Autoimmunhämolytische Anämie

Die autoimmunhämolytische Anämie wird durch Antikörper verursacht, die bei Temperaturen von 37 °C (Wärmeantikörperhämolytische Anämie) oder <37 °C (Kälteagglutininhämolytische Anämie) mit roten Blutkörperchen interagieren.

Hämolyse ist in der Regel extravaskulär. Der direkte Antiglobulintest (Coombs-Test) bestätigt die Diagnose und kann Hinweise auf die Ursache der Hämolyse geben. Die Behandlung richtet sich nach der Ursache der Hämolyse und umfasst Glukokortikoide, intravenöse Immunglobuline, Immunsuppressiva, Splenektomie, Vermeidung von Bluttransfusionen und/oder Medikamentenentzug.

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Ursachen der autoimmunhämolytischen Anämie

Die durch Wärmeantikörper verursachte Hämolytische Anämie ist die häufigste Form der Autoimmunhämolytischen Anämie (AIHA) und betrifft häufiger Frauen mit diesem Anämietyp. Autoantikörper reagieren normalerweise bei einer Temperatur von 37 °C. Sie können spontan oder in Kombination mit anderen Erkrankungen (SLE, Lymphom, chronische lymphatische Leukämie) auftreten. Bestimmte Medikamente (z. B. Methyldopa, Levodopa) stimulieren die Produktion von Autoantikörpern gegen Rh-Antigene (Methyldopa-Typ AIHA). Einige Medikamente stimulieren die Produktion von Autoantikörpern gegen den Antibiotikum-Erythrozytenmembrankomplex als Teil eines vorübergehenden Haptenmechanismus; das Hapten kann stabil (z. B. hohe Dosen Penicillin, Cephalosporine) oder instabil (z. B. Chinidin, Sulfonamide) sein. Bei der durch Wärmeantikörper verursachten Hämolyse tritt die Hämolyse überwiegend in der Milz auf, der Prozess ist oft intensiv und kann tödlich sein. Die meisten Autoantikörper bei dieser Art von Hämolyse sind IgG, ein erheblicher Teil sind Panagglutinine und haben eine begrenzte Spezifität.

Medikamente, die eine durch Wärmeantikörper verursachte hämolytische Anämie verursachen können

Autoantikörper	Stabil	Instabiler oder unbekannter Mechanismus
Cephalosporine Diclofenac Ibuprofen Interferon Levodopa Mefenaminsäure Methyldopa Procainamid Teniposid Thioridazin Tolmetin	Cephalosporine Penicilline Tetracyclin Tolbutamid	Amphotericin B Antazolin Cephalosporine Chlorpropamid Diclofenac Diethylstilbestrol Doxepin Hydrochlorothiazid Isoniazid Beta-Aminosalicylsäure Probenecid Chinidin Chinin Rifampicin Sulfonamide Thiopental Tolmetin

Die Kälteagglutininkrankheit (Kälteantikörperkrankheit) wird durch Autoantikörper verursacht, die bei Temperaturen unter 37 °C reagieren. Sie tritt manchmal bei Infektionen (insbesondere mykoplasmatischer Pneumonie oder infektiöser Mononukleose) und lymphoproliferativen Erkrankungen auf; etwa ein Drittel aller Fälle sind idiopathisch. Die Kälteagglutininkrankheit ist die häufigste Form der hämolytischen Anämie bei älteren Patienten. Infektionen verursachen meist die akute Form der Erkrankung, während idiopathische Formen eher chronisch verlaufen. Die Hämolyse findet hauptsächlich im extravaskulären mononukleären Phagozytensystem der Leber statt. Die Anämie ist meist mittelschwer (Hämoglobin > 75 g/l). Die Antikörper bei dieser Form der Anämie sind IgM. Der Grad der Hämolyse ist umso ausgeprägter, je höher die Temperatur (näher an der normalen Körpertemperatur) ist, bei der diese Antikörper mit Erythrozyten reagieren.

Die paroxysmale Kältehämoglobinurie (PCH, Donath-Landsteiner-Syndrom) ist eine seltene Form der Kälteagglutinin-Erkrankung. Die Hämolyse wird durch Abkühlung ausgelöst, die auch lokal sein kann (z. B. beim Trinken von kaltem Wasser oder beim Händewaschen mit kaltem Wasser). Autohämolysine IgG binden bei niedrigen Temperaturen an Erythrozyten und verursachen nach Erwärmung eine intravaskuläre Hämolyse. Sie tritt am häufigsten nach einer unspezifischen Virusinfektion oder bei Gesunden auf und wird bei Patienten mit angeborener oder erworbener Syphilis beobachtet. Schweregrad und Geschwindigkeit der Anämieentwicklung variieren und können einen fulminanten Verlauf haben.

Symptome einer autoimmunhämolytischen Anämie

Die Symptome einer Wärmeantikörperhämolytischen Anämie sind auf das Vorliegen einer Anämie zurückzuführen. In schweren Fällen kommt es zu erhöhtem Körpertemperaturanstieg, Brustschmerzen, Ohnmacht und Anzeichen einer Herzinsuffizienz. Eine mäßige Splenomegalie ist typisch.

Die Kälteagglutininkrankheit tritt in akuter oder chronischer Form auf. Weitere kryopathische Symptome können vorhanden sein (z. B. Akrozyanose, Raynaud-Syndrom, kälteassoziierte Verschlusskrankheiten). Zu den Symptomen der PNH können starke Rücken- und Beinschmerzen, Kopfschmerzen, Übelkeit, Durchfall und dunkelbrauner Urin gehören. Eine Splenomegalie kann auftreten.

Diagnose der autoimmunhämolytischen Anämie

Der Verdacht auf eine AIHA besteht bei Patienten mit hämolytischer Anämie, insbesondere bei schweren Symptomen und weiteren charakteristischen Symptomen. Routinemäßige Laboruntersuchungen bestätigen in der Regel das Vorliegen einer extravaskulären Hämolyse (z. B. Abwesenheit einer Hämosiderinurie, normale Haptoglobinwerte), es sei denn, die Anämie tritt plötzlich und schwer auf oder ist auf eine PNH zurückzuführen. Sphärozytose und ein hoher MCHC sind typische Symptome.

Die Diagnose AIHA erfolgt durch den Nachweis von Autoantikörpern mittels direktem Antiglobulintest (Coombs-Test). Antiglobulinserum wird gewaschenen roten Blutkörperchen des Patienten zugesetzt; eine Agglutination weist auf das Vorhandensein von Immunglobulin (meist IgG) oder Komplementkomponente C3 hin, das an die Oberfläche der roten Blutkörperchen gebunden ist. Die Sensitivität des Tests für AIHA liegt bei etwa 98 %. Bei sehr niedrigem Antikörpertiter oder bei Antikörpern vom Typ IgA und IgM sind falsch-negative Ergebnisse möglich. Im Allgemeinen korreliert die Intensität des direkten Antiglobulintests mit der Anzahl der an die Membran der roten Blutkörperchen gebundenen IgG- oder Komplementkomponente C3-Moleküle und ungefähr mit dem Grad der Hämolyse. Beim indirekten Antiglobulintest (Coombs-Test) wird Patientenplasma mit normalen roten Blutkörperchen gemischt, um Antikörper im Plasma nachzuweisen. Ein positiver indirekter Antiglobulintest und ein negativer direkter Test weisen in der Regel eher auf das Vorhandensein von Alloantikörpern hin, die durch Schwangerschaft, frühere Bluttransfusionen oder Lektin-Kreuzreaktivität verursacht wurden, als auf das Vorliegen einer Autoimmunhämolyse. Es ist zu beachten, dass der Nachweis von Wärmeantikörpern allein nicht auf das Vorliegen einer Hämolyse schließen lässt, da 1/10.000 gesunde Blutspender positiv auf diese Antikörper getestet werden.

Bei der Diagnose einer autoimmunhämolytischen Anämie mittels Coombs-Test ist es notwendig, zwischen der Wärmeantikörper-hämolytischen Anämie und der Kälteagglutinin-Krankheit zu unterscheiden und den Mechanismus der Wärmeantikörper-hämolytischen Anämie zu bestimmen. Diese Diagnose kann häufig durch die direkte Antiglobulinreaktion gestellt werden. Drei Optionen sind möglich:

1. die Reaktion ist positiv mit Anti-IgG und negativ mit Anti-C3. Dieses Muster ist typisch bei idiopathischer autoimmunhämolytischer Anämie sowie bei medikamenteninduzierter oder Methyldopa-induzierter autoimmunhämolytischer Anämie, üblicherweise bei hämolytischer Anämie durch Wärmeantikörper;
2. Die Reaktion ist positiv mit Anti-IgG und Anti-C3. Dieses Muster ist typisch für Fälle von SLE oder idiopathischer autoimmunhämolytischer Anämie mit Wärmeantikörpern und seltener in medikamentenassoziierten Fällen.
3. Die Reaktion ist positiv mit Anti-C3 und negativ mit Anti-IgG. Dies wird bei idiopathischer autoimmunhämolytischer Anämie mit Wärmeantikörpern, bei Vorhandensein von IgG mit niedriger Affinität, in einzelnen medikamentenassoziierten Fällen, bei Kälteagglutininkrankheit und paroxysmaler Kältehämoglobinurie beobachtet.

Andere diagnostische Tests bei autoimmunhämolytischer Anämie liefern meist kein eindeutiges Ergebnis. Bei der Kälteagglutininkrankheit agglutinieren rote Blutkörperchen in Blutausstrichen, und automatisierte Analysegeräte weisen häufig einen erhöhten MCV und falsch niedrige Hämoglobinwerte auf. Nach dem Erwärmen der Hände und der Neuberechnung der Ergebnisse normalisieren sich die Werte. Die Differenzialdiagnose zwischen Wärmeantikörperhämolytischer Anämie und Kälteagglutininkrankheit kann durch Bestimmung der Temperatur gestellt werden, bei der der direkte Antiglobulintest positiv ausfällt. Ein positiver Test bei Temperaturen über 37 °C weist auf eine Wärmeantikörperhämolytische Anämie hin, während ein positiver Test bei niedrigen Temperaturen auf eine Kälteagglutininkrankheit hindeutet.

Bei Verdacht auf UCH sollte der UCH-spezifische Donath-Landsteiner-Test durchgeführt werden. Laboruntersuchungen auf Syphilis werden empfohlen.

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Behandlung der autoimmunhämolytischen Anämie

Bei einer medikamenteninduzierten hämolytischen Anämie mit Wärmeantikörpern reduziert der Medikamentenentzug die Intensität der Hämolyse. Bei einer autoimmunhämolytischen Anämie vom Methyldopa-Typ stoppt die Hämolyse in der Regel innerhalb von 3 Wochen, ein positiver Coombs-Test kann jedoch länger als ein Jahr anhalten. Bei einer Hapten-assoziierten autoimmunhämolytischen Anämie stoppt die Hämolyse, nachdem das Medikament aus dem Blutplasma entfernt wurde. Glukokortikoide haben eine moderate Wirkung bei medikamenteninduzierter Hämolyse, während Ig-Infusionen wirksamer sind.

Glukokortikoide (z. B. Prednisolon 1 mg/kg oral zweimal täglich) sind die Behandlung der Wahl bei idiopathischer, autoimmuner, durch Wärmeantikörper verursachter hämolytischer Anämie. Bei schwerer Hämolyse beträgt die empfohlene Anfangsdosis 100–200 mg. Die meisten Patienten sprechen gut auf die Therapie an, die bei einem Drittel der Fälle nach 12–20 Wochen Therapie anhält. Nach Stabilisierung der Erythrozytenzahl sollte die Glukokortikoiddosis langsam reduziert werden. Patienten mit rezidivierender Hämolyse nach Absetzen von Glukokortikoiden oder bei denen diese Behandlung zunächst versagt hat, sollten sich einer Splenektomie unterziehen. Nach einer Splenektomie ist bei einem Drittel bis der Hälfte der Patienten eine gute Reaktion zu beobachten. Bei fulminanter Hämolyse ist Plasmapherese wirksam. Bei weniger schwerer, aber unkontrollierter Hämolyse bieten Immunglobulininfusionen eine vorübergehende Kontrolle. Eine langfristige immunsuppressive Therapie (einschließlich Cyclosporin) kann bei einem Wiederauftreten der Erkrankung nach Glukokortikoidtherapie und Splenektomie wirksam sein.

Das Vorhandensein panagglutinierender Antikörper bei der durch warme Antikörper verursachten hämolytischen Anämie erschwert die Kreuzprobe von Spenderblut. Darüber hinaus führen Transfusionen häufig zur Summierung der Alloantikörper- und Autoantikörperaktivität, was die Hämolyse stimuliert. Daher sollten Bluttransfusionen nach Möglichkeit vermieden werden. Falls erforderlich, sollten Bluttransfusionen in kleinen Mengen (100–200 ml in 1–2 Stunden) unter Hämolysekontrolle durchgeführt werden.

In akuten Fällen der Kälteagglutinin-Krankheit wird nur eine unterstützende Therapie durchgeführt, da die Anämie selbstlimitierend ist. In chronischen Fällen lässt sich die Anämie oft durch die Behandlung der Grunderkrankung kontrollieren. Bei chronisch-idiopathischen Varianten kann jedoch eine mittelschwere Anämie (Hämoglobin 90–100 g/l) lebenslang persistieren. Kühlung sollte vermieden werden. Eine Splenektomie hat keinen positiven Effekt. Die Wirksamkeit von Immunsuppressiva ist begrenzt. Bluttransfusionen sind mit Vorsicht anzuwenden; falls erforderlich, sollte das Blut in Thermostaten erwärmt werden. Die Wirksamkeit von Transfusionen ist gering, da die Lebensdauer allogener Erythrozyten deutlich kürzer ist als die autologer.

Bei PCH besteht die Behandlung darin, die Kälteexposition strikt zu begrenzen. Eine Splenektomie ist nicht wirksam. Immunsuppressiva haben sich als wirksam erwiesen, ihre Anwendung sollte jedoch auf Fälle mit Fortschreiten des Prozesses oder idiopathischen Varianten beschränkt bleiben. Die Therapie einer bestehenden Syphilis kann PCH heilen.