Entzündliche Myopathien: Behandlung

Behandlung von entzündlichen Myopathien

Der Einsatz von Arzneimitteln bei entzündlichen Myopathien hat einen empirischen Charakter. Ihre Wirksamkeit wurde in groß angelegten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien nicht bestätigt. Darüber hinaus wurden in vielen klinischen Studien Untergruppen von Patienten mit Dermatomyositis und Polymyositis nicht isoliert. In dieser Hinsicht bleiben der Verlauf und die tatsächliche Wirksamkeit verschiedener Behandlungen für jede dieser unterschiedlichen Krankheiten unklar. Daher basieren moderne Behandlungsschemata oft nur auf individuellen kasuistischen Beobachtungen. Trotz des Mangels an umfassenden Informationen stimmen die meisten Spezialisten darin überein, dass die immunsuppressive Therapie bei vielen Patienten mit entzündlichen Myopathien wirksam ist. Dies wird ethische Schwierigkeiten bei der Durchführung von groß angelegten kontrollierten Versuchen dieser Fonds in der Zukunft schaffen. Allerdings sind solche Studien wichtig, die Wirksamkeit neuer und spezifischer Ansätze für die Behandlung von entzündlichen Myopathie, gegen die immunologischen „Ziele“ zu bewerten, die nicht in der heutigen Zeit betroffen (zB Komplement-vermitteln humoralen „Angriff“ auf perimysium Aufnahmen Dermatomyositis oder Angriff von oligoklonalen zytotoxischen T-Lymphozyten auf Muskelfasern bei Polymyositis).

Behandlung und Dermatomyositis und Polymyositis beginnen in der Regel mit Kortikosteroiden. Die Anfangsdosis von intravenös verabreichtem Prednisolon variiert von 30 bis 100 mg / Tag, jedoch ist ein aggressiverer Ansatz bevorzugt, da je höher die Gesamtdosis ist, desto signifikanter der klinische Effekt in den ersten Behandlungsmonaten ist. Je früher die Behandlung eingeleitet wird, desto besser kann sie sein. Mit der späten Behandlung wird seine Wirksamkeit verringert. Die tägliche Dosis von Prednisolon (80-100 mg oder 1 mg / kg) wird üblicherweise einmal täglich für 4-6 Wochen eingenommen, bis die Muskelstärke ansteigt und / oder der CPK-Wert abnimmt. Obwohl berichtet wurde, dass der Rückgang des CK-Spiegels im Allgemeinen dem Anstieg der Muskelstärke vorausgeht, beobachteten wir eine Reihe von Patienten, bei denen eine Abnahme der CKK-Aktivität einige Zeit nach der Reduktion der Muskelschwäche auftrat. Wenn Sie die Dosis eines Kortikosteroids bestimmen, können Sie sich auf beide Indikatoren konzentrieren, aber die klinische Reaktion ist zuverlässiger als die Veränderung eines Laborindikators.

Bei einer günstigen Reaktion, und das Fehlen von unerwünschten Nebenwirkungen Prednisolon-Dosis kann schrittweise alle 3-4 Wochen auf 20 mg reduziert werden, bis es (in der Regel nach 4-6 Monaten) Erhaltungsdosis von 15-20 mg täglich oder 30 mg jeden zweiten Tag erreicht ist. Die anschließende Reduktion der Dosis produzierte sehr langsam - 2,5 mg (bei einer täglichen Aufnahme) oder 5 mg alle 4-6 Wochen (wenn Sie einen Tag empfängt) unter Beibehaltung oder die therapeutische Wirkung zu verbessern. Um den Effekt zu speichern erfordert oft eine Erhaltungsdosis von Prednisolon Empfang <10-20 mg jeden zweiten Tag) für viele Monate, auch bei Patienten, die gut auf Steroide reagiert. Retrospektive Analyse der Wirksamkeit von Corticosteroiden und anderen eingenommenen immunsuppressiven Therapie bei 113 Patienten mit entzündlichen Myopathien zeigte, dass Dermatomyositis besser reagiert auf die Behandlung mit Prednisolon: 30% der Patienten, die vollständig in 60% der Patienten regressiert Symptome hatten eine Teilantwort, und nur 10% der Patienten waren resistent gegen die Behandlung . 73%, keine Wirkung - - Bei den Patienten mit Polymyositis vollständiger Regression des Symptoms wurden in 10% der Patienten, teilweise Verbesserung beobachtet 17%. Bei Myositis mit Einschlüssen betrugen diese Indizes jeweils 0, 58 und 42%.

In schweren Fällen oft bei / in der Einführung einer hohen Dosis von Methylprednisolon (1 g / Tag) verwendet. Obwohl kontrollierten Studien, die die Wirksamkeit der oralen und intravenösen Verabreichungswege verglichen wurden, nicht einen hohen Wirkungsgrad auf / in den hohen Steroiddosierungen bei entzündlichen Erkrankungen mit immunologischer Mechanismen zugeordnet vermutlich durchgeführt wird, (z.B. Vaskulitis und Bindegewebserkrankungen), rechtfertigt die Verwendung von Methode zur Behandlung von Dermatomyositis und Polymyositis. Die Erfahrung zeigt, dass die tägliche Verabreichung von Methylprednisolon (1 g iv morgens für 2 Stunden) für 3-5 Tage das Problem der frühen aktiven Linderung des Entzündungsprozesses löst. Diese Behandlungsmethode kann unter den Bedingungen eines "Tagesklinikums" unter sorgfältiger Überwachung des Elektrolyt-, Glukose-, Vitalfunktionen- und negativen emotionalen Verhaltens durchgeführt werden. In einigen Fällen muss die Verabreichung von hohen Dosen von Corticosteroiden wegen des Beginns einer schweren Hyperaktivität oder, umgekehrt, einer schweren Depression abgebrochen werden. Nach Beendigung der intravenösen Verabreichung werden die Patienten auf die Einnahme von Prednisolon übertragen. Anfangs wird eine relativ hohe Dosis verschrieben - 80 mg / Tag, die 2 Wochen dauern. Dann wird die Dosis allmählich reduziert, anfänglich auf 60 mg / Tag (3-4 Wochen), dann auf 50 mg / Tag (3-4 Wochen) und 40 mg / Tag (3-4 Wochen). Eine Alternative zu diesem Schema kann eine wiederholte einzelne ("Booster") iv-Injektion von Methylprednisolon alle 3-4 Wochen sein, aber dieser Ansatz ist in der Praxis teurer und weniger praktisch.

In Ermangelung einer objektiven Nachweis der Verbesserung (Erhöhung der Muskelkraft) bei 3 Monate nach Beginn der oralen oder intravenösen Kortikosteroiden kann Resistenz gegen Kortikosteroide Staat - in diesem Fall die Entfernung des Medikaments muss beschleunigt werden.

Bei der Verschreibung von Kortikosteroiden sollte der Patient sorgfältig untersucht werden, um Begleiterkrankungen auszuschließen, die das Risiko von Nebenwirkungen erhöhen. In Anwesenheit von Diabetes, Gastritis, Magengeschwüren, Bluthochdruck, Osteoporose oder Infektionen wegen der Gefahr von Komplikationen Kortikosteroide ist kontraindiziert. Aber auch in Abwesenheit dieser Bedingungen während der Behandlung mit Kortikosteroiden können Nebenwirkungen wie Gewichtszunahme, gestörter Glukosetoleranz, Cushing-Funktionen, erhöhter Blutdruck, Gastritis und Magengeschwüre, Osteoporose, avaskuläre Nekrose der Hüfte, Katarakt, Glaukom, Reizbarkeit entwickeln, bei Kindern, Wachstumsverzögerung. Die Einführung der Droge jeden zweiten Tag reduziert die Wahrscheinlichkeit dieser Nebenwirkungen. Obwohl es keine Studien, die die Wirksamkeit der Behandlung unter Beweis stellen, wenn ein Tag niedriger als die tägliche Einnahme der Droge zu nehmen, bevorzugen die meisten Ärzte für mehrere Monate ein Corticosteroid täglich zu ernennen, bis die therapeutische Wirkung offensichtlich ist, und dann den Patienten in die Empfangsschaltung durch den Tag übertragen. Um Nebenwirkungen zu vermeiden, werden Antazida und H2-Rezeptor-Antagonisten verschrieben, eine kalorienarme Diät und eine begrenzte Salzaufnahme empfohlen. Oft gibt es Gesichtsrötung und allgemeine Reizbarkeit, aber viele Patienten sind bereit, mit diesen Nebenwirkungen zu erzielen, so schnell lernen, dass diese Effekte so schnell abnehmen werden als die Dosis von Kortikosteroiden reduziert werden. Schlaflosigkeit kann durch die Verordnung von Prednison in den frühen Morgenstunden geschwächt werden. Wenn unerträgliche Nebenwirkungen auftreten, sollten Sie die Dosis von Prednisolon reduzieren oder das Medikament abbrechen.

Steroid-Myopathie ist eine der schwerwiegendsten Nebenwirkungen, schwer zu korrigieren. Bei längerer Anwendung hoher Prednisolon-Dosen kann eine selektive Atrophie der Muskelfasern des Typs 2 auftreten, die zu einer Zunahme der Muskelschwäche führt. Insbesondere in den proximalen Muskeln der unteren Extremitäten, beispielsweise den Hüftflexoren, wird die Schwäche besonders verstärkt. Die gleichen Muskeln sind oft betroffen und mit Exazerbation der Dermatomyositis oder Polymyositis. Daher kann die Steroidmyopathie schwierig von der Progression der entzündlichsten Myopathie zu unterscheiden sein. Die Erhaltung von Flimmern und positiven akuten Wellen (nach EMG-Daten) spricht für eine entzündliche Myopathie. Aus praktischer Sicht wird die Zunahme der Muskelschwäche häufiger durch das Fortschreiten der Krankheit verursacht und erfordert daher eine Erhöhung der Prednisolondosis. In jedem solchen Fall sollte der Patient jedoch Bedingung sorgfältig ausgewertet werden - wenn er keine Anzeichen einer systemischen Erkrankung oder Infektion hatte, die eine Verschlimmerung provozieren könnte, nicht durch eine Verschlechterung der voran, ob die Dosis von Prednisolon zu erhöhen, in denen Muskelgruppen narosla Schwäche. Wenn zum Beispiel der zunehmende Schwäche der proximalen Muskeln der unteren Extremitäten durch eine erhöhte Schwäche des Nackenbeuger und Dysphagie erhöht begleitete, ist die Steroid-Myopathie weniger wahrscheinlich. Auf der anderen Seite ist eine Kombination von Steroidmyopathie mit Exazerbation der entzündlichen Myopathie möglich. In diesem Fall ist es notwendig, die Dosis von Kortikosteroiden zu reduzieren, indem man sie durch die Ernennung eines anderen ("Steroid-substituierenden") Immunsuppressors ausgleicht.

Azathioprin wird oft in Kombination mit Kortikosteroiden angewendet. Patienten mit Dermatomyositis und Polymyositis werden ernannt, um die Dosis von Prednisolon mit der Entwicklung von Nebenwirkungen oder als ein Hauptmittel in der Beständigkeit gegenüber Kortikosteroiden zu reduzieren. Die Ernennung von Azathioprin vor der Verwendung von Kortikosteroiden ist nicht gerechtfertigt. Die Dosis von Azathioprin beträgt 2 mg / kg / Tag, aber einige Kliniker verwenden höhere Dosen - bis zu 3 mg / kg / Tag. Die hauptsächlichen Nebenwirkungen von Azathioprin sind normalerweise dosisabhängig und können daher durch Senkung der Medikamentendosis eliminiert werden. Bei der Einnahme von Azathioprin kann eine Knochenmarkdepression mit der Entwicklung von Leukopenie, Thrombozytopenie und Anämie sowie toxischen Leberschäden auftreten. Ein signifikanter Nachteil von Azathioprin ist, dass sich seine Wirkung innerhalb von 3-6 Monaten manifestiert, was seine Verabredung in den Fällen unpraktisch macht, wenn eine schnelle Wirkung benötigt wird. Daher ist Azathioprin es wert, das Behandlungsschema nur mit unzureichender Kortikosteroid-Wirksamkeit zu ergänzen.

Nach einigen Berichten kann Methotrexat bei Patienten mit entzündlichen Myopathien, resistent gegen Kortikosteroide wirksam sein. Methotrexat wirkt schneller als Azathioprin, obwohl seine Absorption bei oraler Verabreichung variabel ist. Methotrexat kann hepatotoxisch wirken, Stomatitis, Knochenmarkdepression, Pneumonitis verursachen. Bei oraler Verabreichung während der ersten 3 Wochen wird Methotrexat in einer Dosis von 5-10 mg pro Woche verabreicht (2,5 mg im Abstand von 12 Stunden), dann wird die Dosis schrittweise um 2,5 mg pro Woche erhöht - bis zu 20-25 mg pro Woche. Das Medikament kann verschrieben werden und intravenös - in einer Dosis von 0,4-0,8 mg / kg pro Woche. Im Allgemeinen behandeln Neurologen häufig entzündliche Myopathien mit anderen Immunsuppressoren und greifen selten zu Methotrexat.

Intravenöses Immunglobulin bei entzündlichen Myopathien wird am häufigsten verwendet, wenn eine Kortikosteroidtherapie unwirksam ist. Bei Kindern und ältere Menschen, sowie in anderen Kategorien von Patienten mit hohem Risiko für Komplikationen im Zusammenhang mit Corticosteroid-Therapie / IVIG Entwicklung wird häufig als Mittel der ersten Wahl angesehen. In den kombinierten Studien hat intravenöses Immunglobulin verursacht klinisch signifikante Verbesserung in 20 von 23 Patienten mit Dermatomyositis, und 11 der 14 Patienten mit Polymyositis. Bei Patienten mit Dermatomyositis intravenösem Immunglobulin reduziert die Schwere der Muskelschwäche, Hautveränderungen, immunologische Abnormalitäten Indikatoren und erhöhte Kapillardichte, reduziert Nachweisbarkeit des Membranangriffskomplexes in Blutgefäßen und dem Grad der Expression von MHC-1 auf die Muskelfasern. Über die Ergebnisse der kontrollierten Studien unterschiedliche Behandlungsschemata haben den Vergleich nicht berichtet worden, aber meistens empirisch Immunglobulin wird in einer Gesamtdosis von 2 g / kg verabreicht, die für 2-5 Tage verabreicht wird. Die Wirkung von IV-Immunglobulin dauert gewöhnlich nicht länger als 4-8 Wochen. Um die Wirkung für mehrere Monate zu erhalten, wird das Medikament daher weiterhin einmal monatlich verabreicht ("Booster"). Wenn es für 3-4 Monate keine Wirkung gibt, ist eine weitere monatliche Verabreichung des Arzneimittels ungeeignet. Empfangen von kleinen Dosen von Corticosteroiden und die Einführung in den I / Immunglobulin kann synergistisch wirken, aber um diesen Effekt zu bestätigen, werden kontrollierte Studien benötigt.

Die Hauptnachteile von IV-Immunglobulin sind die hohen Kosten und die kurze Wirkungsdauer, die für die monatliche Wartung notwendig sind. Nebenwirkungen von IV-Immunglobulin sind normalerweise minimal, wenn die Injektionsrate 200 ml / h nicht übersteigt und die Dosis 0,08 ml / kg beträgt. Nebenwirkungen sind Kopfschmerzen, Schüttelfrost, Unwohlsein, Myalgie, Brustbeschwerden und eine Erhöhung des Blutdrucks, die oft durch eine Abnahme der Infusionsgeschwindigkeit korrigiert wird. Anaphylaktische Reaktionen sind selten, aber möglich, wenn der Patient ein niedriges IgA hat (möglicherweise aufgrund der Anwesenheit von Antikörpern), und das Immunglobulinpräparat enthält mindestens eine kleine Menge IgA. Auch bei Nierenfunktionsstörungen ist eine toxische Wirkung auf die Nieren möglich. Fälle von aseptischer Meningitis werden häufiger bei Patienten mit Migräne beschrieben. Es besteht auch ein erhöhtes Risiko für thromboembolische Komplikationen, da das IV-Immunglobulin die Viskosität des Serums erhöht.

Der Wirkungsmechanismus von intravenösem Immunglobulin bleibt unklar. Experimentelle Daten zeigen, dass hohe Immunglobulin-Dosen den Komplement-abhängigen Immunschaden schwächen können, was seine therapeutische Wirkung erklären könnte. Zusätzlich auf / in dem Immunglobulin kann die Ablagerung von Komplement hemmen, Cytokinen neutralisieren, verhindern Fc-Rezeptor - vermittelte Phagozytose, Autoantikörperproduktion reduzieren (wegen der negativen Rückkopplung) oder andere mit der Anwesenheit von anti-idiotypischen Antikörpern assoziiert modulatorische Aktion ausführen. Der Mechanismus der Wirkung von intravenösem Immunglobulin bei entzündlichen Myopathien beim Menschen bleibt abzuwarten.

Cyclophosphamid und Cyclosporin sind auch in Dermatomyositis und Polymyositis, aber ihre Nebenwirkungen, die Möglichkeit von Komplikationen während moderater persistent Effizienz schränkt ihre Anwendung nur auf bestimmte Fälle mit über aggressive, resistent gegen Kortikosteroide und zunehmenden systemische Manifestationen verwendet. Das Fehlen kontrollierter Versuche mit diesen Verbindungen (allein oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln) beschränkt ihre Verwendung ebenfalls. Cyclophosphamid wird intern in einer Dosis von 1-2,5 mg / kg / Tag verabreicht, wobei die Anzahl der Leukozyten vor dem Hintergrund der Behandlung 2500 / μl nicht unterschreiten sollte. Aufgrund der schweren Nebenwirkungen - hämorrhagische Zystitis, Alopezie, Unfruchtbarkeit, Knochenmarksuppression und einem erhöhten Risiko von bösartigen Tumoren - das Medikament nur als letzte Ressource verwendet wird. In dieser Situation kann es nach dem in der Behandlung von nekrotisierender Vaskulitis verwendeten Schema angewandt werden - 3 g / in für 5-6 Tage unter der Steuerung der Anzahl von Leukozyten und Granulozyten, ist notwendig , in der anschließenden Erhaltungstherapie als monatliche Injektionen bei einer Dosierung von 750-1000 mg / m ².

Cyclosporin, die Aktivierung von T-Zellen durch Interleukin-2 oder andere Reaktionen, die Hemmung der T-Zellen aktivieren, wirkt, indem es auf einen bestimmten Immunophilin-Bindung und Nephrotoxizität und Hepatotoxizität und Bluthochdruck verursachen. In mehreren auf kleine Gruppen von Patienten durchgeführten Studien mit Dermatomyositis und Polymyositis, markierte positive Wirkung von Ciclosporin, aber die hohen Kosten des Arzneimittels und seine möglichen Nebenwirkungen ihre Verwendung begrenzen. Die Behandlung wird mit einer Dosis von 6 mg / kg / Tag begonnen, dann wird sie auf 4 mg / kg / Tag reduziert, um das Risiko einer nephrotoxischen Wirkung zu verringern. Die Kontrolle der Konzentration des Arzneimittels im Serum kann seine Verwendung sicherer machen. Die empfohlene Konzentration des Arzneimittels im Serum beträgt 100 bis 150 μg / ml.

Theoretisch kann die Plasmapherese bei entzündlichen Myopathien, insbesondere bei Dermatomyositis, eine positive Wirkung haben, da sie das Niveau zirkulierender Immunkomplexe und Immunglobuline reduzieren kann. In einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie konnten jedoch 39 Patienten mit Polymyositis und Dermatomyositis, die resistent gegen Kortikosteroide waren, die Wirksamkeit der Plasmapherese nicht nachweisen.

Das wichtigste Merkmal, das Myositis von Einschlüssen von Dermatomyositis und Polymyositis unterscheidet, ist die geringe Wirksamkeit der immunsuppressiven Therapie. Bei einer Kortikosteroid-resistenten Polymyositis zeigen wiederholte Biopsien häufig morphologische Zeichen einer Myositis mit Einschlüssen. Dennoch reagiert ein kleiner Prozentsatz der Patienten mit Myositis mit Einschlüssen positiv auf Kortikosteroide. Daher wird in allen Fällen eine dreimonatige Prophylaxe mit Prednisolon empfohlen. Ohne Wirkung ist die Ernennung eines IV-Immunglobulins angezeigt. In einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie an 19 Patienten mit Myositis mit Einschlüssen wurde "eine funktionell signifikante Verbesserung in 6 (28%) Fällen festgestellt. Im besten Fall war die Wirkung jedoch mild, jedoch konnte eine Studie bei einer kleinen Anzahl von Patienten die günstige Wirkung von IV-Immunglobulin bei Myositis mit Einschlüssen nicht ausreichend nachweisen. Weitere Studien zur Pathogenese dieser Krankheit und zur Suche nach ihrer wirksamen Behandlung sind notwendig.

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