Die Rolle von Veränderungen im subchondralen Knochen in der Pathogenese von Osteoarthritis

Zusammen mit der Degeneration des Gelenkknorpels betrifft der pathologische Prozess bei Osteoarthritis das darunter liegende Knochengewebe. Es wird vorgeschlagen, dass die Verdickung der subchondralen Platte das Fortschreiten von Osteoarthritis fördert. Mit Fortschreiten der Osteoarthritis wird der Gelenkknorpel, der Gegenstand mechanischer und chemischer Belastung ist, aufgrund eines Ungleichgewichts in den Prozessen des Katabolismus und der Knorpelreparatur langsam erodiert. Insbesondere die mechanische Belastung in Bezug auf die "belastete" Körpermasse der Gelenke trägt zur Bildung einer großen Anzahl von Mikrofrakturen in der subchondralen Platte und im Knorpel bei. Wenn der Gelenkknorpel erodiert, schreitet die Sklerose des subchondralen Knochens fort, nimmt die Steifigkeit des Knochengewebes zu, was wiederum zu einer weiteren Störung der Gelenkknorpelstruktur beiträgt. Die Frage nach dem primären oder sekundären Charakter von Veränderungen im subchondralen Knochen bei Osteoarthrose bleibt jedoch ungelöst.

Bis vor kurzem wurde geglaubt, dass die radiographisch bestimmten Veränderungen in der schwammartigen Substanz des subchondralen Knochens, wie Sklerose oder Zystenbildung, bei Patienten mit Osteoarthritis sekundär sind. Die Ergebnisse klinischer und experimenteller Studien weisen jedoch auf eine mögliche initiierende Rolle des subchondralen Knochens bei der Pathogenese von Osteoarthritis hin. Ein möglicher Mechanismus ist eine starke Zunahme des Steifigkeitsgradienten des subchondralen Knochens aufgrund der Tatsache, dass die Integrität des richtigen Knorpelgewebes von den mechanischen Eigenschaften seines Knochen- "Bettes" abhängt. Studien an Primaten haben gezeigt, dass Veränderungen im subchondralen Knochen Veränderungen im Gelenkknorpel vorausgehen können. Die Evidenz in den Modellen der Osteoarthrose bei Tieren und klinische Studien von Beweisen zur Untermauerung dieser Hypothese und gegen diese verschärften die Diskussion nur. Die Verdickung von Knochenbälkchen im subchondralen Knochen ist nicht immer mit einer Zunahme der Mineralisierung des Knochengewebes oder vielmehr einer Vergrößerung des Osteoidvolumens verbunden. Dieses Zeichen einer abnormalen Mineralisierung deutet darauf hin, dass eine Störung in der Regulation des Knochenumbaus ein integraler Bestandteil der Osteoarthrose ist und unterstützt auch das Konzept des Knochengewebsdefekts bei Osteoarthritis. Die J. Dequeker-Gruppe (1989) betrachtet letztere als eine "generalisierte metabolische Knochenerkrankung".

Das Knochengewebe wird ständig aktualisiert. Dieser dynamische Prozess, der als Knochenumbau bezeichnet wird, ist eine komplexe Abfolge von Resorptions- und Mineralisierungsprozessen. Osteoklasten resorbieren Knochengewebe und Osteoblasten sezernieren Proteine, die die wichtigste organische Komponente für die Mineralisierung bilden. Bildung und die Knochenresorption durch Zufall über das Skelett kommen, es ist - ein programmierter Prozess, der sich in verschiedenen Teilen des Skeletts Einheiten, bekannt als Knochen Umbau dauert. Zu Beginn des Zyklus erscheinen Osteoklasten auf der inaktiven Oberfläche; Innerhalb von 2 Wochen bilden sie einen Tunnel in der kortikalen Knochenschicht oder Lakune auf der Oberfläche des trabekulären Knochens. Die Häufigkeit der Aktivierung von neuen Knochenremodellierungseinheiten bestimmt den Grad der Knochengewebeerneuerung. Bei einem gesunden jungen Menschen sind die Prozesse der Bildung und Resorption von Knochengewebe ausgeglichen, die normale Masse des Knochengewebes bleibt erhalten. Die hormonelle Regulation der Knochenresorption mindestens PTH und PGE ₂, besuchen nicht nur von Osteoklasten und Osteoblasten, sondern als die Wirkung dieser Hormone sind Faktoren freigesetzt , die Knochenresorption durch Osteoklasten stimulieren. Zur Zeit gibt es mehr als 12 lokalen und systemischen Regulator des Knochenwachstums sein Remodeling beeinflussen, insbesondere PTH, 1,25 (OH) ₂ D ₃, Calcitonin, Wachstumshormon, Glucocorticoide, Schilddrüsenhormone, Insulin, IGF (1 und 2), Östrogene, PGE ₂, Androgene.

Knochenzellen setzen eine Reihe von Proteinen und Zytokinen frei, die endokrine Regulation und Signalübertragung durchführen. Zu den Proteinen, die von Osteoblasten produziert werden, gehören Knochenmatrixproteine wie Kollagen, Osteopontin, Osteocalcin, Knochen-Sialoproteine. Zusätzlich setzen diese Zellen Proteasen sowohl in aktiver als auch in latenter Form frei, die am Prozess des Knochenumbaus beteiligt sind - MMP, Komponenten des Plasminogenaktivator (AP) / Plasminaktivatorsystems. Die von Osteoblasten freigesetzten Zytokine können sowohl durch autokrine Mechanismen als auch parakrin zu lokalen Zellen (andere Osteoblasten, Osteoklasten) wirken.

Es ist noch nicht bekannt, in welcher Weise diese Signale reguliert werden - durch mechanische Beanspruchung oder andere chemische Signale, die durch mechanische Beanspruchung induziert werden. Es ist jedoch bekannt, dass wiederholter mechanischer Stress eine lokale Proliferation von Knochenzellen und / oder Proteinen verursacht. In vivo kann mechanischer Stress Osteoblasten aktivieren, zyklische Nukleotidspiegel erhöhen, Prostaglandine produzieren und auch morphologische Veränderungen verursachen, die mit dem Knochenumbau verbunden sind. Unter Bedingungen in vitro mechanischer Beanspruchung induziert Osteoblasten - Proliferation - Kultur, die mRNA - Expression der Knochenproteine in der Bildung von Osteoid Mineralisation involvierten und in dem Verfahren wird die Freisetzung von lokalen Wachstumsfaktoren wie IGF-1 und IGF-2 und Adhäsionsmoleküle. Die Übertragung eines mechanischen Spannungssignals kann durch mechanisch empfindliche Ionenkanäle erfolgen.

Es gibt indirekte Hinweise auf eine beeinträchtigte Osteoblastenfunktion bei Osteoarthritis. G. Gevers und J. Dequeker (1987) haben eine Erhöhung der Serum-Osteocalcin bei Frauen mit Osteoarthritis der Gelenke der Hände gezeigt, sowie Explantate kortikalen Knochenbereich, was darauf schließen lässt, dass die Pathologie des Knochengewebes ein Teil von Osteoarthritis sein kann. Bei der Autopsie wurde nicht nur die Verdickung des subchondralen Knochens nachgewiesen, sondern auch die abnorm geringe Mineralisierung des Femurkopfes. Bei Meerschweinchen mit chirurgisch induzierter Osteoarthrose zeigte die Computertomographie eine signifikante Verdickung der Knochenfraktion in der subchondralen Zone. Ein Ungleichgewicht zwischen Kollagen und nicht-kollagenen (Osteocalcin etc.) Proteine können Knochenvolumen erhöhen, aber keinen Einfluss auf seine Mineraldichte. Nach M. Shimizu et al (1993), dem Fortschreiten der degenerativen Veränderungen im Gelenkknorpel mit intensiver Remodellierung des subchondralen Knochens assoziiert Knorpeln und erhöht seine Steifigkeit, die auch einen Defekt in Knochenzellen in Osteoarthritis anzeigt. Gemäß dem vorgeschlagenen V. Lee und M. Aspden (1997) Hypothese der fehlerhaften Proliferation von Knochenzellen zu einer Erhöhung der Härte des Knochens führen kann, jedoch keine Erhöhung ihrer Mineraldichte verursachen.

CI Westacott und Co-Autoren (1997) stellten die Hypothese auf, dass abnorme Osteoblasten den Metabolismus von Knorpelgewebe direkt beeinflussen. Kultivierung von Osteoblasten bei Patienten mit Osteoarthritis Chondrozyten mit Menschen , die Erkrankungen der Gelenke nicht haben, beobachteten die Autoren eine signifikante Veränderung in der Freisetzung von Glykosaminoglykanen normalen Knorpelgewebe in vitro, aber das Niveau der Zytokin - Freisetzung blieb unverändert. G. Hilal et al (1998) zeigten , dass die Kultur von Osteoblasten subchondralen Knochen von Patienten mit Osteoarthritis in vitro hat einen veränderten Stoffwechsel - System Activity AP / Plasmin und IGF-1 in diesen Zellen erhöht. Die Beobachtung von CI Westacott et al. (1997) kann durch einen Anstieg der Proteaseaktivität in subchondralen Knochenzellen erklärt werden.

Es ist nicht bekannt, ob eine Osteoarthrose Veränderungen im subchondralen Knochen auslöst oder zu deren Progression beiträgt. DK Dedrick et al (1993) zeigte, dass mit chirurgisch induzierter Arthrose subchondralen Knochenverdickung bei Hunden ist keine Voraussetzung für die Entwicklung von osteoartrozpodobnyh Veränderungen im Gelenkknorpel, sondern trägt zum Fortschreiten der degenerativen Prozesse im Knorpel. Die Ergebnisse der Studie von A. Sa'ied und Co-Autoren (1997) widersprechen den Daten der vorherigen Studie. Verwendung Echographie 50 MHz für die Bewertung der anfänglichen morphologischen Veränderungen und deren Verlauf im Gelenkknorpel und Knochen bei experimentellen Osteoarthritis induzierten monoyoduksusnoy Säure Injektionen in das Kniegelenk der Ratten haben wir gleichzeitige Prozessänderungen in Knochen und Knorpel während der ersten drei Tage nach der Injektion nachgewiesen.

Osteoblasten sekretieren Wachstumsfaktoren und Zytokine, die in der lokalen Remodellierung des Knochengewebes teilnehmen, die Remodellierung von Knorpelgeweben in einem geeigneten „carrier Gewicht“ Gelenken nach ihrem Durchtritt durch Mikrorisse in der verkalkten Knorpelschicht beitragen. Darüber hinaus werden die Produkte der Knochenzellsekretion in der Synovialflüssigkeit gefunden. Die wahrscheinlichsten Produkte abnormal Osteoblasten können sekretierte den lokalen Prozeß Remodeling Knorpels sind TGF-b und morphometrische Knochenproteine (ILC) laufen. Beide sind Vertreter der Familie von TGF- zugeordnet und Chondrozyten und Osteoblasten, und beide sind in der Lage, sowohl den Knochenumbau modifizieren und Knorpels. J. Martel Pelletier et al (1997) beobachteten eine Zunahme der TGF-P-Spiegel im subchondralen Knochenexplantaten Arthrose-Patienten im Vergleich zu gesunden Personen, eine mögliche Rolle dieses Wachstumsfaktors in der Pathogenese der Arthrose hindeutet. IGF wird auch von Osteoblasten produziert. In der Kultur von Osteoblasten-ähnlichen von Patienten mit Osteoarthritis abgeleiteten Zellen gefunden erhöhte Spiegel von IGF, die den Stoffwechsel des Knorpels verändern.

TGF-b, IGF, die Kommission und die von Osteoblasten in den subchondralen Knochen produzierten Zytokine, kann die Produktion von Kollagenase und anderen proteolytischen Enzymen in dem Knorpel beeinflussen, die wiederum, zum Umbau / Abbau der Knorpelmatrix beitragen. Es bleibt unklar, ob Osteoblasten mit OA weniger Makrophagenkolonie-stimulierendem Faktor (M-CSF - Knochenresorptionsstimulator) als normale Zellen entwickeln. Die Forschungsergebnisse AG Uitterlinden und Mitarbeiter (1997) zeigten, dass eine Rolle bei der Bildung von Osteophyten Rezeptoren kann eine Vitamin D spielen, die von Osteoblasten exprimiert und reguliert die Expression von mehreren Faktoren, die von diesen Zellen synthetisierten, die teilweise die Rolle von Osteoblasten in der Pathogenese dieser Erkrankung erklärt.

Angesichts der Ergebnisse der oben genannten Studien, G. Hilal et al (1998), J. Martel-Pelletier et al (1997) haben die folgende Arbeitshypothese Beziehung Umbau subchondralen Knochen und Gelenkknorpel richtige bei Arthrose vorgeschlagen. In einem frühen oder ausgedehnten Stadium der OA-Pathogenese wird der Prozess des Knochengewebe-Remodellings im subchondralen Knochen intensiviert. Gleichzeitig wiederholte Belastung führt zu einer lokalen Mikrorisse und / oder das Aussehen des Systems Ungleichgewichts IGF / IGF-svyazyvayushy Protein (IGFBP) aufgrund einer abnormalen Reaktion von Osteoblasten subchondralen Knochens, die ihre Sklerose fördert. Letzteres wiederum kann zum Auftreten von Mikrofrakturen des richtigen Knorpels und zur Schädigung seiner Matrix beitragen.

Unter normalen Bedingungen wird dieser Schaden durch lokale Synthese und Freisetzung von IGF-1 und IGF-bindendem Protein eliminiert, welche die Bildung von ECM von Gelenkknorpel stimulieren. Gleichzeitig fördert das PD-System das Wachstum von subchondralen Knochenzellen und die Bildung von Knochenmatrix. Anabolische Aktivität von IGF-System erhöhte subchondralen Knochen in Osteoarthritis-Patienten, während der lokalen Aktivierung SA System / Plasmin (lokaler Regulator des IGF-Systems) im Gelenkknorpel seine lokalen Veränderungen verursacht. In Osteoblasten bei Arthrose IGF-1 gibt die Regulation von AP Plasmin Typ positives Feedback, damit Umbau von Knochengewebe hemmen kann, die schließlich zur subchondralen Sklerose führt. Somit wird in dem Knochen und Knorpel lokale Induktion von IGF-1 iproteaz führt auf der einen Seite, die eine Beschädigung des Knorpels, der andere - zu einer Verdickung der subchondralen Knochen fördert die letztere wiederum weiteren Knorpelschäden. Das Ungleichgewicht zwischen dem Knorpelschaden mit subchondrale Sklerose und seiner Reparaturkapazität führt zu fortschreitenden Veränderungen im Knorpel ECM und zur Entwicklung von Arthrose. Nach den Autoren erklärt diese Hypothese auch das langsame Fortschreiten der Krankheit.