Chronische Hepatitis C: Behandlung

Die Behandlung chronischer Hepatitis C erfordert eine langfristige und komplexe Therapie. Leider kann die Behandlung jedoch nicht als zufriedenstellend angesehen werden. Bei 50 % der Patienten normalisiert sich die Serumtransaminaseaktivität während der Behandlung; gleichzeitig kommt es bei 50 % von ihnen später zu Exazerbationen, sodass nur bei 25 % der Patienten ein stabiler Effekt erreicht werden kann. Wird der HCV-RNA-Spiegel im Serum zur Überwachung herangezogen, ist die Wirksamkeit der Behandlung chronischer Hepatitis C geringer.

Die Ergebnisse können durch Bestimmung der ALT-Aktivität in der Dynamik beurteilt werden. Leider spiegelt dieser Indikator den Effekt der Behandlung der chronischen Hepatitis C nicht genau wider. Die Bestimmung der HCV-RNA in der Dynamik ist von großer Bedeutung. Eine Leberbiopsie vor der Behandlung ermöglicht die Bestätigung der Diagnose. Die Behandlung der chronischen Hepatitis C sollte nicht bei Patienten begonnen werden, bei denen die Leberbiopsie minimale Schäden zeigt und HCV-RNA in der PCR-Untersuchung fehlt. Bei Patienten mit Leberzirrhose ist die Wahrscheinlichkeit einer Besserung durch die Behandlung äußerst gering.

Die Auswahl der Patienten zur Behandlung einer chronischen Hepatitis C ist sehr komplex und erfordert die Berücksichtigung vieler Faktoren. Zu den günstigen patientenbezogenen Faktoren zählen weibliches Geschlecht, fehlendes Übergewicht und normale Serum-GGT-Aktivität, kurze Infektionsdauer und das Fehlen histologischer Anzeichen einer Zirrhose. Zu den günstigen virusbezogenen Faktoren zählen eine niedrige Virämie, Genotyp II oder III und Homogenität der Viruspopulation.

Unbefriedigende Ergebnisse im Zusammenhang mit dem Genotyp 1b werden auf Mutationen im N55A-Gen zurückgeführt.

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Medikamentöse Behandlung der chronischen Hepatitis C

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Interferon-a

Das anerkannte Behandlungsschema für chronische Hepatitis C mit Interferon-a umfasst Injektionen von 3 Millionen IE 3-mal wöchentlich über 6 Monate. Es ist noch unklar, ob die Ergebnisse durch eine Änderung des Behandlungsschemas, zum Beispiel durch Erhöhung der Dosis oder der Behandlungsdauer, verbessert werden können. In einer kontrollierten Studie erhielten Patienten mit chronischer Nicht-A-/Nicht-B-Hepatitis sechs Monate lang eine Initialbehandlung mit 3 Millionen IE Interferon 3-mal wöchentlich. Sie wurden in 3 Gruppen aufgeteilt: In der 1. Gruppe wurde die Therapie weitere 6 Monate fortgesetzt, in der 2. Gruppe wurde das Medikament 12 Monate lang in einer niedrigeren Dosis verwendet und in der dritten Gruppe wurde ein Placebo verschrieben. Die Beobachtung wurde 19-42 Monate lang durchgeführt. Bei einem erheblichen Anteil der Patienten, die 12 Monate lang dreimal wöchentlich 3 Millionen IE erhielten, normalisierte sich die ALT-Aktivität, das Serum wurde HCV-RNA-negativ und das histologische Bild verbesserte sich.

Faktoren, die mit der positiven Wirkung einer antiviralen Behandlung bei chronischer Hepatitis C verbunden sind

Patientenbezogene Faktoren

• Alter unter 45 Jahren
• Weibliches Geschlecht
• Seit 5 Jahren keine Fettleibigkeit
• Die Infektion dauert seit weniger als
• Keine HBV-Koinfektion
• Fehlende Immunsuppression
• Fehlen von Alkoholismus
• Mäßiger Anstieg der ALT-Aktivität
• Normale GGT-Aktivität
• Leberbiopsie: geringe Aktivität des Prozesses
• Fehlen einer Zirrhose

Mit dem Virus verbundene Faktoren

• Niedrige HCV-RNA-Spiegel im Serum
• Genotyp II oder III
• Homogenität der Viruspopulation
• Eisenmangel in der Leber

Drei Behandlungsschemata für chronische Hepatitis C mit IFN-a (Anfangsdosis von 3 Millionen IE 3-mal pro Woche für 6 Monate)

Behandlungstaktiken	Normalisierung von ALT, %	Verbesserung der histologischen Untersuchung, %	HCV-RNA-Verschwinden, %
Zusätzliche Behandlung für 6 Monate mit der Anfangsdosis	22.3	69	65
1 Million IE 3-mal pro Woche für 12 Monate	9,9	47	27
Beendigung der Behandlung	9.1	38	31

In einer anderen Studie erhöhte eine Verlängerung der Therapie von 28 auf 52 Wochen den Anteil der Patienten mit anhaltender Besserung von 33,3 auf 53,5 %. Allerdings zeigten 38 % der Patienten eine Resistenz gegenüber einer längeren Behandlung der chronischen Hepatitis C mit Interferon. Auch eine Verlängerung der Behandlung auf 60 Wochen erhöhte den Anteil der Patienten mit anhaltender Besserung. Eine Langzeitbehandlung der chronischen Hepatitis C ist bei Patienten mit hoher Virämie in der Zeit vor der Behandlung angezeigt.

Die Ergebnisse einer in Italien durchgeführten randomisierten Studie zeigten, dass ein stabiler Effekt häufiger bei Patienten beobachtet wird, die mit Interferon (IFN) behandelt wurden. Die Behandlung erfolgte über sechs Monate dreimal wöchentlich in einer Dosierung von 6 Millionen Einheiten mit anschließender Dosisanpassung in Abhängigkeit von der ALT-Aktivität und einer Fortsetzung der Behandlung für bis zu 12 Monate. Bei fast der Hälfte der Patienten zeigte sich eine stabile Normalisierung der ALT-Aktivität, das Verschwinden von HCV-RNA aus dem Serum und eine Verbesserung des histologischen Bildes der Leber. Die Patienten zeichneten sich jedoch durch ein relativ junges Alter, eine kurze Dauer der HCV-Infektion und eine geringe Zirrhose-Inzidenz aus. Die erzielten guten Ergebnisse spiegeln nicht das Gesamtbild wider.

Die wirksamste Interferondosis und die Behandlungsdauer sind nicht eindeutig geklärt. Eine Metaanalyse von 20 randomisierten Studien zeigte, dass das beste Wirksamkeits-Risiko-Verhältnis mit einer Dosis von 3 Millionen IE dreimal wöchentlich und einer Behandlungsdauer von mindestens 12 Monaten erreicht wurde; ein stabiler Behandlungseffekt blieb ein Jahr lang bestehen. Tritt innerhalb von 2 Monaten keine Besserung ein, sollte die Behandlung nicht fortgesetzt werden. Mit steigender Dosis lassen sich leicht bessere Ergebnisse erzielen.

Bei Kindern, die 12 Monate lang 5 Millionen U/ ^m2 erhalten, kann in 43 % der Fälle eine dauerhafte Normalisierung der ALT-Aktivität und ein Verschwinden der HCV-RNA erreicht werden.

Mit der Verbesserung der Leberfunktion bei chronischer Hepatitis C und Leberzirrhose sinkt die Inzidenz von hepatozellulärem Karzinom.

Das Vorhandensein von Schilddrüsenmikrosomen-Antikörpern vor Beginn der Interferontherapie ist ein Risikofaktor für die spätere Entwicklung einer Schilddrüsenfunktionsstörung. In Abwesenheit von Schilddrüsen-Antikörpern ist das Risiko für die Entwicklung einer Schilddrüsenfunktionsstörung deutlich geringer.

Bei Anti-LKM-positiven Patienten mit chronischer Hepatitis C steigt während der Behandlung der chronischen Hepatitis C mit Interferon das Risiko für Lebernebenwirkungen. Dieses Risiko ist jedoch im Vergleich zum erwarteten Effekt minimal. Bei solchen Patienten ist jedoch eine sorgfältige Überwachung der Leberfunktion erforderlich.

Die Behandlung einer chronischen Hepatitis C bei Patienten, bei denen eine Interferonbehandlung eine Verschlimmerung oder keine Besserung gezeigt hat, gestaltet sich schwierig. Bei manchen Patienten kann eine Besserung durch eine Erhöhung der Interferondosis auf 6 Millionen Einheiten dreimal wöchentlich erreicht werden. Bei anderen sollte eine Kombinationstherapie mit Interferon und Ribavirin erwogen werden. In vielen Fällen sind psychologische Unterstützung und regelmäßige Überwachung ausreichend.

Kombination von Interferon mit Ribavirin

Ribavirin ist ein Guanosinanalogon mit breitem Wirkungsspektrum gegen RNA- und DNA-haltige Viren, einschließlich der Flavivirenfamilie. Bei Patienten mit chronischer HCV-Infektion reduziert es vorübergehend die ALT-Aktivität, hat jedoch wenig Einfluss auf den HCV-RNA-Spiegel, der ansteigen kann.

Änderung des Behandlungsplans für die weitere IFN-Behandlung 2 Monate nach Beginn (3 Millionen IE 3-mal wöchentlich) in Abhängigkeit von der ALT-Aktivität

ALT-Aktivität	Behandlungstaktiken
Normal	Fortsetzung mit einer Dosis von 3 Millionen IE
Teilreduktion	Steigerung auf 6 Millionen Einheiten
Es nimmt nicht ab	Beendigung der Behandlung

Der Vorteil von Ribavirin liegt in der oralen Verabreichung. Nebenwirkungen sind minimal und umfassen leichte Bauchschmerzen, Hämolyse (bei der Behandlung einer chronischen Hepatitis C sollten Serumhämoglobin- und Bilirubinwerte überwacht werden) und Hyperurikämie. Hämolyse kann zu vermehrter Eisenablagerung in der Leber führen.

Studien legen nahe, dass die Verwendung von Ribavirin in Kombination mit Interferon die antivirale Wirkung verstärkt, insbesondere bei Patienten, bei denen mit Interferon allein keine stabile Wirkung erzielt werden konnte. Ribavirin wird in einer Dosis von 1000 – 1200 mg/Tag in 2 Dosen verschrieben. Die Interferondosis beträgt 3 Millionen IE 3-mal wöchentlich. Beide Medikamente werden 24 Wochen lang verschrieben. Die Behandlung einer chronischen Hepatitis C geht mit einer Abnahme der ALT-Aktivität, einem anhaltenden Verschwinden von HCV-RNA bei 40 % der Patienten und einer Abnahme der Aktivität des entzündlichen und nekrotischen Prozesses gemäß Leberbiopsiedaten einher. Die Kombination dieser Medikamente erwies sich auch bei Rückfällen nach einer Interferonbehandlung bei Patienten ohne Zirrhose als wirksam. Ein Vergleich der Behandlungsergebnisse mit Interferon allein, Ribavirin allein und ihrer Kombination zeigt, dass Ribavirin eine vorübergehende Wirkung hervorruft, während bei der Verschreibung einer Medikamentenkombination häufiger eine volle und anhaltende Wirkung erzielt werden kann als mit Interferon allein. In einer anderen Studie führte eine sechsmonatige Behandlung von chronischer Hepatitis C mit Interferon und Ribavirin bei 78 % der Patienten zu einer Normalisierung der Serum-Transaminase-Aktivität, die fünf Monate nach der Behandlung anhielt. Bei der Behandlung mit Interferon allein wurde bei 33 % eine Normalisierung der Transaminase-Aktivität erreicht, während sich die Transaminase-Aktivität unter Ribavirin-Monotherapie nicht normalisierte.

Die genannten Studien wurden an einer kleinen Patientenzahl durchgeführt. Derzeit werden multizentrische Studien durchgeführt, die Patienten einschließen, die zum ersten Mal Interferon erhalten, bei denen Interferon unwirksam war, und Patienten, bei denen nach einer Interferonbehandlung eine Exazerbation auftrat. Es bleibt abzuwarten, ob die teure Kombination aus Interferon und Ribavirin bei der Behandlung der chronischen Hepatitis C wirksam ist und ob sie den derzeit verfügbaren Wirkstoffen überlegen ist.

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Ursodeoxycholsäure

Ursodeoxycholsäure kann die Leberfunktion bei Patienten mit chronischer Hepatitis verbessern. Besonders günstig ist die Wirkung hinsichtlich der „Gallenkomponente“: Es kommt zu einer Abnahme der Serumtransaminasen- und GGT-Aktivität, des Grads der duktulären Metaplasie, der Gallengangsschädigung und der Zytoskelettveränderungen.

Die Zugabe von Ursodeoxycholsäure zur Interferontherapie verlängert den Zeitraum, in dem die ALT-Aktivität im Normbereich bleibt, deutlich. Sie führt jedoch nicht zum Verschwinden der HCV-RNA aus dem Blut und verbessert das histologische Bild in der Leber nicht.

Entfernung von Eisen aus der Leber

Bei chronischer Hepatitis C, deren Behandlung sich mit Interferon als wirksam erwiesen hat, ist die Eisenkonzentration in der Leber niedriger als bei Patienten, die auf diese Behandlung nicht angesprochen haben. Ein erhöhter Eisengehalt kann den Zustand oxidativer Prozesse beeinflussen und die Zelle anfällig machen. Aderlass zur Eisenentfernung in Kombination mit der Gabe von Interferon kann die Wirksamkeit der Behandlung erhöhen (wie anhand der ALT-Aktivität und des HCV-RNA-Spiegels im Serum beurteilt werden kann) und die Wahrscheinlichkeit von Exazerbationen verringern.

Neue antivirale Wirkstoffe

Die Entwicklung neuer antiviraler Wirkstoffe und Impfstoffe wurde durch das Fehlen geeigneter Zellkulturen für HCV behindert. Erkenntnisse zur Molekularbiologie von HCV führten jedoch zur Identifizierung spezifischer Funktionen, die mit bestimmten Regionen des Virus assoziiert sind. Dazu gehören eine mutmaßliche ribosomale Eintrittsstelle in der 5'-nichtkodierenden Region, Protease- und Helikase-Aktivitätsstellen in der NS3-Region und eine NS5-assoziierte RNA-abhängige RNA-Polymerase. Sobald Techniken zur Untersuchung dieser Funktionen verfügbar werden, wird es möglich sein, die spezifische Hemmwirkung neuer Verbindungen zu untersuchen.