langsamem Follikelwachstum wird die Dosis um 75 IE erhöht, bei zu schnellem Wachstum um 75 IE reduziert. Das Medikament wird verabreicht, bis sich reife Follikel mit einem Durchmesser von 18-20 mm gebildet haben, dann wird humanes Choriongonadotropin IM 10.000 IE einmal verabreicht.

Nach Bestätigung des Eisprungs wird die Lutealphase des Zyklus unterstützt:

• Dydrogesteron oral 10 mg 1-3 mal täglich, Kurs 10-12 Tage oder
• Progesteron oral 100 mg 2-3 mal täglich oder vaginal 100 mg 2-3 mal täglich oder intramuskulär 250 mg 1 Mal täglich, Kur 10-12 Tage.

Wenn keine Symptome einer ovariellen Überstimulation vorliegen, kann Folgendes angewendet werden:

• humanes Choriongonadotropin intramuskulär 1500–2500 IE einmal täglich an den Tagen 3,5 und 7 der Lutealphase.

Wenn die erste Behandlung wirkungslos ist, werden wiederholte Behandlungen zur Eisprunginduktion durchgeführt, sofern keine Eierstockzysten vorliegen.

Ein alternatives Schema zur Ovulationsinduktion ist die Verwendung von GnRH-Agonisten (nur in der hypothalamischen Form wirksam), die vom 3. bis 5. Tag der menstruationsähnlichen Reaktion für 20-30 Tage in einem pulsierenden Modus (1 Dosis für 1 Minute alle 89 Minuten) mit einem speziellen Gerät intravenös verabreicht werden. Wenn der erste Kurs unwirksam ist, werden wiederholte Kurse zur Ovulationsinduktion in Abwesenheit von Eierstockzysten durchgeführt.

Bei einer gonadotropen Insuffizienz ist die Verwendung von Antiöstrogenen zur Auslösung des Eisprungs nicht ratsam.

Prognose

Die Wirksamkeit der Behandlung hängt vom Grad der gonadotropen Insuffizienz, dem Alter der Frau und der Angemessenheit der vorbereitenden Therapie ab.

Bei der hypophysären Form der gonadotropen Insuffizienz führt die Induktion des Eisprungs mit Menotropinen bei 70–90 % der Frauen zu einer Schwangerschaft.

Bei der hypothalamischen Form ist die Ovulationsinduktion mit Menotropinen bei 70 % der Frauen wirksam, und die Induktion durch pulsierende Verabreichung eines GnRH-Agonisten ist bei 70–80 % der Frauen wirksam.

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