Amyloidose und Nierenschäden: Ursachen und Pathogenese

Die Grundlage für Gewebsablagerungen von Amyloid sind Amyloidfibrillen - spezielle Proteinstrukturen mit einem Durchmesser von 5-10 nm und einer Länge von bis zu 800 nm, bestehend aus 2 oder mehr parallelen Filamenten. Die Proteinuntereinheiten von Amyloidfibrillen sind durch eine besondere räumliche Orientierung des Moleküls - eine Kreuz-P-Falte-Konformation - gekennzeichnet. Es bestimmt die inhärenten Amyloid-Farbstoffe und optischen Eigenschaften. Die spezifischste von diesen ist die Eigenschaft der Doppelbrechung des Strahls mit der Mikroskopie gefärbter Kongorotpräparate in polarisiertem Licht, was ein apfelgrünes Leuchten ergibt. Die Identifizierung dieser Eigenschaft ist die Grundlage für die Diagnose von Amyloidose.

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Pathogenese der Amyloidose

Trotz der unterschiedlichen Arten von Amyloid-Protein sind die Mechanismen der Amyloidose-Bildung ähnlich. Die wichtigste Voraussetzung für die Entwicklung der Krankheit - das Vorhandensein von spezifischen, oft hohe Mengen an amyloidogenen Vorläufer. Das Aussehen oder Amplifikation amyloidogenen kann an die molekularen Heterogenität der Vorläuferproteine (Variante Transthyretin, Leichtketten-Aminosäuresubstitutionen, unterschiedlichen Isotypen SAA-Protein), und als Ergebnis zurückzuführen sein, Circulation von Protein-Varianten mit verbesserter allgemeiner Hydrophobizität des Moleküls und das gebrochenen Verhältnisses von Oberfläche molekularer Ladungen, die führen zu Instabilität des Proteinmoleküls und trägt zu seiner Aggregation zu Amyloidfibrillen bei. Diese Mechanismen sind besonders deutlich zum Beispiel Proteine verfolgt, deren Funktion darin liegt Veränderungen physiologische Konformation benötigen. Somit sind fast alle Apolipoproteine, die Sekundärstruktur wird in dem Prozess der Translokation des Cholesterins durch die Gefäßwand gebildet an der Pathogenese der verschiedenen Formen von Amyloidose beteiligt ist.

Im letzten Stadium der Amyloidogenese interagiert das Amyloidprotein mit Blutplasmaproteinen und Glykosaminoglykangeweben. Amyloidablagerungen umfassen Serum-Amyloid-P-Komponenten, Heparansulfate und Dermatansulfate der interstitiellen Glykokalyx. Weitere strukturelle Merkmale haben auch Wert und physikalisch-chemische Eigenschaften der extrazellulären Matrix, die Amyloidfibrillen zusammengebaut ist (beispielsweise kann ein niedriger pH-Wert auf renale Interstitium Aggregation negativ geladene Proteine beitragen). In der Praxis aus tierischem Gewebe betroffen Amyloid bekannte experimentellen Amyloidose Fähigkeit Amyloid Massen Suspension, wenn erhalten verabreicht seine gesunden Tiere (amiloiduskoryayuschaya Substanz) zu provozieren. Trotz der Einstellung der Zirkulation von abnormaler transthyretin nach der Transplantation von gesunder Leber, im Herzen, das Wachstum der Masse von Amyloid-Ablagerungen weiterhin aufgrund der Einnahme der normalen, nicht modifiziert transthyretin: bei Patienten mit ATTR-Amyloidose - Die Fähigkeit von Amyloid in der Übertragung ist auch in der klinischen Praxis bekannt. Eine besondere Form der infektiösen Amyloidose ist eine Hirnschädigung bei Prionenkrankheiten. Viele Formen von Amyloidose gemeinsam ist, dass sie bei älteren Menschen und Alter auftreten (AL, ATTR, AIAPP, AApoAl, AFib, Alys, AANF, Abeta); dies weist auf das Vorhandensein von Mechanismen der altersbedingten Entwicklung der Struktur einer Reihe von Proteinen hin zu einer ansteigenden Amyloidogenität hin und ermöglicht die Behandlung der Amyloidose als eines der Modelle der Alterung des Organismus.

Merkmale der wichtigsten Arten von Amyloidose

Da Konfiguration Amyloid P-Blatt- Fibrillen Resistenz gegen proteolytischen Enzyme der extrazellulären Matrix verbunden ist, das es eine signifikante Akkumulation mit fortschreitender Zerstörung des betroffenen Organs, und den Verlust seiner Funktion macht. Trotz der Heterogenität von Amyloidfibrillen (Glykoproteine), unter amyloidogenen Faktoren führenden Rolle Proteine Konformationsänderungen Labilität Amyloid Precursor zurückgezogen spezifisch für jede Art von Amyloidose, in dem der Gehalt an Fibrille 80% erreicht.

Unter anderen Proteinen des Amyloids ist die sogenannte Amyloid-P-Komponente, ein Derivat des von der Leber synthetisierten Akute-Phase-Proteins, das dem C-reaktiven Protein strukturell ähnlich ist, von besonderer Bedeutung. Die Fähigkeit, die Zelladhäsion zu hemmen, erklärt die Beteiligung des Amyloid-P-Proteins bei der Begrenzung der Entzündungsreaktion und der Blockierung von Autoimmunität. In der Amyloidzusammensetzung schützt die P-Komponente die Fibrillen vor enzymatischer Zerstörung durch Amyloid-Makrophagen-Makrophagen. Abhängig vom Hauptprotein, das Teil der Amyloidfibrillen ist, werden verschiedene Arten von Amyloidose unterschieden.

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AA-Amyloidosen

Diese Gruppe umfasst reaktive (sekundäre) Amyloidose; es bewirkt, dass am häufigsten - rheumatoide Arthritis (30-50%), chronische eitrige zerstörende Krankheit (Osteomyelitis, Bronchiektasen), entzündliche Darmerkrankungen (Colitis ulcerosa, Morbus Crohn), Tuberkulose, Tumor (gewöhnlich Lymphom und Nierenzellkarzinom). K AA-Amyloidose umfasst auch bei kriopirinopatiyah Amyloidose (z.B. Muckle-Wells-Syndrom - familial periodisches Fieber gekoppelt mit Urtikaria und Taubheit) periodische Krankheit.

Periodic Krankheit (familiäres Mittelmeerfieber) - eine Krankheit mit autosomal-rezessiver Vererbung von den Bewohnern des Mittelmeers entstehen: die Juden, Armenier, zumindest Araber, Türken, und die Menschen in Griechenland, Italien, die Küste von Nordafrika. Gekennzeichnet durch wiederkehrende Anfälle von aseptischen serozity (Peritonitis, Pleuritis, Synovitis), manifestiert sich durch Schmerzen im Unterleib, Brust, mit Fieber führt in 20-40% der Fälle kombiniert Gelenke zur Entwicklung von Amyloidose. Die Annahme der Erblichkeit der periodischen Krankheit basierte auf dem ethnischen Charakter der Läsion, der Familienkrankheit und dem Beginn der Krankheit von Kindheit an. Das genetische Konzept der Krankheit wurde 1997 bestätigt, als das MEFV-Gen (Mediterranian Fever) am kurzen Arm von Chromosom 16 identifiziert wurde. Das hauptsächlich von Neutrophilen exprimierte MEFV-Gen kodiert für die Synthese des Pyrinproteins (Marenostrino). Nach modernen Ideen ist das Pirin der Hauptregulator der Entzündungsreaktion von Neutrophilen. Es gibt mehr als 20 Mutationen des Pyrin-Gens, die mit der Entwicklung der periodischen Krankheit assoziiert sind. Diese Mutationen führen zur Synthese eines defekten Proteins und letztlich zu einer Verletzung der Entzündungskontrolle durch Neutrophile, die ihr konstantes proinflammatorisches Potential bewahrt.

Kommunikation erbliche chronische entzündliche Erkrankung und verkompliziert seine AA-Amyloidose wird in periodischer Krankheit auf die Hypothese einer genetischen Prädisposition für Amyloidose geführt. Das Konzept der Erblichkeit dieser Krankheit Amyloidose existierte für eine lange Zeit, trotz der Tatsache, dass sie eine Schwester mit sekundärer Amyloidose Ultrastruktur von Amyloid (AA Protein) widersprochen, die Amyloidose in periodischer Krankheit reaktiv zuzuschreiben erlaubt, als Folge von rezidivierender aseptischer Entzündung entwickeln. Erst die Entdeckung eines Gen auf Chromosom 11, SAA, und die Bestimmung seiner Mutation erlaubte die Hypothese einer gemeinsamen genetischen Natur der Krankheit und periodischer Amyloidose zu widerlegen, und die Nebenfigur des letzteren zu erkennen.

AA-Amyloid wird aus dem Serumproteinvorläufer SAA - Akute-Phase-Protein gebildet, das normalerweise von Hepatozyten, Neutrophilen und Fibroblasten in Spurenmengen synthetisiert wird. Seine Konzentration steigt unter dem Einfluss von Interleukinen-1 und -6, TNF-a in Reaktion auf Entzündungen, Tumorwachstum signifikant. Eine Erhöhung des SAA-Gehaltes im Blut spielt eine wichtige Rolle in der Pathogenese der AA-Amyloidose.

Jedoch reicht eine hohe Konzentration von SAA nicht für die Entwicklung von Amyloidose aus - es ist auch notwendig, dass das Vorläuferprotein Amyloidogenität aufweist. Der menschliche Genotyp kodiert für 4 SAA-Proteine, von denen nur SAA1 und SAA2 zu den Akute-Phase-Proteinen gehören. Die Entwicklung von Amyloidose beim Menschen ist mit der Ablagerung von SAA1 verbunden; Es gibt 5 Isotypen von SAA1, von denen 1a / a- und 18-Isotypen der höchsten Amyloidogenität zugeschrieben werden. Das Endstadium der Amyloidogenese - Bildung von Amyloidfibrillen aus dem Vorläuferprotein wird mit unvollständiger Spaltung durch an die Oberflächenmembran von Monozyten-Makrophagen gebundene Proteasen durchgeführt. Die nachfolgende Aggregation des AA-Proteins zu Amyloidfibrillen erfolgt auch auf der Oberfläche von Makrophagen mit aktivierender Wirkung von Membranenzymen. Die Stabilisierung der Amyloidfibrillen und eine starke Abnahme der Löslichkeit dieses makromolekularen Komplexes sind hauptsächlich auf die Zugabe der P-Komponente und die Wechselwirkung mit Polysaccharid-Interstitium zurückzuführen.

Bei der AA-Amyloidose findet sich Amyloid in verschiedenen Organen: Nieren, Leber, Milz, Nebennieren, Magen-Darm-Trakt. Das klinische Bild und die Prognose werden jedoch durch Nierenschäden bestimmt.

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AL-Amyloidose

AL-Amyloidose durch primären (idiopathischen) Amyloidose, und mit multiplem Myelom assoziierte Amyloidose, in dem er in 7-10% der Patienten entwickelt. Proliferation von abnormal Klont von Plasmazellen oder B-Zellen im Knochenmark mit überschüssiger monoklonalen Immunglobulin-Produktion - nach modernen Konzepten, die primäre AL-Amyloidose und Myelom (beide mit Amyloidose verbunden ist, und sind damit nicht kombiniert) im Rahmen eines einzigen B-lymphozytische dyscrasias angesehen mit Amyloidogenität. Vorläuferprotein mit Amyloidose AL-monoklonale leichter Kette Immunglobuline betrachten, die aus dem Namen Abkürzung L geht, wobei, wenn der primäre Lichtkette Amyloidose AA-Typ ist 3-fach stärker als um Typen, im Gegensatz zu multiplem Myelom, gekennzeichnet durch Vorherrschen von leichten Ketten vom k-Typ. Die AL-Amyloid-Bildung ist von großer Bedeutung Verletzung Proteolyse leichten Ketten Polypeptidfragmente fähig Aggregation zu bilden.

AL-Amyloidose ist ein generalisierter Prozess mit einer primären Läsion des Herzens, der Nieren, des Magen-Darm-Trakts, des Nervensystems und der Haut.

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ATTR-Amyloidose

Zur ATTR-Amyloidose gehören familiäre Amyloid-Polyneuropathie, autosomal dominant vererbt, und systemische senile Amyloidose. Der Proteinvorläufer in dieser Form der Amyloidose ist ein Transthyretin - ein Bestandteil des Präalbuminmoleküls, das von der Leber synthetisiert wird und die Funktionen des Transportproteins des Thyroxins ausführt.

Es wurde festgestellt, dass die erbliche ATTR-Amyloidose das Ergebnis einer Mutation im Transthyretin-Gen ist, die zum Ersatz von Aminosäuren im TTR-Molekül führt. Es gibt verschiedene Arten von erblicher Amyloidneuropathie: Portugiesisch, Schwedisch, Japanisch und einige andere. In den häufigsten Variante Familie (portugiesisches) in der 30. Position vom N-Ende des Moleküls Transthyretin Methionin durch Valin substituiert ist, die die Vorläuferproteins erhöht und amyloidogenen erleichtert seine Polymerisation in Amyloidfibrillen. Mehrere Varianten von Transthyretin sind bekannt, was die Vielfalt der klinischen Formen der hereditären Neuropathie erklärt.

Klinisch ist diese Krankheit durch progressive periphere und vegetative Neuropathie gekennzeichnet, die mit einer Schädigung des Herzens, der Nieren und anderer Organe in unterschiedlichem Ausmaß verbunden ist.

Die systemische senile Amyloidose entwickelt sich nach 70 Jahren als Folge altersbedingter Konformationsänderungen im normalen Transthyretin, was offensichtlich seine Amyloidogenität verstärkt. Zielorgane der senilen Amyloidose sind das Herz, die Gefäße des Gehirns und die Aorta.

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Andere Formen der Amyloidose

Zu den Familienformen der Amyloidose gehören auch die selteneren AGel, AFib, ALys, bei denen die Mutantenformen von Gelsolin, Fibrinogen, Lysozym jeweils amyloidogen sind.

Mit diesen Formen von Amyloidose beobachteten vorherrschende Nierenbeteiligung, aber gekennzeichnet durch die Kombination gelsolinovogo Amyloidose mit der Maschen Nephropathie Hornhautdystrophie und peripherer Neuropathie (in erster Linie die Hirnnerven beeinflusst).

Gegenwärtig sind mehr als 20 amyloidogene Vorläuferproteine und dementsprechend klinische Formen von Amyloidose bekannt. Somit ist AP-Amyloid die morphologische Basis der Alzheimer-Krankheit, AIAPP-Amyloid-Typ-2-Diabetes, aber für diese Formen von Amyloidose haben Nierenschäden üblicherweise keine signifikante klinische Signifikanz.

AP ₂ M-Amyloidose (assoziiert mit chronischer Hämodialyse) ist in der nephrologischen Praxis von großer Bedeutung. Proteinvorläufer mit dieser Form von Amyloidose, Beta- _2- Mikroglobulin, ist normalerweise in Blut, Urin, Zerebrospinalflüssigkeit und Synovialflüssigkeiten vorhanden. Bei normaler Nierenfunktion liegt seine Konzentration im Blut bei 1-2 mg / l. Dieses Protein wird im Glomerulus der Nieren gefiltert und nach Resorption in den proximalen Tubuli metabolisiert. Bei Patienten mit chronischem Nierenversagen der Konzentration des Beta ₂ -Mikroglobulin im Blut erhöht, wobei der Gehalt an Kreatinin korrelierte, aber die Maximalwerten (in 20-70 mal höher als normal), erreicht sie ein paar Jahre regelmäßiger Hämodialyse. Da Beta- _2- Mikroglobulin während des Verfahrens nicht entfernt wird, gibt es Voraussetzungen für die Entwicklung von Amyloidose nach 7 Jahren Behandlung oder mehr. Bei Patienten, die älter als 60 Jahre sind, entwickelt sich die dialysierte Amyloidose schneller. Neben der hohen Konzentration des Vorläuferproteins in der Pathogenese der dialysierten Amyloidose spielen weitere Faktoren eine wichtige Rolle. Amyloidogenen Beta ₂ - Mikroglobulin steigt von unvollständigen Proteolyse mit der Wirkung von Zytokinen (Interleukin-1 und -6, TNF-a), deren Produkte Monozyten Komponenten Dialysat und eine Dialysemembran stimulieren. Es wurde festgestellt, dass Beta- _2- Mikroglobulin eine hohe Kollagenbindungsaktivität aufweist, die mit zunehmender Konzentration im Blut ansteigt. Zusätzlich wird die Affinität von Beta- _2- Mikroglobulin für Knorpel-Glykosaminoglykane gezeigt , was die bevorzugte Ablagerung von Amyloid-Fibrillen in Gelenkgeweben erklärt. Bei dieser Art von Amyloidose werden Knochen- und periartikuläre Gewebe beschädigt, selten in Gefäßen.

Klassifizierung der Amyloidose

Bis vor kurzem basierte die allgemein anerkannte Klassifizierung der Amyloidose auf dem Vorhandensein der Krankheit, die sie verursacht hat. Nachdem es, dass die Heterogenität der Vielzahl von Serum-Amyloid-Precursor-Protein aufgrund gezeigt wurde, und hat ein Verhältnis von klinischen Formen der Krankheit mit der Art dieser Proteine wurde auf jede Art von biochemischem Vorläuferprotein auf Basis Amyloidose Klassifizierung bestimmt.

Amyloid-Protein	Proteinvorläufer	Klinische Form der Amyloidose
AA	SAA-Protein	Sekundäre Amyloidose bei chronischen Entzündungskrankheiten, einschließlich periodischer Krankheit und McLean Wells-Syndrom
AL	Lambda, leichte Ketten von Immunglobulinen	Amyloidose in Plasmazelldyskrasie ist idiopathisch, mit Myelom-Krankheit und Waldenstrom Makroglobulinämie
ATTR	Transthyretin	Familienformen der polyneuropathischen, kardiopathischen und anderen Amyloidose, systemische senile Amyloidose
Abeta2M	Beta- 2- Mikroglobulin	Dialyse-Amyloidose
AGel	Gelsolin	Finnische Familie Amyloid Polyneuropathie
Artikelansicht AApoAI	Apolipoprotein AI	Amyloid-Polyneuropathie (Typ III, nach van Allen, 1956)
AFib	Fibrinogen	Amyloid-Nephropathie
Abe	Beta-Protein	Alzheimer-Krankheit, Down-Syndrom, hereditäre Blutungen im Gehirn mit Amyloidose (Holland)
APrpscr	Prion-Protein	Krankheit der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit von Gertsmann-Straußler-Scheinker
AANF	Atrialer natriuretischer Faktor	Isolierte Amyloidose der Vorhöfe
AIAPP	Amilin	Isolierte Amyloidose in den Langerhans-Inseln mit Typ-2-Diabetes, Insulin-Zahl
ACal	Procalcitonin	Mit medullärem Schilddrüsenkrebs
ACys	Cystatin C	Hereditäre Blutungen im Gehirn mit Amyloidose (Island)

Nach der aktuellen Einstufung aller Arten von Amyloidose wird abgekürzt, in dem die ersten Buchstaben A für „Amyloidose“ steht und später - Namen des Haupt fibrilläres Protein - Amyloid - A abgekürzt - Amyloid - Protein A, L - leichte Kette Immunglobuline, von TTR - Transthyretin, P2M - beta2- Mikroglobulin und andere. Aus klinischer Sicht ist es ratsam , die systemische oder generalisierte und lokale Formen von Amyloidose zuzuordnen. Zu den wichtigsten systemischen Formen als AA, AL, ATTR und Abeta ₂ M-Amyloidose.

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