Chronische Lympholeukämie (chronische lymphatische Leukämie)

Die chronische lymphatische Leukämie ist die häufigste Leukämieart in der westlichen Welt und zeichnet sich durch reife, abnorme neoplastische Lymphozyten mit einer ungewöhnlich langen Lebensdauer aus. Leukämieinfiltrationen treten im Knochenmark, der Milz und den Lymphknoten auf.

Symptome können fehlen oder Lymphadenopathie, Splenomegalie, Hepatomegalie und unspezifische Symptome aufgrund einer Anämie (Müdigkeit, Unwohlsein) umfassen. Die Diagnose basiert auf peripherem Blutausstrich und Knochenmarkaspiration. Die Behandlung beginnt erst, wenn Symptome auftreten, und zielt darauf ab, das Überleben zu verlängern und die Symptome zu lindern. Die Therapie umfasst Chlorambucil oder Fludarabin, Prednisolon, Cyclophosphamid und/oder Doxorubicin. Monoklonale Antikörper wie Alemtuzumab und Rituximab finden zunehmend Anwendung. Eine palliative Strahlentherapie wird bei Patienten angewendet, deren Lymphadenopathie oder Splenomegalie die Funktion anderer Organe beeinträchtigt.

Die Inzidenz der chronischen lymphatischen Leukämie steigt mit dem Alter; 75 % aller Fälle werden bei Patienten über 60 Jahren diagnostiziert. Männer sind doppelt so häufig betroffen. Obwohl die Ursache unbekannt ist, gibt es in manchen Fällen eine familiäre Vorbelastung. Chronische lymphatische Leukämie ist in Japan und China selten, und die Inzidenz scheint bei Auswanderern in den USA nicht erhöht zu sein, was auf einen genetischen Faktor hindeutet. Chronische lymphatische Leukämie ist unter Juden aus Osteuropa weit verbreitet.

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Pathophysiologie der chronischen lymphatischen Leukämie

In etwa 98 % der Fälle kommt es zu einer malignen Transformation von CD4 ⁺ B-Zellen mit initialer Lymphozytenakkumulation im Knochenmark und anschließender Ausbreitung in die Lymphknoten und andere lymphatische Gewebe, was schließlich zu Splenomegalie und Hepatomegalie führt. Im weiteren Krankheitsverlauf führt eine abnorme Hämatopoese zur Entwicklung von Anämie, Neutropenie, Thrombozytopenie und verminderter Immunglobulinsynthese. Viele Patienten entwickeln eine Hypogammaglobulinämie und eine gestörte Antikörperbildung, möglicherweise aufgrund einer erhöhten Aktivität von T-Suppressoren. Die Patienten haben eine erhöhte Prädisposition für Autoimmunerkrankungen wie autoimmunhämolytische Anämie (meist Coombs-positiv) oder Thrombozytopenie und ein leicht erhöhtes Risiko für die Entwicklung weiterer onkologischer Erkrankungen.

In 2-3 % der Fälle entwickelt sich der T-Zell-Typ der klonalen Expansion, und selbst innerhalb dieser Gruppe werden mehrere Subtypen unterschieden (z. B. große granuläre Lymphozyten mit Zytopenie). Darüber hinaus umfasst die chronische lymphatische Leukämie andere chronische leukämoidale Pathologien: Prolymphozytische Leukämie, leukämische Phase des kutanen T-Zell-Lymphoms (Sézary-Syndrom), Haarzellenleukämie und lymphomatöse Leukämie (leukämische Veränderungen bei ausgedehntem malignen Lymphom). Die Abgrenzung dieser Subtypen von der typischen chronischen lymphatischen Leukämie ist in der Regel unkompliziert.

Symptome der chronischen lymphatischen Leukämie

Der Krankheitsbeginn ist meist asymptomatisch; chronische lymphatische Leukämie wird oft zufällig bei Routine-Blutuntersuchungen oder der Untersuchung einer asymptomatischen Lymphadenopathie diagnostiziert. Spezifische Symptome fehlen meist; die Patienten klagen über Schwäche, Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust, Kurzatmigkeit bei Anstrengung und Völlegefühl im Magen (mit vergrößerter Milz). Bei der Untersuchung werden meist eine generalisierte Lymphadenopathie, eine leichte bis mittelschwere Hepatomegalie und Splenomegalie festgestellt. Mit fortschreitender Erkrankung tritt aufgrund der Entwicklung einer Anämie Blässe auf. Bei der T-Zell-chronischen lymphatischen Leukämie tritt meist eine makulopapulöse oder diffuse Infiltration der Haut auf. Hypogammaglobulinämie und Granulozytopenie im Spätstadium der chronischen lymphatischen Leukämie können die Entwicklung bakterieller, viraler oder Pilzinfektionen, insbesondere Lungenentzündung, begünstigen. Häufig entwickelt sich Herpes zoster, dessen Ausbreitung meist dermatomal ist.

Klinische Stadieneinteilung der chronischen lymphatischen Leukämie

Klassifizierung und Stadium

Beschreibung

Rai

Stufe 0	Absolute Lymphozytose im Blut > 10.000/µl und 30 % im Knochenmark (erforderlich für die Stadien I-IV)
Stufe I	Plus vergrößerte Lymphknoten
Stufe II	Plus Hepatomegalie oder Splenomegalie
Stufe III	Plus Anämie mit Hämoglobin < 110 g/l
Stadium IV	Plus Thrombozytopenie mit Thrombozytenzahl <100.000/µl

Binet

Stufe A	Absolute Lymphozytose im Blut > 10.000/μl und 30 % im Knochenmark; Hämoglobin 100 g/l, Thrombozyten > 100.000/μl, < 2 betroffene Läsionen
Stufe B	Wie Stadium A, jedoch 3-5 betroffene Läsionen
Stufe C	Wie Stadium A oder B, aber Thrombozyten < 100.000/µl

Betroffene Bereiche: Hals, Achselhöhlen, Leistengegend, Leber, Milz, Lymphknoten.

Diagnose der chronischen lymphatischen Leukämie

Die Diagnose einer chronischen lymphatischen Leukämie erfolgt durch Untersuchung von peripherem Blut und Knochenmarkausstrichen; Diagnosekriterien sind eine anhaltende absolute Lymphozytose des peripheren Blutes (> 5000/µl) und eine Erhöhung der Lymphozytenzahl im Knochenmark (> 30 %). Die Differenzialdiagnose erfolgt mittels Immunphänotypisierung. Weitere diagnostische Merkmale sind eine Hypogammaglobulinämie (< 15 % der Fälle), seltener ein Anstieg der Laktatdehydrogenase. Eine mittelschwere Anämie (meist immunhämolytisch) und/oder Thrombozytopenie treten in 10 % der Fälle auf. In 2–4 % der Fälle kann monoklonales Serumimmunglobulin auf der Oberfläche leukämischer Zellen nachgewiesen werden.

Die klinische Stadieneinteilung dient der Prognose und Therapie. Die gängigsten Stadiensysteme sind das Rai- und das Binet-System, die primär auf hämatologischen Veränderungen und dem Läsionsvolumen basieren.

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Behandlung der chronischen lymphatischen Leukämie

Zu den spezifischen Therapien gehören Chemotherapie, Glukokortikoide, monoklonale Antikörper und Strahlentherapie. Diese Wirkstoffe können die Symptome lindern, haben aber keine Verbesserung der Überlebenschancen gezeigt. Eine Überbehandlung ist gefährlicher als eine Unterbehandlung.

Chemotherapie

Eine Chemotherapie wird als Reaktion auf das Auftreten von Krankheitssymptomen verabreicht, darunter systemische Symptome (Fieber, Nachtschweiß, starke Schwäche, Gewichtsverlust), signifikante Hepatomegalie, Splenomegalie und/oder Lymphadenopathie; Lymphozytose über 100.000/μl; Infektionen, die mit Anämie, Neutropenie und/oder Thrombozytopenie einhergehen. Alkylierende Substanzen, insbesondere Chlorambucil allein oder in Kombination mit Glukokortikoiden, sind seit langem die Hauptstütze der Behandlung der chronischen lymphatischen B-Zell-Leukämie, aber Fludarabin ist wirksamer. Es führt zu längeren Remissionsperioden als andere Substanzen, obwohl keine Verlängerung der Überlebensdauer nachgewiesen werden konnte. Interferon a, Desoxycoformycin und 2-Chlordesoxyadenosin haben sich bei Haarzellleukämie als hochwirksam erwiesen. Patienten mit Prolymphozytischer Leukämie und lymphomatöser Leukämie benötigen in der Regel eine Kombinationschemotherapie und sprechen oft nur teilweise auf die Therapie an.

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Glukokortikoidtherapie

Immunhämolytische Anämie und Thrombozytopenie sind Indikationen für eine Glukokortikoidtherapie. Bei Patienten mit disseminierter chronischer lymphatischer Leukämie führt Prednisolon 1 mg/kg p.o. einmal täglich manchmal zu einer deutlichen, schnellen Besserung, die Wirkungsdauer ist jedoch oft kurz. Stoffwechselkomplikationen sowie eine Zunahme von Häufigkeit und Schwere von Infektionen erfordern bei Langzeitanwendung von Prednisolon Vorsichtsmaßnahmen. Prednisolon in Kombination mit Fludarabin erhöht das Risiko von Infektionen durch Pneumocystis jiroveci (früher P. carinii) und Listerien.

Monoklonale Antikörpertherapie

Rituximab ist der erste monoklonale Antikörper, der erfolgreich zur Behandlung lymphatischer Malignome eingesetzt wird. Die teilweise Ansprechrate bei Standarddosen bei Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie beträgt 10–15 %. Bei nicht vorbehandelten Patienten liegt die Ansprechrate bei 75 %, mit vollständiger Remission bei 20 %. Die Ansprechrate mit Alemtuzumab bei nicht vorbehandelten Patienten, die auf Fludarabin nicht ansprechen, beträgt 75 %, und bei nicht vorbehandelten Patienten liegt sie bei 75–80 %. Probleme im Zusammenhang mit der Immunsuppression treten bei Alemtuzumab häufiger auf als bei Rituximab. Rituximab wird in Kombination mit Fludarabin oder mit Fludarabin und Cyclophosphamid angewendet. Diese Kombinationen erhöhen die vollständige Remissionsrate sowohl bei vorbehandelten als auch bei nicht vorbehandelten Patienten signifikant. Derzeit wird Alemtuzumab in Kombination mit Rituximab und Chemotherapie zur Behandlung der minimalen Resterkrankung eingesetzt, was zu einer effektiven Beseitigung der Knochenmarkinfiltration durch Leukämiezellen führt. Bei der Anwendung von Alemtuzumab kommt es zur Reaktivierung des Cytomegalovirus und anderer opportunistischer Infektionen.

Strahlentherapie

Zur kurzfristigen Linderung der Krankheitssymptome kann eine lokale Strahlentherapie zur Behandlung von Lymphadenopathie-Bereichen, Leber und Milz eingesetzt werden. Manchmal ist auch eine niedrig dosierte Ganzkörperbestrahlung wirksam.

Prognose bei chronischer lymphatischer Leukämie

Die mediane Überlebenszeit von Patienten mit chronischer lymphatischer B-Zell-Leukämie oder deren Komplikationen beträgt etwa 7–10 Jahre. Unbehandelt beträgt die Überlebenszeit von Patienten im Stadium 0 und II bei Diagnose 5–20 Jahre. Patienten im Stadium III oder IV versterben innerhalb von 3–4 Jahren nach Diagnose. Das Fortschreiten der Erkrankung bis hin zum Knochenmarkversagen geht in der Regel mit einer verkürzten Lebenserwartung einher. Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie haben ein hohes Risiko, an Sekundärkrebs, insbesondere Hautkrebs, zu erkranken.

Trotz des Fortschreitens der chronischen lymphatischen Leukämie bleiben manche Patienten mehrere Jahre lang asymptomatisch; eine Behandlung ist erst dann angezeigt, wenn die Krankheit fortschreitet oder Symptome auftreten. Eine Heilung ist meist nicht möglich, und die Behandlung zielt darauf ab, die Symptome zu lindern und das Überleben zu verlängern. Die unterstützende Therapie umfasst Erythrozytentransfusionen oder Erythropoietin bei Anämie, Thrombozytentransfusionen bei Blutungen aufgrund einer Thrombozytopenie und antimikrobielle Medikamente bei bakteriellen, mykotischen oder viralen Infektionen. Da Neutropenie und Agammaglobulinämie die Abwehrkräfte des Wirtes gegen Bakterien schwächen, sollte die Antibiotikatherapie bakterizid sein. Bei Patienten mit Hypogammaglobulinämie und rezidivierenden oder refraktären Infektionen oder prophylaktisch, wenn innerhalb von 6 Monaten mehr als zwei schwere Infektionen auftreten, sollten therapeutische Immunglobulin-Infusionen erwogen werden.