Fructosestoffwechselstörung (Fructosurie) bei Kindern: Symptome, Diagnose, Behandlung

ICD-10-Code

• E74.1 Störungen des Fruktosestoffwechsels.
• E74.4 Störungen des Pyruvatstoffwechsels und der Gluconeogenese.

Epidemiologie

Fruktosurie: Die homozygote Häufigkeit beträgt 1 zu 130.000.

Hereditäre Fructoseintoleranz: Die Inzidenz der Erkrankung beträgt 1 von 18.000 Lebendgeburten in England und 1 von 29.600 Lebendgeburten in Deutschland.

Fructose-1,6-Biphosphatase-Mangel: eine seltene vererbte Stoffwechselstörung.

Einstufung

Es gibt drei bekannte erbliche Störungen des Fructosestoffwechsels beim Menschen. Fructosurie (Fructokinasemangel) ist eine asymptomatische Erkrankung, die mit erhöhten Fructosewerten im Urin einhergeht; hereditäre Fructoseintoleranz (Aldolase-B-Mangel); und Fructose-1,6-Biphosphatase-Mangel, der auch als Gluconeogenesedefekt klassifiziert wird.

Ursachen der Fruktosurie

Die Fruktosurie wird autosomal-rezessiv vererbt. Das Ketohexokinase -Gen (KHK) ist auf dem Chromosom 2p23.3-23.2 lokalisiert.

Hereditäre Fruktoseintoleranz

Eine autosomal-rezessive Erkrankung, die durch Mutationen im Aldolase-B-Gen verursacht wird. Das Aldolase-B-Gen (ALDOB) ist auf Chromosom 9q22.3 lokalisiert. Es wurden etwa 30 verschiedene Mutationen beschrieben, die häufigsten sind die Missense-Mutationen A150P, A175D und N335K, die zusammen etwa 80 % der mutierten Allele ausmachen; bei russischen Patienten sind es über 90 %.

Fructose-1,6-Biphosphatase-Mangel

Eine autosomal-rezessive Erkrankung, die durch Mutationen im Fructose-1,6-Bisphosphatase-Gen verursacht wird. Das Fructose-1,6-Bisphosphatase-Gen (FBP1) ist auf Chromosom 9q22.2-q22.3 lokalisiert. Mehr als 20 verschiedene Mutationen wurden beschrieben. Die Mutation c.961insG tritt in Japan häufig auf (46 % der mutierten Allele).

Pathogenese der Fruktosurie

Fruktosurie

10–20 % der ungespaltenen Fructose werden unverändert im Urin ausgeschieden. Der Großteil wird über einen alternativen Stoffwechselweg in Fructose-6-phosphat umgewandelt. Diese Reaktion wird durch Ketohexokinase (Fructokinase) katalysiert.

Hereditäre Fruktoseintoleranz

Die Erkrankung ist mit einem Mangel des zweiten am Fruktosestoffwechsel beteiligten Enzyms, der Aldolase B, verbunden. Dieser Defekt führt zur Ansammlung von Fruktose-1-phosphat, welches die Glukoseproduktion (Glukoneogenese und Glykogenolyse) hemmt und Hypoglykämie verursacht. Die Aufnahme von Fruktose führt zu einem Anstieg der Laktatkonzentration, was die renale tubuläre Harnsäuresekretion hemmt und zu Hyperurikämie führt. Diese wird durch den Mangel an intrahepatischem Phosphat und den beschleunigten Abbau von Adeninnukleotiden verschlimmert.

Fructose-1,6-Biphosphatase-Mangel

Ein Mangel des Schlüsselenzyms der Gluconeogenese stört die Bildung von Glucose aus Vorläufern, einschließlich Fructose. Daher hängt der normale Glucosespiegel im Blutplasma bei dieser Pathologie von der direkten Aufnahme von Glucose, Galactose und dem Abbau von Leberglykogen ab. Hypoglykämie in der Neugeborenenperiode ist mit einem hohen Bedarf an Gluconeogenese verbunden, da der Glykogenspiegel bei Neugeborenen niedrig ist. Sekundäre biochemische Veränderungen: erhöhte Konzentrationen von Laktat, Pyruvat, Alanin und Glycerin im Blut.

Symptome einer Fruktosurie

Fruktosurie hat keine klinischen Manifestationen.

Hereditäre Fruktoseintoleranz

Die ersten Krankheitssymptome stehen im Zusammenhang mit der Aufnahme großer Mengen Fruktose, Saccharose oder Sorbit. Je jünger das Kind und je mehr Fruktose aufgenommen wurde, desto schwerwiegender sind die klinischen Manifestationen. Die Erkrankung kann mit einer akuten Stoffwechseldekompensation beginnen und aufgrund akuten Leber- und Nierenversagens zum Tod führen. Bei einem milderen Verlauf sind die ersten Anzeichen der Erkrankung Apathie, Lethargie, Schläfrigkeit, Übelkeit, Erbrechen, vermehrtes Schwitzen und manchmal ein hypoglykämisches Koma. Während dieser Zeit weisen Laboruntersuchungen auf akutes Leberversagen und eine generalisierte Funktionsstörung des Nierentubulussystems hin. Wird die Diagnose nicht gestellt und keine Diät verordnet, entwickeln sich chronisches Leberversagen, Hepatomegalie, Gelbsucht, Blutgerinnungsstörungen und Ödeme. Hypoglykämie ist inkonsistent und tritt nur unmittelbar nach der Einnahme von Fruktose auf. Es werden leichte Formen der Erkrankung beschrieben, die sich in einer Vergrößerung der Leber und Wachstumsverzögerung im Schulalter und bei Erwachsenen äußern. Da die Patienten Süßigkeiten nicht gut vertragen und ihren Konsum von sich aus einschränken, kommt es bei Patienten mit Fruktosämie praktisch nie zu einer Karies.

Fructose-1,6-Biphosphatase-Mangel

Bei etwa der Hälfte der Patienten manifestiert sich die Krankheit in den ersten fünf Lebenstagen mit einem Hyperventilationssyndrom und einer schweren metabolischen Azidose aufgrund erhöhter Laktatwerte und Hypoglykämie. Vor dem Hintergrund einer schweren metabolischen Azidose kann in den ersten Lebenstagen der Tod durch Apnoe eintreten. Anfälle einer metabolischen Ketoazidose können als Reye-ähnliches Syndrom auftreten und durch Hunger, interkurrente Infektionen oder gastrointestinale Funktionsstörungen ausgelöst werden. Sie gehen mit Nahrungsverweigerung, Erbrechen, Durchfall, Schläfrigkeitsepisoden, Atemrhythmusstörungen, Tachykardie und Muskelhypotonie einher; außerdem kommt es zu einer Vergrößerung der Leber. Während Anfällen einer metabolischen Dekompensation steigt die Laktatkonzentration an (manchmal bis auf 15–25 mM), der pH-Wert sinkt und das Laktat/Pyruat-Verhältnis sowie der Alaningehalt nehmen zu; es treten Hypoglykämie und manchmal Hyperketonämie auf. Wie bei der hereditären Fruktoseintoleranz ist die Gabe von Fruktoselösungen kontraindiziert und kann tödlich sein. Während der interiktalen Phase beschweren sich die Patienten nicht, obwohl eine metabolische Azidose bestehen bleiben kann. Die Fastentoleranz nimmt mit dem Alter zu. Bei korrekter Diagnose und rechtzeitiger Behandlung ist die Prognose günstig.

Diagnose

Fruktosurie

In der Regel wird die Störung zufällig bei einem Standard-Urinscreening auf Zucker und einer Dünnschichtchromatographie von Monosacchariden entdeckt.

Hereditäre Fruktoseintoleranz

Standardmäßige biochemische Untersuchungen zeigen erhöhte Lebertransaminasen und Bilirubin im Blut, generalisierte Aminoazidurie und metabolische Azidose. Fruktosebelastungstests werden nicht empfohlen, da sie zu schweren Komplikationen führen können. Die wichtigste Methode zur Bestätigung der Diagnose ist die DNA-Diagnostik.

Fructose-1,6-Biphosphatase-Mangel

Die wichtigste Methode zur Bestätigung der Diagnose ist die DNA-Diagnostik. Es ist auch möglich, die Enzymaktivität in einer Leberbiopsie zu bestimmen.

Differentialdiagnostik

Fruktosurie: bei hereditärer Fruktoseintoleranz.

Hereditäre Fructoseintoleranz: Die Differentialdiagnose sollte bei hereditären Stoffwechselerkrankungen mit frühzeitiger Schädigung des Gastrointestinaltrakts und/oder der Leber durchgeführt werden: Fructose-1,6-Biphosphatase-Mangel, Tyrosinämie Typ I, Glykogenosen Typ Ia, Ib, Ctl-Antitrypsin-Mangel; bei organischen Azidurien mit Laktatazidose sowie Pylorusstenose, gastroösophagealem Reflux, im Alter – bei Morbus Wilson-Konovalov.

Fructose-1,6-Biphosphatase-Mangel: Differentialdiagnostisch sind Störungen des Pyruvatstoffwechsels, Defekte der mitochondrialen Atmungskette, hepatische Formen der Glykogenose sowie Defekte der Fettsäure-Beta-Oxidation, die als Reye-Syndrom auftreten, zu berücksichtigen.

Behandlung von Fruktosurie und Prognose

Fruktosurie

Die Prognose ist günstig und es ist keine Behandlung erforderlich.

Hereditäre Fruktoseintoleranz

Bei Verdacht auf diese Erkrankung sollten alle Produkte, die Fructose, Saccharose und Sorbit enthalten, sofort ausgeschlossen werden. Es ist zu beachten, dass Sorbit und Fructose in einigen Medikamenten (Fiebersenker, Immunglobulinlösungen usw.) enthalten sein können. Saccharose sollte durch Glucose, Maltose oder Maisstärke ersetzt werden. Nach einer Diät verschwinden alle Krankheitssymptome schnell, mit Ausnahme der Hepatomealie, die nach Behandlungsbeginn mehrere Monate oder Jahre anhalten kann. Bei Einhaltung der Diät ist die Prognose günstig.

Fructose-1,6-Biphosphatase-Mangel

Bei akuter Stoffwechseldekompensation ist die intravenöse Gabe von 20%iger Glukose und Natriumbikarbonat notwendig, um metabolische Azidose und Hypoglykämie zu kontrollieren. Außerhalb von Krisen wird empfohlen, Fasten zu vermeiden und eine fruktose-/saccharosearme Diät einzuhalten, einen Teil der Nahrungsfette durch Kohlenhydrate zu ersetzen und die Proteinzufuhr zu begrenzen. Bei interkurrenten Infektionen wird häufige Nahrungsaufnahme mit langsam resorbierbaren Kohlenhydraten (Rohstärke) empfohlen. Ohne Stressfaktoren, die zu einer Stoffwechseldekompensation führen, treten bei Patienten keine nennenswerten klinischen Störungen auf.

Die Fastentoleranz nimmt mit dem Alter zu. Viele ältere Patienten sind übergewichtig, weil sie seit ihrer Kindheit an eine bestimmte Ernährung gewöhnt sind. Die Prognose ist günstig.

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