Diagnose von monogenen Erkrankungen

Monogene Defekte (bestimmt durch ein Gen) werden häufiger beobachtet als chromosomale Defekte. Die Diagnose von Krankheiten beginnt normalerweise mit der Analyse von klinischen und biochemischen Daten, dem Stammbaum des Probanden (der Person, die zuerst den Defekt entdeckt hat), der Art der Vererbung. Monogene Erkrankungen können autosomal-dominant, autosomal-rezessiv und X-chromosomal vererbt sein. Mehr als 4.000 monogene Störungen wurden identifiziert.

Autosomal dominante Störungen. Dominante Erkrankungen sind erbliche Erkrankungen, die sich im heterozygoten Zustand, dh in Anwesenheit von nur einem anomalen Gen (einem mutierten Allel) manifestieren. Für Krankheiten mit autosomal-dominantem Vererbungstyp sind die folgenden Merkmale charakteristisch.

• Jeder betroffene einer der Eltern (mit Ausnahme der Mutationen, die de novo entstanden ).
• Bei einer betroffenen Person, die mit einem gesunden Ehepartner verheiratet ist, ist im Durchschnitt die Hälfte der Kinder krank und die andere Hälfte ist gesund.
• Bei gesunden Kindern sind eigene Kinder und Enkelkinder gesund.
• Männer und Frauen sind mit der gleichen Häufigkeit betroffen.
• Die Krankheit manifestiert sich in jeder Generation.

Autosomal-rezessive Erkrankungen zeigen sich klinisch nur im homozygoten Zustand, dh wenn eine Mutation in beiden Allelen dieses genetischen Locus vorliegt. Bei Erkrankungen mit einer autosomal-rezessiven Vererbung sind die folgenden Merkmale charakteristisch.

• Die Geburt eines kranken Kind in den phänotypisch normal Eltern bedeutet, dass der Vater und Mutter für abnorme Gen heterozygot ist [ein Viertel ihrer Kinder (homozygot für das abnorme Gen) werden erstaunt sein, drei Viertel - Gesundheit (zwei Viertel von Heterozygoten, homozygot für ein Viertel des normalen Gens)].
• Wenn eine Person in eine Ehe mit einer rezessiven Erkrankung und eine Person mit einem normalen Genotyp eintritt, sind alle ihre Kinder phänotypisch gesund, aber heterozygot für das pathologische Gen.
• Wenn ein Patient und heterozygoter Träger heiraten, wird die Hälfte ihrer Kinder krank, halb gesund, aber heterozygot für das pathologische Gen.
• Wenn zwei Patienten mit der gleichen rezessiven Erkrankung heiraten, werden alle ihre Kinder krank sein.
• Männer und Frauen sind mit der gleichen Häufigkeit betroffen.
• Heterozygote Individuen sind phänotypisch normal, aber sie sind Träger einer Kopie des mutierten Gens.

X-chromosomale Störungen. Da defekte Gene auf Chromosom X lokalisiert sind, sind die klinischen Manifestationen und der Schweregrad der Erkrankung bei Männern und Frauen unterschiedlich. Bei Frauen gibt es zwei Chromosomen X, so dass sie für ein mutiertes Gen hetero- oder homozygot sein können. Daher hängt die Wahrscheinlichkeit, an ihnen eine Krankheit zu entwickeln, von ihrer Rezessivität / Dominanz ab. Bei Männern nur ein Chromosom X, so haben sie die pathologische Generkrankung in allen Fällen unabhängig von der Rezessivität oder Dominanz des defekten Gens geerbt.

Für die X-verknüpfte dominante Vererbung sind die folgenden Merkmale charakteristisch.

• Betroffene Männer übertragen die Krankheit auf alle ihre Töchter, aber nicht auf ihre Söhne.
• Heterozygote Frauen übertragen die Krankheit unabhängig von ihrem Geschlecht auf die Hälfte ihrer Kinder.
• Homozygote Frauen übertragen die Krankheit auf alle ihre Kinder.

Für eine X-verknüpfte rezessive Vererbung sind die folgenden Merkmale charakteristisch.

• Fast ausschließlich Männer sind krank.
• Die Mutation wird immer durch eine heterozygote Mutter übertragen, die phänotypisch gesund ist.
• Ein kranker Mann überträgt niemals eine Krankheit auf seine Söhne.
• Alle Töchter eines kranken Mannes werden heterozygote Träger sein.
• Die weibliche Trägerin überträgt die Krankheit auf die Hälfte ihrer Söhne, keine ihrer Töchter wird krank, aber die Hälfte von ihnen wird Träger sein.

Zur Diagnose monogener Erbkrankheiten werden Methoden der direkten und indirekten DNA-Diagnostik eingesetzt. Die Verwendung von direkten diagnostischen Verfahren ist nur für klonierte Gene mit einer bekannten Nukleotidsequenz von Code-DNA voller Länge möglich. Bei direkten Methoden (DNA-Sonden, PCR) ist das Ziel der molekularen Analyse das Gen selbst, genauer gesagt die Mutation dieses Gens, dessen Identifizierung die Hauptaufgabe der Forschung darstellt. Die Verwendung dieses Ansatzes ist besonders wirksam, wenn genaue Informationen über die Art, Häufigkeit und Lokalisierung der häufigsten (frequenzdominanten) Mutationen der entsprechenden Gene vorliegen. Der Hauptvorteil der direkten Methode ist eine hohe, bis zu 100% ige Genauigkeit der Diagnose.

Nichtsdestoweniger gibt es eine große Anzahl von monogenen Erbkrankheiten, für die keine Mutationen festgestellt wurden oder keine größeren (häufigsten und häufigsten) Mutationen in den untersuchten Populationen gefunden wurden. Darüber hinaus gibt es bei fast allen monogenen Erkrankungen neben großen Mutationen zahlreiche geringfügige (seltene) Mutationen. Schließlich besteht immer die Möglichkeit, dass bei Patienten unbekannte Mutationen vorhanden sind, die den Einsatz direkter Methoden nicht erlauben. In solchen Fällen werden indirekte (indirekte) Methoden der molekularen Diagnostik eingesetzt. Der indirekte Ansatz basiert auf dem Nachweis von polymorphen Markern, die mit dem Genom verbunden sind, durch die die Identifizierung von Chromosomen durchgeführt wird, die das mutierte Gen in Hochrisikofamilien tragen, das heißt, die Eltern des Patienten und seiner unmittelbaren Familie.

Die meisten der häufigsten monogenen Defekte manifestieren sich durch Stoffwechselstörungen. Daher wurde die folgende Klassifikation von monogenen erblichen Stoffwechselerkrankungen entwickelt und für die Verwendung durch die WHO wissenschaftliche Gruppe empfohlen.

• Erbliche Störungen des Aminosäurestoffwechsels.
• Erbliche Störungen des Kohlenhydratstoffwechsels.
• Erbliche Störungen des Fettstoffwechsels.
• Erbliche Störungen des Steroidaustausches.
• Erbliche Störungen beim Austausch von Purinen und Pyrimidinen.
• Erbliche Störungen des Bindegewebetauschs.
• Erbliche Störungen des Austauschs von Häm und Porphyrinen.
• Erbliche Stoffwechselstörungen in Erythrozyten.
• Erbliche Stoffwechselstörungen.
• Erbliche Störungen des Bilirubinstoffwechsels.
• Erbliche Störungen der Resorption im Verdauungstrakt.

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