Diagnose von monogenen Störungen

Monogene Defekte (durch ein Gen bedingt) werden häufiger beobachtet als chromosomale. Die Diagnose von Krankheiten beginnt in der Regel mit der Analyse klinischer und biochemischer Daten, der Abstammung des Probanden (der Person, bei der der Defekt erstmals festgestellt wurde) und der Art der Vererbung. Monogene Erkrankungen können autosomal-dominant, autosomal-rezessiv und X-chromosomal vererbt werden. Derzeit sind mehr als 4.000 monogene Erkrankungen identifiziert.

Autosomal-dominante Erkrankungen. Dominante Erkrankungen sind Erbkrankheiten, die sich heterozygot manifestieren, d. h. bei Vorhandensein nur eines abnormen Gens (mutiertes Allel). Die folgenden Merkmale sind charakteristisch für Erkrankungen mit autosomal-dominantem Erbgang.

• Jeder Betroffene hat einen betroffenen Elternteil (mit Ausnahme von Mutationen, die de novo entstanden sind ).
• Bei einer betroffenen Person, die mit einem gesunden Partner verheiratet ist, ist im Durchschnitt die Hälfte der Kinder krank und die andere Hälfte gesund.
• Die gesunden Kinder der betroffenen Person haben gesunde Kinder und Enkelkinder.
• Männer und Frauen sind gleich häufig betroffen.
• Die Krankheit manifestiert sich in jeder Generation.

Autosomal-rezessive Erkrankungen manifestieren sich klinisch nur im homozygoten Zustand, d. h. bei Vorhandensein einer Mutation in beiden Allelen eines bestimmten genetischen Locus. Die folgenden Merkmale sind charakteristisch für Erkrankungen mit autosomal-rezessivem Erbgang.

• Die Geburt eines kranken Kindes von phänotypisch gesunden Eltern bedeutet, dass Vater und Mutter heterozygot für das pathologische Gen sind [ein Viertel ihrer Kinder wird betroffen sein (Homozygot für das pathologische Gen), drei Viertel werden gesund sein (zwei Viertel Heterozygote, ein Viertel Homozygot für das normale Gen)].
• Wenn eine Person mit einer rezessiven Krankheit eine Person mit einem normalen Genotyp heiratet, sind alle ihre Kinder phänotypisch gesund, aber heterozygot für das pathologische Gen.
• Wenn eine kranke Person und ein heterozygoter Träger heiraten, wird die Hälfte ihrer Kinder krank sein und die andere Hälfte wird gesund sein, aber heterozygot für das pathologische Gen.
• Wenn zwei Menschen mit derselben rezessiven Krankheit heiraten, werden alle ihre Kinder krank sein.
• Männer und Frauen sind gleich häufig betroffen.
• Heterozygote Individuen sind phänotypisch normal, tragen jedoch eine Kopie des mutierten Gens.

X-chromosomale Erkrankungen. Da sich die defekten Gene auf dem X-Chromosom befinden, unterscheiden sich die klinischen Manifestationen und der Schweregrad der Erkrankung bei Männern und Frauen. Frauen haben zwei X-Chromosomen und können daher heterozygot oder homozygot für das mutierte Gen sein. Daher hängt die Wahrscheinlichkeit, an der Krankheit zu erkranken, von dessen Rezessivität/Dominanz ab. Männer haben nur ein X-Chromosom. Wenn sie also ein pathologisches Gen erben, erkranken sie in jedem Fall, unabhängig davon, ob das defekte Gen rezessiv oder dominant ist.

Die folgenden Merkmale sind charakteristisch für die X-chromosomal-dominante Vererbung.

• Betroffene Männer geben die Krankheit an alle ihre Töchter weiter, nicht jedoch an ihre Söhne.
• Heterozygote Frauen geben die Krankheit an die Hälfte ihrer Kinder weiter, unabhängig von deren Geschlecht.
• Homozygote Frauen geben die Krankheit an alle ihre Kinder weiter.

Die folgenden Merkmale sind charakteristisch für die X-chromosomal-rezessive Vererbung.

• Betroffen sind fast ausschließlich Männer.
• Die Mutation wird immer durch eine heterozygote Mutter übertragen, die phänotypisch gesund ist.
• Ein kranker Mann gibt die Krankheit niemals an seine Söhne weiter.
• Alle Töchter eines betroffenen Mannes sind heterozygote Trägerinnen.
• Eine Trägerin gibt die Krankheit an die Hälfte ihrer Söhne weiter, keine ihrer Töchter wird erkranken, aber die Hälfte von ihnen wird Trägerin sein.

Direkte und indirekte DNA-Diagnostik dient der Diagnose monogener Erbkrankheiten. Direkte Diagnosemethoden sind nur für geklonte Gene mit bekannter Nukleotidsequenz des DNA-Volllängencodes möglich. Bei direkten Methoden (DNA-Sonden, PCR) ist das Objekt der molekularen Analyse das Gen selbst, genauer gesagt die Mutation dieses Gens, deren Identifizierung das Hauptziel der Studie ist. Dieser Ansatz ist besonders effektiv, wenn genaue Informationen über Art, Häufigkeit und Lokalisation der häufigsten (häufigsten) Mutationen der entsprechenden Gene vorliegen. Der Hauptvorteil der direkten Methode ist ihre hohe diagnostische Genauigkeit von bis zu 100 %.

Es gibt jedoch eine große Anzahl monogener Erbkrankheiten, für die keine Mutationen festgestellt wurden oder für die in den untersuchten Populationen keine schwerwiegenden (häufigsten) Mutationen gefunden wurden. Darüber hinaus gibt es bei fast allen monogenen Erkrankungen neben schwerwiegenden Mutationen zahlreiche geringfügige (seltene) Mutationen. Schließlich besteht immer die Möglichkeit, dass der Patient unbekannte Mutationen aufweist, bei denen direkte Methoden nicht angewendet werden können. In solchen Fällen werden indirekte (indirekte) Methoden der Molekulardiagnostik verwendet. Der indirekte Ansatz basiert auf dem Nachweis gengebundener polymorpher Marker, mit denen Chromosomen identifiziert werden, die das mutierte Gen in Hochrisikofamilien tragen, d. h. bei den Eltern und unmittelbaren Verwandten des Patienten.

Die Mehrzahl der häufigsten monogenen Stoffwechseldefekte manifestiert sich als Stoffwechselstörung. Daher hat die WHO-Wissenschaftsgruppe die folgende Klassifikation monogener erblicher Stoffwechselerkrankungen entwickelt und für die praktische Anwendung empfohlen.

• Erbliche Störungen des Aminosäurestoffwechsels.
• Erbliche Störungen des Kohlenhydratstoffwechsels.
• Erbliche Störungen des Fettstoffwechsels.
• Erbliche Störungen des Steroidstoffwechsels.
• Erbliche Störungen des Purin- und Pyrimidinstoffwechsels.
• Erbliche Störungen des Bindegewebsstoffwechsels.
• Erbliche Störungen des Häm- und Porphyrinstoffwechsels.
• Erbliche Störungen des Stoffwechsels der roten Blutkörperchen.
• Erbliche Störungen des Metallstoffwechsels.
• Erbliche Störungen des Bilirubinstoffwechsels.
• Erbliche Resorptionsstörungen im Magen-Darm-Trakt.

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