Behandlung von nozizeptiven Rückenschmerzen

Die Behandlung des nozizeptiven Schmerzsyndroms umfasst drei Aspekte:

• Einschränkung des nozizeptiven Flusses vom Ort der Verletzung in das zentrale Nervensystem,
• Unterdrückung der Synthese und Sekretion von Algogenen,
• Aktivierung der Antinozizeption.

Einschränkung nozizeptiver Impulse

An der Verletzungsstelle werden Lokalanästhetika eingesetzt, von denen Procain (Novocain) und Lidocain am häufigsten vorkommen. Ihr Wirkmechanismus besteht darin, die Natriumkanäle der Neuronenmembran und ihrer Prozesse zu blockieren. Ohne Aktivierung des Natriumsystems ist die Erzeugung des Aktionspotentials und folglich des nozizeptiven Impulses unmöglich.

Zur Unterbrechung der nozizeptiven Afferenzierung werden Methoden der Reizleitungsblockade entlang peripherer Nerven und des Rückenmarks eingesetzt. In diesem Handbuch verfolgen wir nicht das Ziel, die entsprechenden Methoden detailliert darzustellen; sie werden in der Fachliteratur zu Schmerzlinderungsmethoden ausführlich behandelt. Wir werden kurz auf die verwendeten Blockademethoden eingehen:

• Oberflächenanästhesie
• Infiltrationsanästhesie
• Regionalanästhesie (periphere Nervenblockade)
• Zentrale Blockade

Die Oberflächenanästhesie zielt darauf ab, die Erregung von Nozizeptoren zu blockieren, wenn die Schmerzursache oberflächlich in der Haut lokalisiert ist. In der allgemeinen therapeutischen oder neurologischen Praxis kann eine Infiltration nach dem Prinzip der „Zitronenschale“ mit 0,5–0,25 % Novocainlösung durchgeführt werden. Lokalanästhetika können in Form von Salben und Gelen eingesetzt werden.

Bei der Infiltrationsanästhesie wird ein Anästhetikum in die tiefen Schichten der Haut und der Skelettmuskulatur (z. B. myogene Greifzonen) eingebracht. Bevorzugt wird Procain eingesetzt.

Regionalanästhesie (periphere Nervenblockade) sollte von Fachärzten mit entsprechender Ausbildung durchgeführt werden. Zu den schwerwiegenden Komplikationen einer peripheren Nervenblockade zählen Apnoe, Kreislaufdepression und epileptische Anfälle. Für eine frühzeitige Diagnose und erfolgreiche Behandlung schwerer Komplikationen sollten die gleichen Standards der Basisüberwachung wie bei einer Vollnarkose eingehalten werden. Derzeit werden Blockaden des Plexus brachialis (supraklavikulär und subklavikulär), Interkostalblockaden, Muskel-Haut-Blockaden, Radialis-, Medianus- und Ulnarnervenblockaden, digitale Nervenblockaden der oberen Extremität, intravenöse Birou-Regionalanästhesie der oberen Extremität sowie Femoral-, Obturatorius- und Selasch-Blockaden angewendet. Blockade der Nerven in der Kniekehle, Regionalanästhesie des Fußes, intravenöse Regionalanästhesie der unteren Extremität nach Bier, Blockade der Interkostalnerven, des Plexus cervicalis, parevertebrale Thoraxblockade, Blockade der Nerven ilioinguinalis, iliohypogastricus und femoralis-genitalen Nerven, Infiltrationsanästhesie des Penis.

Bei der Spinal-, Epidural- und Kaudalanästhesie wird ein Lokalanästhetikum in unmittelbarer Nähe des Rückenmarks verabreicht, weshalb sie zusammenfassend als „Zentralblock“ bezeichnet werden.

Bei der Spinalanästhesie wird eine Lokalanästhesielösung in den Subarachnoidalraum des Rückenmarks gespritzt. Sie wird bei Operationen an den unteren Extremitäten, dem Hüftgelenk, dem Damm, dem Unterbauch und der Lendenwirbelsäule angewendet. Eine Spinalanästhesie kann nur in einem Operationssaal durchgeführt werden, der über die erforderliche Überwachung, Vollnarkose und Reanimation verfügt.

Im Gegensatz zur Spinalanästhesie, die zu einer vollständigen Blockade führt, bietet die Epiduralanästhesie verschiedene Möglichkeiten: von der Analgesie mit schwacher motorischer Blockade bis hin zur tiefen Anästhesie mit vollständiger motorischer Blockade. Dies hängt von der Wahl des Anästhetikums, seiner Konzentration und Dosis ab. Die Epiduralanästhesie wird bei verschiedenen chirurgischen Eingriffen in der ersten Wehenphase zur Behandlung postoperativer Schmerzen eingesetzt. Eine Epiduralanästhesie kann nur durchgeführt werden, wenn die notwendige Ausrüstung und die notwendigen Medikamente zur Behandlung möglicher Komplikationen – von leichter arterieller Hypotonie bis hin zum Kreislaufstillstand – vollständig vorhanden sind.

Bei der Kaudalanästhesie wird das Anästhetikum durch den Hiatus sacralis verabreicht, einen Knochendefekt in der Mittellinie des untersten Teils des Kreuzbeins, der vom dichten Ligamentum sacrococcygeale bedeckt ist. Bei 5–10 % der Betroffenen fehlt der Hiatus sacralis, sodass eine Kaudalanästhesie bei ihnen nicht möglich ist. Wie der Epiduralraum der Lendenwirbelsäule ist auch der Sakralkanal mit Venengeflecht und lockerem Bindegewebe gefüllt.

Unterdrückung der Synthese und Sekretion von Algogenen

Einer der Mechanismen der peripheren Sensibilisierung und primären Hyperalgesie ist die Synthese und Sekretion von Algogenen an der Läsionsstelle. Bei Gewebeschädigung metabolisiert Phospholipase A2 Phospholipide der Zellmembranen zu Arachidonsäure, die wiederum durch das Enzym Cyclooxygenase (COX) zu zyklischen Endoperoxiden oxidiert wird. Diese werden durch die Enzyme Prostaglandin-Isomerase, Thromboxansynthetase und Prostacyclinsynthetase in Prostaglandine, Thromboxan A2 bzw. Prostacycline umgewandelt. Prostaglandine (PG) können periphere Nozizeptoren sowohl direkt stimulieren (PGE2, PGI2) als auch sensibilisieren (PGE2, PGE1, PGF2a, PGI2). Durch die Zunahme des afferenten nozizeptiven Flusses zu den Strukturen des Rückenmarks und des Gehirns kommt es zu einem NMDA-abhängigen Anstieg der intrazellulären Calciumkonzentration, was zur Aktivierung der Phospholipase A2 führt, die die Bildung freier Arachidonsäure und die Synthese von Prostaglandinen in Neuronen stimuliert, was wiederum die Erregbarkeit der nozizeptiven Neuronen des Rückenmarks erhöht. COX wird durch Medikamente der Gruppe der nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) gehemmt.

Trotz der großen Vielfalt nichtsteroidaler Antirheumatika weisen alle „Standardmedikamente“ dieser Medikamentenklasse gemeinsame positive und negative Eigenschaften auf. Dies liegt an dem universellen molekularen Mechanismus ihrer pharmakologischen Wirkung, nämlich der COX-Hemmung. Es gibt zwei COX-Isoformen: das „strukturelle“ Enzym COX-1, das die PG-Produktion reguliert und für die physiologische Aktivität der Zellen sorgt, und das induzierbare Isoenzym COX-2, das an der PG-Synthese im Entzündungsherd beteiligt ist. Es wurde gezeigt, dass die analgetische Wirkung von NSAIDs durch die COX-2-Hemmung und Nebenwirkungen (Magen-Darm-Schäden, Nierenfunktionsstörungen und Thrombozytenaggregation) durch die COX-1-Hemmung bestimmt werden. Es gibt Daten zu anderen Mechanismen der analgetischen Wirkung von NSAIDs. Hierzu zählen: zentrale opioidähnliche antinozizeptive Wirkung, Blockade von NMDA-Rezeptoren (erhöhte Synthese von Kynurensäure), Veränderungen der Konformation von G-Protein-Untereinheiten, Unterdrückung afferenter Schmerzsignale (Neurokinine, Glutamat), erhöhter Serotoningehalt, antikonvulsive Wirkung.

Derzeit werden in der klinischen Praxis nichtselektive COX-Hemmer, die beide Isoformen des Enzyms blockieren, sowie „selektive“ COX-2-Hemmer eingesetzt. Gemäß den Empfehlungen der FDA (2005) sind COX-2-selektive NSAR Coxibe; COX-2-nichtselektive nichtsteroidale Antirheumatika sind Diclofenac, Diflunisal, Etodolac, Fenoprofen, Flurbiprofen, Ibuprofen, Indomethacin, Ketoprofen, Ketorolac, Mefenaminsäure, Meloxicam, Nabumeton, Naproxen, Oxaprozin, Lornoxicam, Piroxicam, Salsalat, Sulindac und Tolmetin.

Zu den selektiven COX-2-Hemmern zählen gemäß den Empfehlungen zur Anwendung nichtsteroidaler Antirheumatika (2009) Coxibe und einige andere NSAR (Meloxicam, Nimesulid, Nabumeton, Etololac).

Der „Goldstandard“ unter den traditionellen NSAIDs bleibt Natriumdiclofenac, das über alle notwendigen Darreichungsformen verfügt – Injektion, Tabletten und Zäpfchen. In Bezug auf das „Risiko-Nutzen“-Verhältnis nimmt Diclofenac eine Zwischenposition zwischen Coxiben und anderen traditionellen NSAIDs ein.

Trotz der Unterschiede in der Arzneimittelselektivität hat die FDA allgemeine Empfehlungen für die Verwendung von COX-Hemmern entwickelt:

• Bei der Anwendung der gesamten Klasse der NSAR (ausgenommen niedrig dosiertes Aspirin) ist eine Zunahme kardiovaskulärer Komplikationen möglich.
• Es wird empfohlen, den Anweisungen für alle NSAIDs, sowohl selektive als auch traditionelle, einschließlich der rezeptfreien Formen, zusätzliche Warnhinweise zur Möglichkeit der Entwicklung von Herz-Kreislauf- und Magen-Darm-Komplikationen hinzuzufügen.
• Bei der Verschreibung aller NSAR wird empfohlen, die niedrigste wirksame Dosis über den kürzestmöglichen Zeitraum anzuwenden.
• Alle Hersteller herkömmlicher NSAR müssen eine Übersicht und Ergebnisse klinischer Studien zur Verfügung stellen, um anschließend die mit der Einnahme von NSAR verbundenen kardiovaskulären Risiken analysieren und bewerten zu können.
• Diese Entscheidungen gelten auch für rezeptfreie Formen von NSAR.

Im Jahr 2002 berichteten DLSimmons et al. über die Entdeckung einer dritten Isoform der Cyclooxygenase, COX-3, die vorwiegend in Neuronen exprimiert wird und nicht direkt an Gewebeentzündungen beteiligt ist, jedoch eine Rolle bei der Schmerzmodulation und der Entstehung von Fieber spielt. Ein spezifischer Inhibitor von COX-3 ist Paracetamol.

Paracetamol hat eine analgetische Wirkung ohne nennenswerte lokale entzündungshemmende Komponente und ist eines der von der WHO empfohlenen nicht-opioiden Analgetika zur Behandlung chronischer Schmerzen, einschließlich Krebsschmerzen. Als Analgetikum ist es NSAIDs und Methylsulfazol etwas unterlegen, kann aber in Kombination mit einem dieser Medikamente mit besserem Ergebnis eingesetzt werden.

Metamizol-Natrium hat eine gute analgetische Wirkung, vergleichbar mit der von NSAIDs, unterscheidet sich jedoch von letzteren durch seine schwach ausgeprägte entzündungshemmende Wirkung. In vielen Ländern ist die klinische Anwendung von Metamizol aufgrund möglicher tödlicher hämatotoxischer Reaktionen bei Langzeittherapie (Agranulozytose) verboten. Allerdings sind auch bei der Anwendung von NSAIDs (NSAID-induzierte Blutungen, Nierenversagen, inaphylaktischer Schock) und Paracetamol (Leberversagen, Anaphylaxie) schwere Komplikationen, auch tödliche, möglich. Ein Verzicht auf die klinische Anwendung von Metamizol in diesem Stadium sollte als verfrüht angesehen werden, da dies die Möglichkeiten der nicht-opioiden Therapie akuter und chronischer Schmerzen erweitert, insbesondere bei Kontraindikationen für die Anwendung von NSAIDs und Paracetamol. Nebenwirkungen von Metamizol können sich in sklerosierenden Reaktionen unterschiedlichen Schweregrades, Unterdrückung der Hämatopoese (Agranulozytose) und eingeschränkter Nierenfunktion (insbesondere bei dehydrierten Patienten) äußern. Aufgrund des Risikos kombinierter nephrotoxischer Wirkungen sollten Metamizol und NSAR nicht gleichzeitig verschrieben werden.

Derzeit ist die Klassifizierung nicht-narkotischer Analgetika in Bezug auf COX-Isoformen wie folgt

Arzneimittelgruppen	Beispiel
Nichtselektive COX-Hemmer	NSAR, Acetylsalicylsäure in hohen Dosen
Selektive COX-2-Hemmer	Coxibe, Meloxicam, Nimesulid, Nabumeton, Etodolac
Selektive Inhibitoren von NOG-3	Paracetamol, Metamizol
Selektive COX-1-Hemmer	Niedrige Dosen von Acetylsalicylsäure (blockiert die COX-1-abhängige Aggregation Thrombozyten, hat aber keine entzündungshemmende und schmerzstillende Wirkung)

Aktivierung der Antinozizeption

Eine Verschiebung des Aktivitätsgleichgewichts des nozizeptiven und des antinozizeptiven Systems in Richtung des letzteren ist mit Arzneimitteln unterschiedlicher Klassen möglich, entweder durch Hemmung der Sekretion erregender Aminosäuren (Glutamat, Aspartat) oder durch Aktivierung der Sekretion hemmender Aminosäuren (GABA).

_{Agonisten von α2-} Adrenorezeptoren finden breite Anwendung in der Therapie somatogener Schmerzen. Eines der wirksamsten und sichersten Medikamente dieser Reihe ist Tizanidin. Seine schmerzstillende Wirkung ist mit der Aktivierung spinaler präsynaptischer α2-Adrenorezeptoren verbunden _, was die Sekretion exzitatorischer Aminosäuren aus den zentralen Enden der Nozizeptoren begrenzt. Eine unbestrittene positive Eigenschaft von Tizanidin ist die sedierende Wirkung, die für die Normalisierung des Schlafs bei Patienten mit akuten und chronischen Schmerzen wichtig ist. Darüber hinaus hat das Medikament durch die Hemmung der Magensekretion eine magenprotektive Wirkung. Vor kurzem wurde in Russland eine Form von Tizanidin mit langsamer (modifizierter Freisetzung) zugelassen – Sirdalud MR (Sirdalud MP). Eine Kapsel enthält 6 mg Tizanidin, das langsam über 24 Stunden freigesetzt wird. Die Pharmakokinetik des Arzneimittels ist günstiger als die von normalem Sirdalud, da es ermöglicht, eine optimale Konzentration des Arzneimittels im Blut über einen längeren Zeitraum aufrechtzuerhalten, ohne dass hohe Spitzenkonzentrationen auftreten, die Schläfrigkeit verursachen.

Zur gleichzeitigen Unterdrückung der peripheren und zentralen Sensibilisierung empfiehlt sich daher die gleichzeitige Verschreibung von NSAR und Tizanidin, das gleichzeitig die Gastrotoxizität neutralisiert und eine sedierende und muskelrelaxierende Wirkung hat.

Die Aktivierung der Antinozizeption ist auch durch Potenzierung der GABA-ergen Übertragung durch Benzodiazepine möglich. Das Vorhandensein von zwei Arten von Benzodiazepinrezeptoren wurde festgestellt: Typ-1-Rezeptoren überwiegen im Kleinhirn, Globus pallidus und der Großhirnrinde sowie Typ-2-Rezeptoren im Nucleus caudatus und Putamen. Typ-1-Rezeptoren sind an der Umsetzung der anxiolytischen Aktivität beteiligt, und Typ-2 vermittelt die antikonvulsive Wirkung von Benzodiazepinen. Benzodiazepinrezeptoren sind auf den postsynaptischen Membranen der GABA-ergen Systeme des Zentralnervensystems lokalisiert. Die Aktivierung des GABA-Rezeptors durch den freigesetzten Neurotransmitter führt zur Öffnung dieses Kanals, einer Erhöhung der Membranpermeabilität für Chlor und folglich zur Hyperpolarisation der postsynaptischen Membran, was zu einer Erhöhung der Resistenz der Zelle gegen exzitatorische Signale führt. Benzodiazepine verlängern die Lebensdauer offener Ionenkanäle als Reaktion auf GABA, ohne die Anzahl der Kanäle oder die Bewegung von Chloridionen zu beeinträchtigen.

In letzter Zeit wurde dem Magnesiummangel bei der Entstehung neurologischer Erkrankungen große Aufmerksamkeit geschenkt. Magnesiumionen sind ein physiologischer Blocker von Kalziumkanälen, die mit NMDA-Rezeptoren assoziiert sind. Magnesiummangel äußert sich in einer Sensibilisierung von Rezeptoren, einschließlich Nozizeptoren, was sich in Parästhesien und einer Sensibilisierung von ZNS-Neuronen (Restless-Legs-Syndrom, erhöhte Muskelkontraktilität, Krämpfe, muskuloskelettaler Nullpunkt) äußern kann. Ein wirksames Mittel zur Korrektur von Magnesiummangel sind Medikamente mit organischen Magnesiumsalzen, beispielsweise Magnesiumlactat (Magnelis B6). Organische Magnesiumsalze haben eine hohe Bioverfügbarkeit ohne Nebenwirkungen. Klinische Erfahrungen zeigen, dass Magnesiummangel bei chronischen Schmerzen korrigiert werden muss.