Antibiotikaresistenz von Mikroorganismen: Methoden zur Bestimmung

Antibiotika zählen zu den größten Errungenschaften der Medizin und retten jährlich Zehn- und Hunderttausenden von Menschenleben. Doch wie heißt es so schön: Auch alte Frauen können Fehler machen. Was früher pathogene Mikroorganismen abtötete, wirkt heute nicht mehr so gut wie früher. Woran liegt das? Sind antimikrobielle Medikamente schlechter geworden oder liegt die Ursache in der Antibiotikaresistenz?

Bestimmung der Antibiotikaresistenz

Antimikrobielle Medikamente (AMDs), allgemein als Antibiotika bezeichnet, wurden ursprünglich zur Bekämpfung bakterieller Infektionen entwickelt. Da verschiedene Krankheiten nicht nur durch eine, sondern durch mehrere Bakterienarten, zusammengefasst in Gruppen, verursacht werden können, wurden zunächst Medikamente entwickelt, die gegen eine bestimmte Gruppe von Infektionserregern wirksam sind.

Bakterien, obwohl die einfachsten, entwickeln sich jedoch aktiv zu Organismen und erwerben mit der Zeit immer neue Eigenschaften. Der Selbsterhaltungstrieb und die Fähigkeit, sich an unterschiedliche Lebensbedingungen anzupassen, stärken pathogene Mikroorganismen. Als Reaktion auf eine Bedrohung des Lebens entwickeln sie die Fähigkeit, sich dagegen zu wehren, indem sie ein Geheimnis absondern, das die Wirkung des Wirkstoffs antimikrobieller Medikamente schwächt oder vollständig neutralisiert.

Es stellt sich heraus, dass einst wirksame Antibiotika ihre Funktion einfach nicht mehr erfüllen. In diesem Fall spricht man von der Entwicklung einer Antibiotikaresistenz gegen das Medikament. Dabei geht es nicht um die Wirksamkeit des Wirkstoffs AMP, sondern um die Mechanismen der Verbesserung pathogener Mikroorganismen, durch die Bakterien unempfindlich gegenüber Antibiotika werden, die zu ihrer Bekämpfung entwickelt wurden.

Antibiotikaresistenz ist also nichts anderes als eine Verringerung der Anfälligkeit von Bakterien gegenüber antimikrobiellen Medikamenten, die eigentlich zu ihrer Zerstörung entwickelt wurden. Aus diesem Grund führt eine Behandlung mit scheinbar richtig ausgewählten Medikamenten nicht zu den erwarteten Ergebnissen.

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Das Problem der Antibiotikaresistenz

Die fehlende Wirkung der Antibiotikatherapie, verbunden mit Antibiotikaresistenzen, führt dazu, dass die Krankheit weiter fortschreitet und schwerer wird, was die Behandlung noch schwieriger macht. Besonders gefährlich sind Fälle, in denen die bakterielle Infektion lebenswichtige Organe befällt: Herz, Lunge, Gehirn, Nieren usw., denn in diesem Fall ist jede Verzögerung tödlich.

Die zweite Gefahr besteht darin, dass manche Krankheiten chronisch werden können, wenn die Antibiotikatherapie unzureichend ist. Der Mensch wird zum Träger fortgeschrittener Mikroorganismen, die gegen Antibiotika einer bestimmten Gruppe resistent sind. Er wird zu einer Infektionsquelle, die mit herkömmlichen Methoden nicht mehr bekämpft werden kann.

All dies treibt die Pharmawissenschaft dazu an, neue, wirksamere Medikamente mit anderen Wirkstoffen zu entwickeln. Doch dieser Prozess dreht sich erneut im Kreis, da sich Antibiotikaresistenzen gegen neue Medikamente aus der Kategorie der antimikrobiellen Wirkstoffe entwickeln.

Wer glaubt, das Problem der Antibiotikaresistenz sei erst vor kurzem aufgetreten, irrt sich gewaltig. Dieses Problem ist so alt wie die Welt. Na ja, vielleicht nicht ganz so alt, aber immerhin ist es schon 70-75 Jahre alt. Nach allgemein anerkannter Theorie entstand es zeitgleich mit der Einführung der ersten Antibiotika in die medizinische Praxis irgendwann in den 40er Jahren des 20. Jahrhunderts.

Obwohl es Konzepte für ein früheres Auftreten des Problems der Mikroorganismenresistenz gibt. Vor dem Aufkommen von Antibiotika wurde dieses Problem nicht besonders angegangen. Schließlich ist es ganz natürlich, dass Bakterien wie andere Lebewesen versuchten, sich an ungünstige Umweltbedingungen anzupassen, und zwar auf ihre eigene Weise.

Das Problem der Resistenz pathogener Bakterien wurde uns schon beim Aufkommen der ersten Antibiotika wieder bewusst. Zwar war das Thema damals noch nicht so dringlich. Zu dieser Zeit wurden verschiedene Gruppen antibakterieller Wirkstoffe aktiv entwickelt, was zum Teil auf die ungünstige politische Lage in der Welt und militärische Aktionen zurückzuführen war. Soldaten starben an Wunden und Sepsis, nur weil ihnen aufgrund fehlender Medikamente keine wirksame Hilfe geleistet werden konnte. Diese Medikamente gab es damals einfach noch nicht.

Die meisten Entwicklungen fanden in den 50er und 60er Jahren des 20. Jahrhunderts statt, und in den darauffolgenden zwei Jahrzehnten wurden sie verbessert. Der Fortschritt war damit jedoch noch nicht abgeschlossen, doch seit den 80er Jahren sind die Entwicklungen im Bereich antibakterieller Wirkstoffe deutlich zurückgegangen. Ob dies nun an den hohen Kosten dieses Unterfangens liegt (die Entwicklung und Markteinführung eines neuen Medikaments erreicht heutzutage die Grenze von 800 Millionen Dollar) oder am banalen Mangel an neuen Ideen für „militant gesinnte“ Wirkstoffe für innovative Medikamente – in diesem Zusammenhang erreicht das Problem der Antibiotikaresistenz ein neues, beängstigendes Ausmaß.

Durch die Entwicklung vielversprechender AMPs und die Schaffung neuer Gruppen solcher Medikamente hofften Wissenschaftler, verschiedene Arten bakterieller Infektionen zu besiegen. Doch dank der Antibiotikaresistenz, die sich bei bestimmten Bakterienstämmen recht schnell entwickelt, erwies sich alles als nicht so einfach. Die Begeisterung lässt allmählich nach, doch das Problem bleibt lange ungelöst.

Es bleibt unklar, wie Mikroorganismen Resistenzen gegen Medikamente entwickeln können, die sie eigentlich abtöten sollen. Dabei muss man sich bewusst sein, dass Bakterien nur dann „abgetötet“ werden, wenn das Medikament bestimmungsgemäß angewendet wird. Doch was ist tatsächlich der Fall?

Ursachen der Antibiotikaresistenz

Hier kommen wir zur Hauptfrage: Wer ist schuld daran, dass Bakterien, wenn sie antibakteriellen Mitteln ausgesetzt werden, nicht absterben, sondern tatsächlich wiedergeboren werden und neue Eigenschaften erwerben, die für die Menschheit alles andere als vorteilhaft sind? Was führt zu solchen Veränderungen bei Mikroorganismen, die die Ursache vieler Krankheiten sind, gegen die die Menschheit seit Jahrzehnten kämpft?

Es ist klar, dass der wahre Grund für die Entwicklung von Antibiotikaresistenzen die Fähigkeit lebender Organismen ist, unter verschiedenen Bedingungen zu überleben und sich auf unterschiedliche Weise an sie anzupassen. Bakterien haben jedoch keine Möglichkeit, einem tödlichen Projektil in Form eines Antibiotikums auszuweichen, das sie theoretisch töten sollte. Wie kommt es also, dass sie nicht nur überleben, sondern sich parallel zur Verbesserung der pharmazeutischen Technologien auch verbessern?

Es ist wichtig zu verstehen, dass es bei Problemen (in unserem Fall der Entwicklung von Antibiotikaresistenzen bei pathogenen Mikroorganismen) auch auslösende Faktoren gibt, die die Voraussetzungen dafür schaffen. Genau dieses Problem wollen wir jetzt lösen.

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Faktoren bei der Entwicklung von Antibiotikaresistenzen

Wenn jemand mit gesundheitlichen Beschwerden zum Arzt geht, erwartet er qualifizierte Hilfe von einem Spezialisten. Bei Atemwegsinfektionen oder anderen bakteriellen Infektionen besteht die Aufgabe des Arztes darin, ein wirksames Antibiotikum zu verschreiben, das ein Fortschreiten der Krankheit verhindert, und die dafür notwendige Dosierung zu bestimmen.

Der Arzt verfügt über eine große Auswahl an Medikamenten. Wie können Sie jedoch das Medikament finden, das Ihnen wirklich bei der Bewältigung der Infektion hilft? Um die Verschreibung eines antimikrobiellen Arzneimittels zu rechtfertigen, müssen Sie zunächst die Art des Erregers gemäß dem etiotropen Konzept der Arzneimittelauswahl ermitteln, das als das korrekteste gilt. Andererseits kann dies bis zu 3 oder mehr Tage dauern, wobei die wichtigste Voraussetzung für eine erfolgreiche Behandlung eine rechtzeitige Therapie in den frühen Stadien der Krankheit ist.

Der Arzt hat in den ersten Tagen nach der Diagnose keine andere Wahl, als praktisch willkürlich zu handeln, um den Krankheitsverlauf zu verlangsamen und eine Ausbreitung auf andere Organe zu verhindern (empirischer Ansatz). Bei der Verschreibung einer ambulanten Behandlung geht der behandelnde Arzt davon aus, dass bestimmte Bakterienarten der Erreger einer bestimmten Erkrankung sein könnten. Dies ist der Grund für die anfängliche Wahl des Medikaments. Die Verschreibung kann sich je nach Ergebnis der Erregeranalyse ändern.

Und es ist gut, wenn die ärztliche Verordnung durch die Testergebnisse bestätigt wird. Andernfalls geht nicht nur Zeit verloren. Tatsache ist, dass für eine erfolgreiche Behandlung eine weitere notwendige Voraussetzung besteht – die vollständige Deaktivierung (in der medizinischen Terminologie gibt es den Begriff „Bestrahlung“) pathogener Mikroorganismen. Geschieht dies nicht, „überwinden“ die überlebenden Mikroben die Krankheit einfach und entwickeln eine Art Immunität gegen den Wirkstoff des antimikrobiellen Medikaments, das ihre „Krankheit“ verursacht hat. Dies ist so natürlich wie die Produktion von Antikörpern im menschlichen Körper.

Es stellt sich heraus, dass pathogene Mikroorganismen bei falscher Wahl des Antibiotikums oder bei Unwirksamkeit der Dosierung und des Verabreichungsschemas des Arzneimittels möglicherweise nicht absterben, sondern sich verändern oder bisher uncharakteristische Fähigkeiten erwerben können. Bei der Vermehrung bilden solche Bakterien ganze Populationen von Stämmen, die gegen Antibiotika einer bestimmten Gruppe resistent sind, d. h. antibiotikaresistente Bakterien.

Ein weiterer Faktor, der die Anfälligkeit pathogener Mikroorganismen gegenüber antibakteriellen Arzneimitteln negativ beeinflusst, ist die Verwendung von AMP in der Tierhaltung und Veterinärmedizin. Der Einsatz von Antibiotika in diesen Bereichen ist nicht immer gerechtfertigt. Zudem erfolgt die Identifizierung des Erregers meist nicht oder erst spät, da Antibiotika hauptsächlich zur Behandlung von Tieren in einem eher ernsten Zustand eingesetzt werden, wenn die Zeit drängt und es nicht möglich ist, auf Testergebnisse zu warten. Und im Dorf hat der Tierarzt nicht immer eine solche Möglichkeit, also handelt er „blind“.

Doch das wäre nichts, gäbe es nicht ein weiteres großes Problem – die menschliche Mentalität, die jeden Menschen zu seinem eigenen Arzt macht. Die Entwicklung der Informationstechnologie und die Möglichkeit, die meisten Antibiotika ohne ärztliches Rezept zu kaufen, verschärfen dieses Problem zusätzlich. Bedenkt man, dass es mehr unqualifizierte, autodidaktische Ärzte gibt als solche, die sich strikt an die Anweisungen und Empfehlungen des Arztes halten, nimmt das Problem globale Ausmaße an.

In unserem Land wird die Situation dadurch verschärft, dass die meisten Menschen finanziell zahlungsunfähig bleiben. Sie haben nicht die Möglichkeit, wirksame, aber teure Medikamente der neuen Generation zu kaufen. In diesem Fall ersetzen sie das ärztliche Rezept durch günstigere alte Analoga oder Medikamente, die ihnen ihr bester Freund oder allwissender Freund empfohlen hat.

„Es hat mir geholfen, und es wird dir helfen!“ – kann man dem widersprechen, wenn die Worte von einem weisen Nachbarn mit reicher Lebenserfahrung kommen, der den Krieg miterlebt hat? Und nur wenige glauben, dass sich pathogene Mikroorganismen dank belesener und vertrauensvoller Menschen wie uns längst an das Überleben unter dem Einfluss früher empfohlener Medikamente angepasst haben. Und was Opa vor 50 Jahren half, kann sich heute als wirkungslos erweisen.

Und was soll man über Werbung und den unerklärlichen Wunsch mancher Menschen sagen, Innovationen selbst auszuprobieren, sobald eine Krankheit mit passenden Symptomen auftritt? Und wozu all diese Ärzte, wenn es doch so wunderbare Medikamente gibt, von denen wir aus Zeitungen, Fernsehbildschirmen und Internetseiten erfahren. Nur der Text über Selbstmedikation ist für alle so langweilig geworden, dass ihm nur noch wenige Beachtung schenken. Und das völlig vergeblich!

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Mechanismen der Antibiotikaresistenz

Antibiotikaresistenz ist in jüngster Zeit zum größten Problem der Pharmaindustrie geworden, die antimikrobielle Medikamente entwickelt. Tatsächlich ist sie für fast alle bekannten Bakterienarten charakteristisch, weshalb die Antibiotikatherapie immer weniger wirksam wird. Häufige Krankheitserreger wie Staphylokokken, E. coli, Pseudomonas aeruginosa und Proteus weisen resistente Stämme auf, die häufiger vorkommen als ihre Vorgänger, die anfällig für Antibiotika sind.

Resistenzen gegen verschiedene Antibiotikagruppen und sogar gegen einzelne Medikamente entwickeln sich unterschiedlich. Sowohl die bewährten Penicilline und Tetracycline als auch neuere Entwicklungen in Form von Cephalosporinen und Aminoglykosiden zeichnen sich durch eine langsame Entwicklung von Antibiotikaresistenzen aus, wobei ihre therapeutische Wirkung parallel dazu abnimmt. Dasselbe gilt nicht für Medikamente mit Streptomycin, Erythromycin, Rimfampicin und Lincomycin. Resistenzen gegen diese Medikamente entwickeln sich schnell, weshalb die Verschreibung bereits während der Behandlung geändert werden muss, ohne deren Abschluss abzuwarten. Gleiches gilt für Oleandomycin und Fusidin.

All dies lässt vermuten, dass sich die Mechanismen der Entwicklung von Antibiotikaresistenzen gegen verschiedene Medikamente erheblich unterscheiden. Versuchen wir herauszufinden, welche Eigenschaften von Bakterien (natürlich oder erworben) es Antibiotika nicht ermöglichen, ihre ursprünglich beabsichtigte Wirkung zu entfalten.

Definieren wir zunächst, dass Resistenzen bei Bakterien angeboren (anfängliche Schutzfunktionen) und erworben sein können, wie wir oben besprochen haben. Bisher haben wir hauptsächlich über echte Antibiotikaresistenzen gesprochen, die mit den Eigenschaften des Mikroorganismus zusammenhängen, und nicht mit der falschen Wahl oder Verschreibung des Medikaments (in diesem Fall sprechen wir von falscher Antibiotikaresistenz).

Jedes Lebewesen, einschließlich Protozoen, besitzt seine einzigartige Struktur und bestimmte Eigenschaften, die ihm sein Überleben ermöglichen. All dies ist genetisch bedingt und wird von Generation zu Generation weitergegeben. Auch die natürliche Resistenz gegen bestimmte Antibiotika-Wirkstoffe ist genetisch bedingt. Darüber hinaus richtet sich die Resistenz bei verschiedenen Bakterienarten gegen einen bestimmten Wirkstofftyp, weshalb verschiedene Antibiotika-Gruppen entwickelt werden, die jeweils eine bestimmte Bakterienart beeinflussen.

Die Faktoren, die die natürliche Resistenz bestimmen, können unterschiedlich sein. Beispielsweise kann die Struktur der Proteinhülle eines Mikroorganismus so beschaffen sein, dass ein Antibiotikum damit nicht fertig wird. Antibiotika können jedoch nur das Proteinmolekül beeinflussen, es zerstören und den Tod des Mikroorganismus verursachen. Bei der Entwicklung wirksamer Antibiotika muss die Struktur der Proteine der Bakterien berücksichtigt werden, gegen die das Medikament gerichtet ist.

Beispielsweise beruht die Antibiotikaresistenz von Staphylokokken gegenüber Aminoglykosiden darauf, dass diese die mikrobielle Membran nicht durchdringen können.

Die gesamte Oberfläche der Mikrobe ist mit Rezeptoren bedeckt, an die bestimmte Typen von AMPs binden. Eine geringe Anzahl geeigneter Rezeptoren oder deren vollständiges Fehlen führen dazu, dass keine Bindung stattfindet und somit die antibakterielle Wirkung ausbleibt.

Unter anderem gibt es Rezeptoren, die dem Antibiotikum als eine Art Leuchtfeuer dienen und den Standort der Bakterien signalisieren. Das Fehlen solcher Rezeptoren ermöglicht es dem Mikroorganismus, sich in Form von AMP vor Gefahren zu verstecken, was eine Art Tarnung darstellt.

Einige Mikroorganismen besitzen die natürliche Fähigkeit, AMP aktiv aus der Zelle zu entfernen. Diese Fähigkeit wird als Efflux bezeichnet und kennzeichnet die Resistenz von Pseudomonas aeruginosa gegen Carbapeneme.

Biochemischer Mechanismus der Antibiotikaresistenz

Neben den oben genannten natürlichen Mechanismen der Entstehung von Antibiotikaresistenzen gibt es einen weiteren, der nicht mit der Struktur der Bakterienzelle, sondern mit ihrer Funktionalität zusammenhängt.

Tatsache ist, dass Bakterien im Körper Enzyme produzieren können, die sich negativ auf die Moleküle des AMP-Wirkstoffs auswirken und dessen Wirksamkeit verringern können. Auch Bakterien leiden unter der Wechselwirkung mit einem solchen Antibiotikum, ihre Wirkung wird deutlich abgeschwächt, was den Anschein einer Genesung von der Infektion erweckt. Der Patient bleibt jedoch nach der sogenannten „Genesung“ noch einige Zeit Träger der bakteriellen Infektion.

In diesem Fall handelt es sich um eine Modifikation des Antibiotikums, wodurch es gegen diese Bakterienart inaktiv wird. Die von verschiedenen Bakterienarten produzierten Enzyme können unterschiedlich sein. Staphylokokken zeichnen sich durch die Synthese von Beta-Lactamase aus, die einen Bruch des Lactemrings von Penicillin-Antibiotika hervorruft. Die Produktion von Acetyltransferase kann die Resistenz gramnegativer Bakterien gegen Chloramphenicol usw. erklären.

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Erworbene Antibiotikaresistenz

Bakterien sind wie andere Organismen nicht immun gegen die Evolution. Als Reaktion auf „militärische“ Aktionen gegen sie können Mikroorganismen ihre Struktur verändern oder beginnen, eine solche Menge an Enzymsubstanz zu synthetisieren, die die Wirksamkeit des Arzneimittels nicht nur verringern, sondern auch vollständig zerstören kann. Beispielsweise macht die aktive Produktion von Alanintransferase „Cycloserin“ gegen Bakterien, die es in großen Mengen produzieren, unwirksam.

Antibiotikaresistenzen können sich auch durch die Veränderung der Zellstruktur eines Proteins entwickeln, das gleichzeitig sein Rezeptor ist, an den AMP binden soll. Das heißt, dieser Proteintyp kann auf dem Bakterienchromosom fehlen oder seine Eigenschaften verändern, wodurch die Verbindung zwischen Bakterium und Antibiotikum unmöglich wird. Beispielsweise führt der Verlust oder die Veränderung des Penicillin-bindenden Proteins zu einer Unempfindlichkeit gegenüber Penicillinen und Cephalosporinen.

Durch die Entwicklung und Aktivierung von Schutzfunktionen in Bakterien, die zuvor der zerstörerischen Wirkung eines bestimmten Antibiotikatyps ausgesetzt waren, verändert sich die Durchlässigkeit der Zellmembran. Dies kann durch die Reduzierung der Kanäle erreicht werden, durch die die Wirkstoffe von AMP in die Zelle eindringen können. Diese Eigenschaft führt zur Unempfindlichkeit von Streptokokken gegenüber Beta-Lactam-Antibiotika.

Antibiotika können den Zellstoffwechsel von Bakterien beeinflussen. Infolgedessen haben einige Mikroorganismen gelernt, auf chemische Reaktionen zu verzichten, die durch Antibiotika beeinflusst werden. Dies ist auch ein weiterer Mechanismus für die Entwicklung von Antibiotikaresistenzen, der einer ständigen Überwachung bedarf.

Manchmal greifen Bakterien zu einem Trick. Indem sie sich an eine dichte Substanz heften, schließen sie sich zu Gemeinschaften zusammen, sogenannten Biofilmen. Innerhalb dieser Gemeinschaft reagieren sie weniger empfindlich auf Antibiotika und vertragen problemlos Dosen, die für ein einzelnes Bakterium außerhalb des „Kollektivs“ tödlich wären.

Eine weitere Möglichkeit ist die Vereinigung von Mikroorganismen zu Gruppen auf der Oberfläche eines halbflüssigen Mediums. Auch nach der Zellteilung verbleibt ein Teil der Bakterienfamilie innerhalb der Gruppe, die von Antibiotika nicht beeinflusst wird.

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Antibiotikaresistenzgene

Es gibt Konzepte der genetischen und nicht-genetischen Arzneimittelresistenz. Letztere betreffen Bakterien mit inaktivem Stoffwechsel, die sich unter normalen Bedingungen nicht vermehren. Solche Bakterien können eine Antibiotikaresistenz gegen bestimmte Medikamente entwickeln. Diese Fähigkeit wird jedoch nicht an ihre Nachkommen weitergegeben, da sie nicht genetisch bedingt ist.

Dies ist typisch für pathogene Mikroorganismen, die Tuberkulose verursachen. Ein Mensch kann sich infizieren und die Krankheit jahrelang nicht bemerken, bis seine Immunität aus irgendeinem Grund versagt. Dies ist der Anstoß für die Vermehrung von Mykobakterien und das Fortschreiten der Krankheit. Die gleichen Medikamente werden jedoch auch zur Behandlung von Tuberkulose eingesetzt, da die bakteriellen Nachkommen weiterhin empfindlich auf sie reagieren.

Gleiches gilt für den Proteinverlust in der Zellwand von Mikroorganismen. Erinnern wir uns noch einmal an penicillinempfindliche Bakterien. Penicilline hemmen die Synthese von Proteinen, die zum Aufbau der Zellmembran dienen. Unter dem Einfluss von Penicillin-artigen AMPs können Mikroorganismen die Zellwand verlieren, deren Baustoff Penicillin-bindendes Protein ist. Solche Bakterien werden resistent gegen Penicilline und Cephalosporine, die nun keine Bindungsmöglichkeit mehr haben. Dies ist ein vorübergehendes Phänomen, das nicht mit einer Genmutation und der Vererbung des veränderten Gens zusammenhängt. Mit dem Auftreten der für frühere Populationen charakteristischen Zellwand verschwindet die Antibiotikaresistenz solcher Bakterien.

Genetische Antibiotikaresistenz entsteht, wenn Veränderungen in Zellen und deren Stoffwechsel auf Genebene auftreten. Genmutationen können Veränderungen in der Struktur der Zellmembran verursachen, die Produktion von Enzymen anregen, die Bakterien vor Antibiotika schützen, und auch die Anzahl und Eigenschaften bakterieller Zellrezeptoren verändern.

Es gibt zwei Möglichkeiten der Entwicklung von Ereignissen: chromosomal und extrachromosomal. Tritt eine Genmutation im Chromosomenabschnitt auf, der für die Empfindlichkeit gegenüber Antibiotika verantwortlich ist, spricht man von chromosomaler Antibiotikaresistenz. Eine solche Mutation selbst ist äußerst selten, meist wird sie durch die Wirkung von Medikamenten verursacht, aber auch hier nicht immer. Dieser Prozess ist sehr schwer zu kontrollieren.

Chromosomenmutationen können von Generation zu Generation weitergegeben werden und so allmählich bestimmte Stämme (Sorten) von Bakterien bilden, die gegen ein bestimmtes Antibiotikum resistent sind.

Extrachromosomale Antibiotikaresistenz wird durch genetische Elemente verursacht, die außerhalb der Chromosomen liegen und als Plasmide bezeichnet werden. Diese Elemente enthalten Gene, die für die Enzymproduktion und die Durchlässigkeit der Bakterienwand verantwortlich sind.

Antibiotikaresistenzen sind meist das Ergebnis eines horizontalen Gentransfers, bei dem ein Bakterium Gene an andere Bakterien weitergibt, die nicht seine Nachkommen sind. Manchmal können jedoch auch unabhängige Punktmutationen im Genom des Erregers beobachtet werden (Größe 1 von 108 pro Kopiervorgang der DNA der Mutterzelle, beobachtet während der Chromosomenreplikation).

So beschrieben Wissenschaftler aus China im Herbst 2015 das MCR-1-Gen, das in Schweinedärmen vorkommt. Die Besonderheit dieses Gens ist die Möglichkeit seiner Übertragung auf andere Organismen. Nach einiger Zeit wurde dasselbe Gen nicht nur in China, sondern auch in anderen Ländern (USA, England, Malaysia, europäische Länder) gefunden.

Antibiotikaresistenzgene können die Produktion von Enzymen stimulieren, die bisher im Körper von Bakterien nicht produziert wurden. Beispielsweise wurde das Enzym NDM-1 (Metallo-Beta-Lactamase 1), das 2008 im Bakterium Klebsiella pneumoniae entdeckt wurde, erstmals in Bakterien aus Indien nachgewiesen. In den darauffolgenden Jahren wurde das Enzym, das Antibiotikaresistenzen gegen die meisten AMPs verleiht, jedoch auch in Mikroorganismen anderer Länder (Großbritannien, Pakistan, USA, Japan, Kanada) gefunden.

Pathogene Mikroorganismen können sowohl gegen bestimmte Medikamente oder Antibiotikagruppen als auch gegen verschiedene Medikamentengruppen Resistenzen entwickeln. Es gibt eine sogenannte Kreuzantibiotikaresistenz, bei der Mikroorganismen gegenüber Medikamenten mit ähnlicher chemischer Struktur oder Wirkmechanismus auf Bakterien unempfindlich werden.

Antibiotikaresistenz von Staphylokokken

Staphylokokkeninfektionen gelten als eine der häufigsten ambulant erworbenen Infektionen. Selbst unter Krankenhausbedingungen können jedoch etwa 45 verschiedene Staphylokokkenstämme auf den Oberflächen verschiedener Gegenstände gefunden werden. Dies bedeutet, dass der Kampf gegen diese Infektion fast die Hauptaufgabe des Gesundheitspersonals ist.

Die Schwierigkeit dieser Aufgabe besteht darin, dass die meisten Stämme der pathogensten Staphylokokken Staphylococcus epidermidis und Staphylococcus aureus gegen viele Arten von Antibiotika resistent sind. Und die Zahl solcher Stämme wächst jedes Jahr.

Die Fähigkeit von Staphylokokken, je nach Lebensraum vielfältige genetische Mutationen zu durchlaufen, macht sie nahezu unverwundbar. Mutationen werden an ihre Nachkommen vererbt, und innerhalb kurzer Zeit entstehen ganze Generationen antibiotikaresistenter Infektionserreger der Gattung Staphylokokken.

Das größte Problem sind Methicillin-resistente Stämme, die nicht nur gegen Beta-Lactame (β-Lactam-Antibiotika: bestimmte Untergruppen von Penicillinen, Cephalosporinen, Carbapenemen und Monobactamen) resistent sind, sondern auch gegen andere Arten von AMP: Tetracycline, Makrolide, Lincosamide, Aminoglykoside, Fluorchinolone, Chloramphenicol.

Lange Zeit konnte die Infektion nur mit Hilfe von Glykopeptiden zerstört werden. Derzeit wird das Problem der Antibiotikaresistenz solcher Staphylokokkenstämme durch einen neuen Typ von AMP - Oxazolidinonen - gelöst, von denen Linezolid ein prominenter Vertreter ist.

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Methoden zur Bestimmung der Antibiotikaresistenz

Bei der Entwicklung neuer antibakterieller Medikamente ist es sehr wichtig, ihre Eigenschaften klar zu definieren: wie sie wirken und gegen welche Bakterien sie wirksam sind. Dies kann nur durch Laborforschung ermittelt werden.

Antibiotikaresistenztests können mit einer Vielzahl von Methoden durchgeführt werden. Die gängigsten sind:

• Die Scheibenmethode oder Diffusion von AMP in Agar nach Kirby-Bayer
• Methode der seriellen Verdünnung
• Genetische Identifizierung von Mutationen, die Arzneimittelresistenz verursachen.

Die erste Methode gilt derzeit aufgrund ihrer geringen Kosten und einfachen Umsetzung als die gebräuchlichste. Der Kern der Scheibenmethode besteht darin, die im Rahmen der Forschung isolierten Bakterienstämme in ein Nährmedium ausreichender Dichte zu geben und mit in AMP-Lösung getränkten Papierscheiben abzudecken. Die Konzentration des Antibiotikums auf den Scheiben ist unterschiedlich, sodass bei der Diffusion des Arzneimittels in die Bakterienumgebung ein Konzentrationsgradient beobachtet werden kann. Die Größe der Zone ohne Mikroorganismenwachstum kann zur Beurteilung der Wirksamkeit des Arzneimittels und zur Berechnung der wirksamen Dosierung verwendet werden.

Eine Variante der Disk-Methode stellt der E-Test dar. Hierbei werden anstelle von Disks Polymerplatten verwendet, auf die eine bestimmte Konzentration eines Antibiotikums aufgetragen wird.

Zu den Nachteilen dieser Methoden gehört die Ungenauigkeit der Berechnungen, die mit der Abhängigkeit des Konzentrationsgradienten von verschiedenen Bedingungen (Dichte des Mediums, Temperatur, Säuregehalt, Calcium- und Magnesiumgehalt usw.) verbunden ist.

Die Methode der seriellen Verdünnung basiert auf der Herstellung mehrerer Varianten eines flüssigen oder festen Mediums mit unterschiedlichen Konzentrationen des zu untersuchenden Arzneimittels. Jede Variante wird mit einer bestimmten Menge des zu untersuchenden Bakterienmaterials besiedelt. Am Ende der Inkubationszeit wird das Bakterienwachstum bzw. dessen Abwesenheit beurteilt. Mit dieser Methode lässt sich die minimal wirksame Dosis des Arzneimittels bestimmen.

Die Methode kann vereinfacht werden, indem als Probe nur zwei Medien entnommen werden, deren Konzentration möglichst nahe an der zur Inaktivierung von Bakterien erforderlichen Mindestkonzentration liegt.

Die Methode der seriellen Verdünnung gilt zu Recht als Goldstandard zur Bestimmung von Antibiotikaresistenzen. Aufgrund der hohen Kosten und des hohen Arbeitsaufwands ist sie jedoch in der heimischen Pharmakologie nicht immer anwendbar.

Die Methode zur Mutationsidentifizierung liefert Informationen über das Vorhandensein veränderter Gene in einem bestimmten Bakterienstamm, die zur Entwicklung einer Antibiotikaresistenz gegen bestimmte Medikamente beitragen, und ermöglicht in diesem Zusammenhang die Systematisierung neu auftretender Situationen unter Berücksichtigung der Ähnlichkeit phänotypischer Manifestationen.

Charakteristisch für diese Methode sind die hohen Kosten der Testsysteme zu ihrer Durchführung; ihr Wert für die Vorhersage genetischer Mutationen in Bakterien ist jedoch unbestreitbar.

So effektiv die oben genannten Methoden zur Untersuchung von Antibiotikaresistenzen auch sind, sie können das Bild, das sich in einem lebenden Organismus abspielt, nicht vollständig widerspiegeln. Berücksichtigt man zudem, dass jeder Körper individuell ist und die Verteilungs- und Stoffwechselprozesse von Medikamenten unterschiedlich ablaufen können, kann das experimentelle Bild weit vom tatsächlichen Bild abweichen.

Wege zur Überwindung von Antibiotikaresistenzen

Unabhängig von der Qualität eines Medikaments können wir angesichts unserer aktuellen Behandlungseinstellung nicht ausschließen, dass sich die Empfindlichkeit pathogener Mikroorganismen gegenüber dem Medikament irgendwann ändert. Auch die Entwicklung neuer Medikamente mit denselben Wirkstoffen löst das Problem der Antibiotikaresistenz nicht. Und die Empfindlichkeit von Mikroorganismen gegenüber neuen Medikamentengenerationen nimmt mit der Häufigkeit ungerechtfertigter oder falscher Verschreibungen allmählich ab.

Ein Durchbruch in dieser Hinsicht ist die Erfindung kombinierter Medikamente, die als geschützt bezeichnet werden. Ihr Einsatz ist im Zusammenhang mit Bakterien gerechtfertigt, die Enzyme produzieren, die für herkömmliche Antibiotika schädlich sind. Der Schutz gängiger Antibiotika wird durch die Einbeziehung spezieller Wirkstoffe in die Zusammensetzung des neuen Medikaments erreicht (z. B. Inhibitoren von Enzymen, die für einen bestimmten AMP-Typ gefährlich sind), die die Produktion dieser Enzyme durch Bakterien stoppen und die Entfernung des Medikaments aus der Zelle über eine Membranpumpe verhindern.

Als Beta-Lactamase-Hemmer werden häufig Clavulansäure oder Sulbactam eingesetzt. Sie werden Beta-Lactam-Antibiotika zugesetzt und erhöhen dadurch deren Wirksamkeit.

Derzeit werden Medikamente entwickelt, die nicht nur einzelne Bakterien, sondern auch solche, die sich zu Gruppen zusammengeschlossen haben, beeinflussen können. Die Bekämpfung von Bakterien in einem Biofilm kann erst nach dessen Zerstörung und der Freisetzung von Organismen erfolgen, die zuvor durch chemische Signale miteinander verbunden waren. Im Hinblick auf die Möglichkeit, einen Biofilm zu zerstören, ziehen Wissenschaftler Medikamente wie Bakteriophagen in Betracht.

Die Bekämpfung anderer Bakteriengruppen erfolgt durch deren Überführung in eine flüssige Umgebung, wo die Mikroorganismen beginnen, isoliert zu existieren und nun mit herkömmlichen Medikamenten bekämpft werden können.

Wenn während der Behandlung mit dem Medikament Resistenzen auftreten, lösen Ärzte das Problem, indem sie verschiedene Medikamente verschreiben, die zwar gegen die isolierten Bakterien wirksam sind, aber unterschiedliche Wirkmechanismen auf die pathogene Mikroflora haben. Beispielsweise verwenden sie gleichzeitig Medikamente mit bakterizider und bakteriostatischer Wirkung oder ersetzen ein Medikament durch ein anderes aus einer anderen Gruppe.

Prävention von Antibiotikaresistenzen

Das Hauptziel der Antibiotikatherapie ist die vollständige Zerstörung der Population pathogener Bakterien im Körper. Diese Aufgabe kann nur durch die Verschreibung wirksamer antimikrobieller Medikamente gelöst werden.

Die Wirksamkeit eines Arzneimittels wird durch sein Wirkungsspektrum (die Frage, ob der identifizierte Erreger in diesem Spektrum enthalten ist), die Fähigkeit, Antibiotikaresistenzmechanismen zu überwinden, und das optimal gewählte Dosierungsschema zur Abtötung pathogener Mikroflora bestimmt. Darüber hinaus müssen bei der Verschreibung eines Arzneimittels die Wahrscheinlichkeit von Nebenwirkungen und die Verfügbarkeit der Behandlung für jeden einzelnen Patienten berücksichtigt werden.

Es ist nicht möglich, alle diese Aspekte in einem empirischen Ansatz zur Behandlung bakterieller Infektionen zu berücksichtigen. Hohe Professionalität des Arztes und eine ständige Überwachung der Informationen über Infektionen und wirksame Medikamente zu deren Bekämpfung sind erforderlich, damit die Verschreibung nicht ungerechtfertigt ist und nicht zur Entwicklung von Antibiotikaresistenzen führt.

Die Schaffung von medizinischen Zentren mit High-Tech-Ausrüstung ermöglicht die Durchführung einer etiotropen Behandlung, bei der der Erreger in kürzerer Zeit zunächst identifiziert und anschließend ein wirksames Medikament verschrieben wird.

Die Prävention von Antibiotikaresistenzen kann auch als Kontrolle der Medikamentenverschreibung angesehen werden. Beispielsweise ist die Verschreibung von Antibiotika bei ARVI in keiner Weise gerechtfertigt, trägt aber zur Entwicklung von Antibiotikaresistenzen bei Mikroorganismen bei, die sich derzeit in einem „ruhenden“ Zustand befinden. Tatsache ist, dass Antibiotika eine Schwächung des Immunsystems hervorrufen können, was wiederum die Ausbreitung einer im Körper verborgenen oder von außen eindringenden bakteriellen Infektion zur Folge hat.

Es ist sehr wichtig, dass die verschriebenen Medikamente dem zu erreichenden Ziel entsprechen. Auch ein präventiv verschriebenes Medikament muss alle notwendigen Eigenschaften besitzen, um pathogene Mikroflora zu zerstören. Die zufällige Wahl eines Medikaments kann nicht nur die erwartete Wirkung verfehlen, sondern die Situation auch verschlimmern, indem sich bei einer bestimmten Bakterienart Resistenzen gegen das Medikament entwickeln.

Besonderes Augenmerk sollte auf die Dosierung gelegt werden. Niedrige Dosen, die bei der Bekämpfung von Infektionen unwirksam sind, führen wiederum zur Entwicklung von Antibiotikaresistenzen bei pathogenen Mikroorganismen. Man sollte es aber auch nicht übertreiben, denn eine Antibiotikatherapie kann mit hoher Wahrscheinlichkeit toxische Wirkungen und anaphylaktische Reaktionen hervorrufen, die für den Patienten lebensgefährlich sind. Insbesondere wenn die Behandlung ambulant und ohne Aufsicht durch medizinisches Personal durchgeführt wird.

Die Medien sollten die Menschen über die Gefahren der Selbstmedikation mit Antibiotika sowie über eine unvollendete Behandlung aufklären, wenn Bakterien nicht absterben, sondern lediglich durch die Entwicklung einer Antibiotikaresistenz an Aktivität verlieren. Billige, nicht zugelassene Medikamente, die illegale Pharmaunternehmen als preiswerte Analoga zu bestehenden Medikamenten anbieten, haben die gleiche Wirkung.

Eine hochwirksame Maßnahme zur Vorbeugung von Antibiotikaresistenzen ist die ständige Überwachung bestehender Infektionserreger und deren Entwicklung – nicht nur auf Bezirks- oder regionaler Ebene, sondern auch auf nationaler (und sogar globaler) Ebene. Davon können wir leider nur träumen.

In der Ukraine gibt es kein System zur Infektionskontrolle im eigentlichen Sinne. Es wurden lediglich einzelne Bestimmungen erlassen, darunter eine (bereits 2007!) für Geburtskliniken, die die Einführung verschiedener Methoden zur Überwachung von Krankenhausinfektionen vorsieht. Doch auch hier ist alles eine Frage der Finanzierung, und solche Untersuchungen werden in der Regel nicht vor Ort durchgeführt, ganz zu schweigen von Ärzten anderer medizinischer Fachrichtungen.

In der Russischen Föderation wurde das Problem der Antibiotikaresistenz mit größerer Verantwortung behandelt, wie das Projekt „Karte der Antibiotikaresistenz Russlands“ beweist. Große Organisationen wie das Forschungsinstitut für antimikrobielle Chemotherapie, die Interregionale Vereinigung für Mikrobiologie und antimikrobielle Chemotherapie sowie das auf Initiative der Bundesagentur für Gesundheit und soziale Entwicklung gegründete Wissenschaftliche und Methodische Zentrum zur Überwachung der Antibiotikaresistenz forschten in diesem Bereich, sammelten Informationen und systematisierten diese, um die Antibiotikaresistenzkarte zu erstellen.

Die im Rahmen des Projekts bereitgestellten Informationen werden ständig aktualisiert und stehen allen Nutzern zur Verfügung, die Informationen zu Fragen der Antibiotikaresistenz und der effektiven Behandlung von Infektionskrankheiten benötigen.

Das Verständnis, wie wichtig es heute ist, die Empfindlichkeit pathogener Mikroorganismen zu verringern und eine Lösung für dieses Problem zu finden, kommt erst allmählich. Dies ist jedoch bereits der erste Schritt zur wirksamen Bekämpfung des Problems der Antibiotikaresistenz. Und dieser Schritt ist äußerst wichtig.