Störung des Wirkungsmechanismus von Hormonen

Ändern die Gewebereaktionen auf ein bestimmtes Hormon kann mit abnormaler Produktion von Hormonmolekülen defiziente Rezeptoren oder Enzymen in Verbindung gebracht werden, die auf hormonelle Stimulierung reagieren. Revealed klinische Formen von endokrinen Krankheiten, bei denen der Interaktion Verschiebungen gormonretseptornogo sind die Ursache für Pathologie (lipoatrofichesky Diabetes, bestimmte Formen der Insulinresistenz, testikuläre Feminisierung, neurogener Diabetes insipidus bilden).

Gemeinsame Merkmale der Wirkung von Hormonen sind Kaskadenverstärkung der Wirkung in der Zielzelle; Regulation der Rate der vorbestehenden Reaktionen und nicht die Initiierung neuer; relativ lang (von Minute zu Tag) Erhaltung der Wirkung der nervösen Regulation (schnell - von Millisekunden zu einer Sekunde).

Bei allen Hormonen ist das erste Stadium der Wirkung die Bindung an einen spezifischen zellulären Rezeptor, der eine Kaskade von Reaktionen auslöst, die zu einer Veränderung der Menge oder Aktivität einer Anzahl von Enzymen führen, die die physiologische Reaktion der Zelle bilden. Alle hormonellen Rezeptoren sind Proteine, die Hormone nicht-kovalent binden. Da jeder Versuch einer mehr oder weniger detaillierten Darstellung dieses Problems eine gründliche Behandlung der grundlegenden Fragen der Biochemie und Molekularbiologie voraussetzt, wird hier nur eine kurze Zusammenfassung der relevanten Fragen gegeben.

Zunächst einmal sei darauf hingewiesen, dass die Hormone, die Funktion der einzelnen Gruppen von Zellen (Gewebe und Organe) beeinflussen können nicht nur durch die besondere Wirkung auf die Zellaktivität, sondern eine allgemeinere Art und Weise, einen Anstieg der Zellzahlen Stimulierung (die oft trophische Wirkung genannt werden), sowie um den Blutfluss durch den Körper zu wechseln (ACTH - ACTH, z.B. Stimuliert nicht nur sekretorische und biosynthetischen Aktivität der Nebennierenrindenzellen, sondern erhöht auch die durch~~POS=TRUNC in steroidprodutsiruyuschih Drüsen).

Auf der Ebene einer einzelnen Zelle neigen Hormone dazu, eines oder mehrere der geschwindigkeitsbegrenzenden Stadien der zellulären Metabolismusreaktionen zu kontrollieren. Fast immer beinhaltet eine solche Kontrolle die Verstärkung der Synthese oder Aktivierung spezifischer Enzymproteine. Der spezifische Mechanismus dieses Einflusses hängt von der chemischen Natur des Hormons ab.

Es wird angenommen, dass hydrophile Hormone (Peptide oder Amine) nicht in die Zelle eindringen. Ihr Kontakt ist auf Rezeptoren beschränkt, die sich auf der äußeren Oberfläche der Zellmembran befinden. Obwohl in den letzten Jahren klare Beweise „Internalisierung“ Peptidhormone zur Verfügung gestellt haben (zB Insulin), ist die Beziehung des Prozesses der Induktion von Hormonwirkung unklar. Die Bindung von Hormon-Rezeptor löst eine Reihe intramembranären Verfahren zur Beseitigung von einer Innenfläche führenden an der Zellmembran des Enzyms Adenylatcyclase aktive katalytische Einheit. In Gegenwart von Magnesiumionen ein aktives Enzym Adenosintriphosphat (ATP) zu cyclischem Adenosinmonophosphat (cAMP) umwandelt. Last aktivieren eine oder mehrere der Anwesenden in dem Cytosol von Zellen der cAMP-abhängigen Proteinkinasen, die Phosphorylierung einer Anzahl von Enzymen zu fördern, die für die Aktivierung verantwortlich ist, oder (teilweise) Inaktivierung und kann auch die Konfiguration und die Eigenschaften anderer spezifischer Proteine (z.B. Strukturelle und Membran) modifiziert, wobei erhöhte Proteinsynthese am Ribosom transmembrane Transportprozesse Pegeländerung und dergleichen. D., Bd. E. Manifest zellulären Effekte des Hormons. Die Schlüsselrolle in dieser Reaktionskaskade spielt cAMP, dessen Höhe in der Zelle die Intensität des Entwicklungseffekts bestimmt. Ein Enzym, das intrazelluläres cAMP zerstört, d.h. Es in eine inaktive Verbindung (5'-AMP) umwandelt, ist Phosphodiesterase. Das obige Schema ist das Wesen des sogenannten Konzepts des zweiten Mediators, das erstmals 1961 vorgeschlagen wurde. E. V. Sutherland et al. Auf der Grundlage der Analyse der Wirkung von Hormonen auf den Abbau von Glykogen in den Zellen der Leber. Der erste Vermittler ist das Hormon selbst, passend zur Zelle draußen. Die Wirkungen einiger Verbindungen können auch mit einer Abnahme des Gehalts an cAMP in der Zelle (über die Hemmung der Adenylatcyclase-Aktivität oder eine Erhöhung der Phosphodiesterase-Aktivität) in Verbindung stehen. Es sollte betont werden, dass cAMP nicht der einzige bisher bekannte zweite Mediator ist. Diese Rolle kann auch andere cyclische Nucleotide wie cyclische Guanosinmonophosphat (cGMP) durchführen, Calcium-Ionen, Metaboliten Phosphatidylinositol und möglicherweise Prostaglandinen durch die Wirkung des Hormons auf die Zellmembran Phospholipiden erzeugt. In jedem Fall ist der wichtigste Wirkmechanismus der zweiten Intermediäre die Phosphorylierung von intrazellulären Proteinen.

Ein weiterer Mechanismus wird in Bezug auf die Wirkung von lipophilen Hormonen (Steroid und Schilddrüse) postuliert, deren Rezeptoren nicht auf der Zelloberfläche, sondern in den Zellen lokalisiert sind. Obwohl die Frage, wie diese Hormone derzeit in die Zelle gelangen, umstritten bleibt, basiert das klassische Schema auf ihrer freien Penetration als lipophile Verbindungen. Nach dem Eintritt in die Zelle kommen Steroid- und Schilddrüsenhormone jedoch auf unterschiedliche Weise zum Ziel ihrer Wirkung, dem Zellkern. Erstere interagieren mit cytosolischen Proteinen (Rezeptoren) und der resultierende Komplex, der Steroidrezeptor, wird in den Zellkern transloziert, wo er reversibel an die DNA bindet, als Genaktivator fungiert und die Transkriptionsprozesse verändert. Dadurch entsteht eine spezifische mRNA, die den Zellkern verlässt und die Synthese spezifischer Proteine und Enzyme an den Ribosomen bewirkt (Translation). Die Schilddrüsenhormone, die direkt in das Chromatin des Zellkerns eindringen, verhalten sich anders, während die zytosolische Bindung die nukleäre Interaktion dieser Hormone nicht nur fördert, sondern sogar behindert. In den letzten Jahren gab es Berichte über eine grundlegende Ähnlichkeit in den Mechanismen der zellulären Wirkung von Steroid- und Schilddrüsenhormonen, und diese Diskrepanzen zwischen ihnen können mit den Fehlern in der Untersuchungsmethode zusammenhängen.

Besonderes Augenmerk wird auch auf die mögliche Rolle eines spezifischen kalziumbindenden Proteins (Calmodulin) bei der Modulation des zellulären Stoffwechsels nach Hormoneinwirkung gelegt. Die Konzentration von Calciumionen in der Zelle reguliert eine Vielzahl von zellulären Funktionen, einschließlich des Metabolismus der zyklischen Nukleotide selbst, der Mobilität der Zelle und ihrer individuellen Organellen, der Endo- und Exozytose, der axonalen Strömung und der Freisetzung von Neurotransmittern. Die Anwesenheit von Calmodulin im Zytoplasma erlaubt es, seine essentielle Rolle bei der Regulierung vieler zellulärer Aktivitäten zu übernehmen. Die verfügbaren Daten weisen darauf hin, dass Calmodulin die Rolle eines Calciumionenrezeptors spielen kann, dh die letzteren erwerben erst nach Bindung an Calmodulin (oder ähnliche Proteine) physiologische Aktivität.

Die Resistenz gegenüber dem Hormon hängt vom Zustand des komplexen Hormon-Rezeptor-Komplexes oder von den Wegen seiner Post-Rezeptor-Wirkung ab. Die zelluläre Resistenz gegenüber Hormonen kann auf Veränderungen der Rezeptoren von Zellmembranen oder eine Verletzung der Verbindung mit intrazellulären Proteinen zurückzuführen sein. Diese Störungen werden durch die Bildung abnormer Rezeptoren und Enzyme (häufiger - angeborene Pathologie) verursacht. Erworbene Resistenz ist mit dem Auftreten von Antikörpern gegen Rezeptoren verbunden. Mögliche selektive Resistenz einzelner Organe in Bezug auf Schilddrüsenhormone. Bei selektiver Resistenz der Hypophyse entwickeln sich beispielsweise Hyperthyreose und Struma, die nach chirurgischer Behandlung wieder auftreten. Die Resistenz gegenüber Cortison wurde zuerst von A. S. M. Vingerhoeds et al. 1976. Trotz eines Anstiegs des Cortisol-Gehaltes im Blut fehlten bei Patienten Symptome von Itenko-Cushing-Krankheit, Bluthochdruck und Hypokaliämie wurden festgestellt.

Die seltenen Fälle von Erbkrankheiten umfassen pseudohypoparathyreosis klinisch manifeste Krankheitssymptome Nebenschilddrüsen (Tetanie, Hypokalzämie, Hyperphosphatämie) bei normalen oder Blutspiegel von Parathormon erhöht.

Die Insulinresistenz ist eine der wichtigen Verbindungen in der Pathogenese von Diabetes mellitus Typ II. Im Mittelpunkt dieses Prozesses steht die Verletzung der Bindung von Insulin an den Rezeptor und die Übertragung des Signals durch die Membran in die Zelle. Eine wichtige Rolle spielt dabei die Kinase des Insulinrezeptors.

Die Grundlage der Insulinresistenz ist eine Abnahme der Absorption von Glukose durch Gewebe und folglich Hyperglykämie, die zu Hyperinsulinämie führt. Erhöhtes Insulin erhöht die Absorption von Glukose durch periphere Gewebe, reduziert die Bildung von Glukose durch die Leber, was zu normaler Glukose im Blut führen kann. Bei einer Abnahme der Funktion von Betazellen der Bauchspeicheldrüse wird die Glukosetoleranz beeinträchtigt und Diabetes mellitus entwickelt sich.

Wie sich herausstellte, in den letzten Jahren, Insulinresistenz mit Hyperlipidämie kombiniert, ist Hypertonie ein wichtiger Faktor in der Pathogenese der nicht nur Diabetes, sondern auch viele andere Erkrankungen, wie Arteriosklerose, Bluthochdruck, Übergewicht. Dies wurde zuerst von Y. Reaven [Diabetes - 1988, 37-P. 1595-1607] und nannte dieses Symptom das komplexe metabolische Syndrom "X".

Komplexe endokrine Stoffwechselstörungen im Gewebe können von lokalen Prozessen abhängen.

Zellhormone und Neurotransmitter wirken zunächst als Gewebefaktoren, Substanzen, die das Wachstum von Zellen stimulieren, ihre Bewegung im Raum, die Stärkung oder Verlangsamung bestimmter biochemischer und physiologischer Vorgänge im Körper. Erst nach der Bildung von endokrinen Drüsen erschien eine dünne hormonelle Regulation. Viele Hormone von Säugetieren sind auch Gewebefaktoren. Somit wirken Insulin und Glucagon lokal als Gewebefaktoren auf Zellen innerhalb der Inseln. Folglich spielt das System der Hormonregulation unter bestimmten Bedingungen eine führende Rolle in den Prozessen der Vitalaktivität, um die Homöostase im Körper auf einem normalen Niveau zu halten.

Im Jahr 1968 war großen englischen Pathologen und histochemists E. Pierce erweiterte Theorie von der Existenz eines Körpers von hoch spezialisierten Zelle neuroendokrine System, das Hauptmerkmal von denen die spezifische Kapazität seiner konstituierenden Zellen ist biogene Amine und Polypeptid-Hormone (APUD-System) zu entwickeln. Die Zellen, die in das APUD-System eintraten, wurden Apudozyten genannt. Durch die Art der Funktion biologisch aktive Substanz System kann in zwei Gruppen eingeteilt werden: (. Serotonin, Katecholamine et al) eine Verbindung der streng bestimmte spezifische Funktionen Betrieb (Insulin, Glucagon, ACTH, Wachstumshormon, Melatonin, usw.) und Verbindungen mit mehreren Funktionen.

Diese Substanzen werden in nahezu allen Organen produziert. Apodozyten wirken auf der Ebene des Gewebes als Regulatoren der Homöostase und steuern metabolische Prozesse. Folglich entwickeln sich bei der Pathologie (Auftreten einer Abtreibung in bestimmten Organen) die Symptome einer endokrinen Erkrankung, die dem Profil der sezernierten Hormone entspricht. Die Diagnose mit einem Reifen ist eine bedeutende Herausforderung und basiert auf einer allgemeinen Definition von Bluthormonen.

Die Messung der Hormonkonzentrationen im Blut und Urin ist das wichtigste Mittel zur Beurteilung endokriner Funktionen. Urinuntersuchungen sind in einigen Fällen praktischer, aber das Niveau der Hormone im Blut gibt die Rate ihrer Absonderung genauer wieder. Es gibt biologische, chemische und Karbonisierungsmethoden zur Bestimmung von Hormonen. Biologische Methoden sind in der Regel arbeitsintensiv und wenig spezifisch. Dieselben Mängel sind vielen chemischen Methoden inhärent. Am weitesten verbreitet sind die Karbonisierungsverfahren, die auf der Verdrängung des markierten Hormons von einer spezifischen Bindung mit den Trägerproteinen, -rezeptoren oder -antikörpern durch das natürliche Hormon beruhen, das in der analysierten Probe enthalten ist. Solche Definitionen reflektieren jedoch nur die physikalisch-chemischen oder antigenen Eigenschaften von Hormonen und nicht ihre biologische Aktivität, die nicht immer übereinstimmt. In einer Reihe von Fällen wird die Bestimmung von Hormonen unter Bedingungen spezifischer Belastungen durchgeführt, was es ermöglicht, die Reservefähigkeiten einer bestimmten Drüse oder die Sicherheit von Rückkopplungsmechanismen zu beurteilen. Eine zwingende Voraussetzung für das Studium eines Hormons muss die Kenntnis der physiologischen Rhythmen seiner Sekretion sein. Ein wichtiges Prinzip zur Beurteilung des Hormongehalts ist die gleichzeitige Bestimmung eines regulierten Parameters (z. B. Insulin und Glykämie). In anderen Fällen wird der Spiegel des Hormons mit dem Inhalt seines physiologischen Regulators verglichen (zum Beispiel bei der Bestimmung von Thyroxin und thyrotropem Hormon - TSH). Dies trägt zur Differentialdiagnose enger pathologischer Zustände bei (primäre und sekundäre Hypothyreose).

Moderne diagnostische Methoden erlauben es, nicht nur endokrine Erkrankungen zu identifizieren, sondern auch die primäre Verbindung ihrer Pathogenese und damit die Entstehung der endokrinen Pathologie zu bestimmen.

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