Symptome von kombinierten T- und B-Zell-Immundefekten

Beim Menschen wurde 1950 in der Schweiz bei mehreren Kindern mit Lymphopenie, die im ersten Lebensjahr an Infektionen verstarben, erstmals eine schwere kombinierte Immunschwäche beschrieben. Deshalb gab es in der Literatur viele Jahre lang den Ausdruck "Schweizer Typ TKIN". In den folgenden Jahren wurde festgestellt, dass schwere kombinierte Immunschwäche eine Vielzahl von Syndromen unterschiedlicher genetischer Natur und unterschiedlicher Vererbungsformen umfasst (X-chromosomal in 46% der Fälle und autosomal-rezessiv in 54%). Die Gesamtfrequenz von SCID beträgt 1:50 000 Neugeborene. Derzeit bekannte SCID genetische Natur etwa 15 Formen, die, basierend auf Unterschieden in der immunologischen Phänotyp können in 5 Gruppen eingeteilt werden: T-B + NK +, TB- NK +, T-B + NK-, T + B + NK- und T -B-NK-.

Die wichtigsten klinischen Manifestationen einer schweren kombinierten Immunschwäche sind praktisch unabhängig vom genetischen Defekt. Für Patienten mit SCID charakterisiert durch frühe, in den ersten Wochen und Monaten des Lebens, der Beginn der klinischen Manifestationen der Krankheit in Form von hypoplastischen Lymphgewebe, anhaltendem Durchfall, Malabsorption, Infektionen der Haut und der Schleimhäute, die fortschreitende Zerstörung der Atemwege. Infektiöse Mittel sind Bakterien, Viren, Pilze, opportunistische Mikroorganismen (in erster Linie Pneumocyctis carini). Cytomegalovirus-Infektion tritt in Form von interstitiellen Pneumonie, Hepatitis, Enteroviren und Adenovirus verursachen Meningoenzephalitis. Sehr viel ist in der Candidose der Schleimhäute und Haut, Onychomykose gefunden. Charakteristisch ist die Entwicklung einer regionalen und / oder generalisierten BCG-Infektion nach der Impfung. Vor dem Hintergrund schwerer Infektionen besteht ein Rückstau in der körperlichen und motorischen Entwicklung. Es sei daran erinnert , dass auch in Gegenwart von schweren kombinierten Immunschwäche bei Kindern nicht sofort alle der oben genannten Symptome auftreten, und innerhalb von 2-3 Monaten können sie wachsen und fast normal entwickeln, vor allem , wenn BCG - Impfung nicht durchgeführt wurde. Transplazentare Transfer von mütterlicher Lymphozytenreaktion kann Symptome „Graft - versus - host“ -Erkrankung (GVHD) verursacht, in diesem Fall genannt mütterlich-fötaler GVHD. Es äußert sich hauptsächlich als kutaner erythematöser oder papulöser Ausschlag und Leberschaden.

Bei der Laboruntersuchung in den meisten Fällen deutliche Lymphopenie, Hypogammaglobulinämie und eine Abnahme der proliferativen Aktivität der Lymphozyten. Eine nahezu normale Anzahl von Lymphozyten kann das Ergebnis einer transplazentaren Übertragung von Lymphozyten von der Mutter sein. Wie oben erwähnt, sind T-Lymphozyten in allen Formen von schwerer kombinierter Immunschwäche signifikant reduziert, aber die Anzahl und Funktion von B-Lymphozyten und NK-Zellen hängt von dem genetischen Defekt ab, der der SCID zugrunde liegt. In seltenen Fällen wird eine normale Konzentration von Immunglobulinen festgestellt, aber ihre unzureichende Spezifität führt zu einer vollständigen Ineffektivität der humoralen Verbindung. Als nächstes werden wir einige Merkmale der Pathogenese verschiedener Formen schwerer kombinierter Immunschwäche betrachten.

Molekulargenetische Merkmale verschiedener Formen von schwerer kombinierter Immunschwäche

T-B-NK-TKIN

• Retikuläre Dysgenesie

Retikuläre Dysgenese ist eine seltene Form von schwerer kombinierter Immunschwäche, die durch eine gestörte Reifung von lymphoiden und myeloiden Progenitoren in den frühen Stadien der Entwicklung im Knochenmark gekennzeichnet ist. Eine autosomal-rezessive Vererbung wird vermutet, ist aber aufgrund der Seltenheit der Erkrankung nicht belegt. Die molekulargenetische Grundlage der Erkrankung ist nicht bekannt. Die Krankheit ist gekennzeichnet durch schwere Lymphopenie, Granulozytopenie, Thrombozytopenie, schwere Infektionen, die zu einem frühen Tod der Patienten führen.

T-B + NK- SCID

• X-chromosomale schwere kombinierte Immunschwäche

X-chromosomales TKIN oder g-Mangel ist die häufigste Form (mehr als 50% aller Formen von schwerer kombinierter Immunschwäche). Es entwickelt sich als Folge der Mutation des Gens, das in der Kette (CD132) der Interleukinrezeptoren 2, 4, 7, 9, 15 üblich ist. Die Mutation in der Kette führt zu einer Blockade der Rezeptoren, wodurch die Zielzellen nicht mehr auf die Wirkung der entsprechenden Interleukine ansprechen können. Immunologische Störungen, die sich bei diesen Patienten entwickeln, sind durch das Fehlen von T-Zellen und NK-Zellen und eine Zunahme der Anzahl von B-Zellen gekennzeichnet. Aufgrund der fehlenden T-Zell-Regulation ist die Produktion von Immunglobulinen durch B-Zellen stark reduziert.

• Mangel an Jak3

Die Tyrosinkinase der Janus-Jak3-Familie ist erforderlich, um das Aktivierungssignal von dem Gesamtband von IL2, 4, 7, 9, 15 auf den Zellkern zu übertragen. Mangel an jak3 verursacht die gleichen tiefen Verletzungen der T- und NK-Zelldifferenzierung wie ein allgemeiner Cohosh-Mangel. Immunologische Anomalien und klinische Manifestationen bei Patienten mit Jak3-Mangel sind ähnlich denen bei X-linked SCID.

• Mangel CD45

Die Transmembranprotein-Tyrosinkinase CD45, spezifisch für hämatopoetische Zellen, ist für die Signalübertragung von dem antigenen T- und B-Zell-Rezeptor erforderlich. Mutationen des CD45-Gens führten zur Entwicklung von SCID, die durch eine starke Abnahme der Anzahl von T-Zellen, einen normalen B-Zell-Gehalt und eine fortschreitende Abnahme der Serum-Immunglobulinkonzentrationen gekennzeichnet war. Die Anzahl der NK-Lymphozyten ist reduziert, aber nicht vollständig.

T-B- NK + TKIN

• Gesamtmangel von RAG1 / RAG2

Die Proteinprodukte der rekombinationsaktivierenden Gene (RAG1 und RAG2) initiieren die Bildung von Immunglobulinen und T-Zell-Rezeptoren, die für die Differenzierung von B- und T-Zellen notwendig sind. So führen Mutationen von RAG-Genen zur Bildung einer schweren kombinierten Immunschwäche. Bei dieser Form der Immunschwäche gibt es keine T- und B-Zellen, während die Anzahl der NK-Zellen normal ist. Die Menge an Serum-Immunglobulinen ist stark reduziert.

• Strahlenempfindliches TKIN (Artemis-Mangel)

1998 godu Patienten mit T-B-NK + severe combined immune deficiency, keine Mutation Gen RAG1 / RAG hat, durch eine hohe Empfindlichkeit gekennzeichnet, ionisierender Strahlung und Störungen Rückgewinnung von doppelsträngigen DNA-Brüche (DNA-Doppelstrangbruch-Reparatur) identifiziert, T- und B mit Lymphozyten erkennen Antigene unter Verwendung von T-Zell-Rezeptor-Molekülen (TCRs) und Immunglobulinen. Die antigenspezifischen Regionen dieser Rezeptoren bestehen aus drei Segmenten: V- (variabel), D (Vielfalt) und J (Pooling). Polymorphismus von antigenspezifischen Regionen von TCR und Immunglobulinen wird durch den Prozess der somatischen Wiederanreicherung und V (D) J-Rekombination bereitgestellt. Im Prozess der Rekombination von Immunglobulin- und TCR-RAG-Genen induzieren Proteine doppelsträngige DNA-Brüche. Die Wiederherstellung von strahleninduzierten und spontanen DNA-Brüchen erfordert die Beteiligung einer Anzahl von Proteinkinasen und eines neu identifizierten Faktors, der Artemis genannt wird. Artemis muss den Zellzyklus bei DNA-Schäden stoppen.

Mutationen des Artemis-Gens führen zur Entwicklung autosomal-rezessiver schwerer kombinierter Immunschwäche mit erhöhter Strahlenempfindlichkeit, die durch das Fehlen von T- und B-Lymphozyten und chromosomaler Instabilität gekennzeichnet ist. Ein charakteristisches Merkmal der klinischen Manifestationen, zusätzlich zu denjenigen, die charakteristisch für scex SCID sind, ist das Vorhandensein von nomähnlichen Läsionen der Mundschleimhaut und anderer Lokalisationen.

T-B + NK + TKIH

• Mangel an IL-7R

Die T- und B-Zell-Vorläufer exprimieren funktionelles IL7R, bestehend aus einer Kette und einer gemeinsamen Kette. Die Expression dieses Rezeptors ist kritisch für die Reifung von T-Lymphozyten, aber nicht kritisch für die Entwicklung von B-Lymphozyten. Mutationen des alpha-IL-7R-Gens führten zur Entwicklung von SCID, mit dem Phänotyp von TB-NK + und einer deutlichen Abnahme der Serumkonzentrationen; Immunglobuline.

T + B + NK- SCID

Im Jahr 2001 haben Gilmour KC et al. Beschrieb einen Patienten mit einer niedrigen absoluten Anzahl von T-Lymphozyten, einer normalen Anzahl von B-Zellen und einer vollständigen Abwesenheit von NK-Zellen. Obwohl in den Genen, die der Kette oder JAK3 gemeinsam sind, keine Mutationen gefunden wurden, zeigten funktionelle Studien eine Störung der Phosphorylierung von JAK3 durch den IL2R-Komplex. Die anschließende zytometrische Analyse zeigte eine signifikante Abnahme der Expression der Beta-Kette des IL15-Rezeptors (IL15Rbeta). Mutationen des IL15Rbeta-Gens konnten jedoch nicht nachgewiesen werden, was darauf hindeutet, dass Transkriptionsdefekte vorhanden waren, die für das Fehlen der IL15Rbeta-Kettenexpression verantwortlich waren.

• Mangel an Purin-Austausch-Enzymen

Ein Mangel an zwei Enzyme, die Purinstoffwechsel katalysieren - Adenosindeaminase (ADA) und purinnukleozidfosfarilazy (PNP), ist mit der Entwicklung der kombinierten Immunschwäche verbunden. Durch das Fehlen dieser Enzyme für toxische Produkte akkumulieren Zellen - deeoksiadenozin und Desoxyguanosin, teilweise phosphoryliert in lymphatischen Zellen, in die entsprechenden Desoxynucleosidtriphosphate umgewandelt. Die Toxizität dieser Produkte ist besonders wichtig in sich schnell teilende Zellen und besteht in der Hemmung der DNA-Synthese, die Induktion von Apoptose und andere Methylierungs bewältigen. Diese beiden Bedingungen sind heterogene klinische Manifestationen auf dem Ort der Mutation von Genen für insgesamt als Ergebnis je leiden, die Funktion des jeweiligen Enzyms.

• Mangel an Adenosindeaminase (ADA)

Der Mangel an Adenosindeaminase ist eine der ersten identifizierten SCID-Formen. Die Gen-Adenosin-Deaminase liegt bei 20 μl3,1. Es gibt mehr als 50 Varianten von Mutationen des ADA-Gens. Es besteht ein Zusammenhang zwischen der genetisch bedingten Restaktivität der Adenosindeaminase und dem metabolischen und klinischen Phänotyp. ADA wird in verschiedenen Geweben exprimiert, insbesondere in unreifen Thymozyten und in Lymphozyten. Wenn die Zellen reifen, nimmt die Expression von ADA ab. Bei Adenosindeaminase-Mangel akkumulieren Desoxyadenosintriphosphat und S-Adenosylhomocystein in den Zellen. Diese Metaboliten hemmen die Proliferation von TT- und B-Lymphozyten.

Bei den meisten Patienten mit Adenosindeaminase-Mangel treten alle Anzeichen von SCID in einem frühen Alter auf. Dies ist normalerweise ein Patient mit der niedrigsten Anzahl von Lymphozyten und den frühesten und schwersten Manifestationen. Diese Patienten haben keine Einpflanzung mütterlicher Lymphozyten. Neben einer immunologischen kann eine Verletzung des Purin-Metabolismus Skelettstörungen verursachen. So werden bei Röntgenuntersuchung vergrößerte Knochenknondralgelenke (wie bei Rachitis), Verbreiterung der Rippenenden, Beckendysplasie sichtbar. Die Patienten beschrieben auch die folgenden neurologischen Veränderungen: Nystagmus, sensorische Taubheit, spastische Störungen, gestörte psychomotorische Entwicklung (unabhängig von Infektionen). Ein häufiges Anzeichen für einen Adenosindeaminase-Mangel ist ein Anstieg der Transaminasen, der möglicherweise auf eine toxische Hepatitis hinweist.

In den letzten Jahren wurden Varianten mit dem "späten Beginn" eines ADA-Mangels beschrieben, und sogar gesunde Individuen mit einem partiellen Mangel des Enzyms werden nachgewiesen.

Die Behandlung von Patienten mit schweren Manifestationen von ADA-Mangel ist praktisch die gleiche wie bei anderen SCIDs. Das experimentelle Verfahren ist jedoch die Verabredung einer intramuskulären Substitutionstherapie mit PEG-ADA-Enzym in einer Dosis von 15-30 mg / kg / Woche. Die Korrektur von Defekten erfordert eine lange und konstante Behandlung. Die Anzahl und Funktion von T-Lymphozyten verbessert sich im Allgemeinen auf 6-12 Wochen der Therapie, aber selbst nach längerer Behandlung (10 Jahre) behalten die meisten Patienten Lymphopenie und eine mitogene Reaktion bei.

• Purin-Nucleosond Phosphorylase-Mangel (PNP)

Das PNP-Gen befindet sich bei 14ql3. Im Gegensatz zu ADA nimmt die Purinnucleosynphosphorylase-Aktivität mit der Reifung von T-Lymphozyten zu. Bei einem Mangel an PNP in den Zellen reichert sich Deoxyguanosintriphosphat an, welches die Proliferation von T-Lymphozyten inhibiert.

Wie bei Adenosindesaminase-Mangel, entwickeln die meisten Patienten mit einem Mangel an Purin-nukleozndfosforilazy klinischen Manifestationen von SCID in der Kindheit, obwohl in einigen Fällen später beginnen beschrieben. Begleiterkrankungen mit einem Mangel an PNP sind Urämie und Urikurie. Häufig bei Patienten mit einem Mangel an Purin-nukleozndfosforilazy beobachtet Autoimmun- (hämolytische Anämie, Thrombozytopenie, neytroleniya, systemischer Lupus erythematodes) und neurologische (plegia, Parese, Ataxie, Tremor, mentale Retardierung) Symptome. Patienten mit einer erhöhten Tendenz zu Krebs. In einer Laborstudie ein starker Rückgang der T-Lymphozyten und in der Regel normale Anzahl von B-Lymphozyten wurde. Manifestation der Dysregulation von B-Lymphozyten sind, das Niveau der Immunglobuline, Gammopathie, das Vorhandensein von Autoantikörpern.

• Mangel an MHC II

Das Syndrom der "bloßen Lymphozyten" ist eine kongenitale Immunschwäche, die sich aufgrund der fehlenden Expression auf der Oberfläche von Zellen von Klasse-II-Molekülen des Haupthistokompatibilitätskomplexes (MHC II) entwickelt. Bei dieser Krankheit ist aufgrund von Defekten in Genen, die MHC II kontrollieren, keine Expression ihrer Moleküle notwendig für die Differenzierung und Aktivierung von CD4 + -Zellen, die Selektion von T-Zellen in dem Thymus ist gestört und eine schwere Immunschwäche entwickelt sich. Beschädigte Gene codieren vier hochspezifische Transkriptionsfaktoren (RFXANK, RFX5, RFXAP und SITA), die die Expression von MHC II regulieren. Die ersten drei sind Untereinheiten von RFX (Regulatorischer Faktor X), einem trimeren, DNA-bindenden Komplex, der alle MHC II-Promotoren reguliert. CIITA {Klasse II Transaktivator) ist ein nicht-bindender DNA-Co-Aktivator, der die Expression von MHC II kontrolliert.

Die Krankheit ist gekennzeichnet durch typische klinische Anzeichen von SCID, die jedoch leichter ablaufen. In der Gruppe der 9 nicht transplantierten Patienten mit dieser Krankheit betrug die durchschnittliche Lebenserwartung 7 Jahre.

In einer Laborstudie gab es eine signifikante Abnahme der CD4 + -Lymphozyten mit einer normalen normalen CD8 + Lymphozytenzahl. Bei einigen Patienten gibt es keine Expression von MHC II-Molekülen, sondern auch von MHC I. Insgesamt ist die T-Zell-Antwort stark eingeschränkt, die Produktion von Immunglobulinen ist ebenfalls stark reduziert.

• TAP-Mangel

TAP {Transporter Associated Protein) ist für den Transport von antigenen Peptiden zum endolasomatischen Retikulum und deren Bindung an MHC-Klasse-I-Moleküle erforderlich. Defekte von 1 und 2 Untereinheiten von TAP (TAP1 und TAP2) wurden aufgedeckt. Typische Labor Manifestationen bei Patienten mit einem Mangel an TAP sind: der Mangel an Expression von MHC-Klasse-I, in der Nähe auf einem normales Niveau von Immunglobulinen (einige Patienten hatten selektiven IgM-Mangel), das Fehlen von Antikörperantwort auf Polysaccharid-Antigene. Verschiedene Patienten hatten eine normale oder progressiv abnehmende Anzahl von CD8 T-Lymphozyten, die restlichen Lymphozyten-Subpopulationen waren normalerweise normal. Bei dieser Form der CIN besteht eine hohe Empfindlichkeit gegenüber bakteriellen Infektionen der Schleimhaut der Atemwege, granulomatöse Hautveränderungen sind charakteristisch. Virusinfektionen und Infektionen durch intrazelluläre Pathogene sind selten. Einzelne Patienten beschrieben asymptomatischen Verlauf und späten Beginn der klinischen Manifestationen der Immunschwäche.

• Mangel CD25

Mutationen des Gens des alpha-Kette von IL-2-Rezeptors (IL2Rct) {CD25) führten zu der Entwicklung von CIN mit der Abnahme in der Anzahl und die Verletzung der Proliferation von peripheren T-Zellen und normaler B-Zell-Entwicklung. Die Differenzierung von Thymozyten ist nicht gestört, aber trotz normaler Expression von CD2, CD3, CD4 und CD8, CD25 exprimieren kortikale Thymozyten CD1 nicht. Die Patienten haben eine erhöhte Anfälligkeit für virale Infektionen (CMV et al.) Und von einem frühen Alter leiden wiederkehrende bakterielle und Pilzinfektionen, chronischer Durchfall, Patienten zeigt auch Lymphoproliferations, ähnlich wie in den Alpen. Es wird angenommen, dass es auf einer Störung der Regulation der Apoptose im Thymus beruht, was zur Expansion von autoreaktiven Klonen in verschiedenen Geweben führt.

• Mangel an CBZ und CD3e

Der Antigen-erkennende Rezeptor-Komplex von T-Zellen besteht aus dem T-Zell-Rezeptor (TCR) selbst und dem CD3-Molekül. Es gibt zwei Arten von TCR, von denen jeder aus zwei Peptidketten besteht - ab und yv. Die Hauptfunktion von TCR ist die Bindung des antigenen Peptids, das mit den Produkten des Haupthistokompatibilitätskomplexes assoziiert ist, und CD3 ist der Transfer des Antigensignals an die Zelle. CD3 umfasst Moleküle von 4-5 Arten. Alle Ketten des Komplexes CD3 (y, v, e, £, t) sind Transmembranproteine. Mutationen in den Genketten y, v oder £ führen zu einer Abnahme der Anzahl an reifen T-Zellen mit niedriger TCR-Expression. Mutationen des e-Gens der Kette führen zu einer Verletzung der Thymozytendifferenzierung auf CD4-CD8- Ebene. Beim Menschen Defizienz in CD3 verringert die Menge der CD8 + T - Lymphozyten und CD4 + CD45RA +, den Gehalt an CD4 + CD45R0 +, B- und NK-Zellen und die Konzentration von Serum - Immunglobuline - normal. Der klinische Phänotyp mit Defizienz von CD3y und CD3e variiert selbst bei Angehörigen einer Familie von Manifestationen bis zu einem eher milden Verlauf der Erkrankung.

• Mangel ZAP70

Protein-Tyrosinkinasen der ZAP70 / Syk-Familie spielen eine wichtige Rolle bei der Signalübertragung von dem Antigen-erkennenden Rezeptor, sie sind für die normale Entwicklung von T-Lymphozyten notwendig. ZAP70 ist für die Differenzierung von ab T-Lymphozyten notwendig. Bei einem Mangel an ZAP70 entwickelt sich ein selektiver Mangel an CD8 + -Zellen. Die Anzahl der zirkulierenden CD4 + -Zellen ist normal, aber sie haben ausgeprägte Beeinträchtigungen in Form eines Mangels an IL-2-Produktion und proliferativer Aktivität. Konzentrationen von Serum-Immunglobulinen sind reduziert.