Chronische Hepatitis B: Pathogenese

Das Hepatitis-B-Virus selbst ist für Hepatozyten nicht zytopathogen. Die Entwicklung der Krankheit hängt von den Veränderungen ab, die in der Phase der Virusreplikation auftreten; die Art und Schwere der Immunantwort; die Schwere von Autoimmunmechanismen; Aktivierung von Bindegewebe in der Leber und Prozesse der Aktivierung der Lipidperoxidation.

1. Veränderungen in Hepatozyten. In der Phase der viralen Replikation auftritt

Nachdem das Hepatitis-B-Virus in den Blutstrom gelangt ist, dringt es mit Hilfe von Prä-S1- und S2-Proteinen in die Hepatozyte ein, wo die Virus-Replikationsphase auftritt, d.h. Eine große Anzahl neuer Viruspartikel wird in Hepatozyten produziert.

Während der Replikationsphase des Virus gibt es eine Veränderung in den Hepatozyten, in einer Anzahl von Fällen erscheinen "mutierte Hepatozyten", d.h. Sowohl virale als auch virusinduzierte Neoantigene erscheinen auf der Oberfläche der Hepatozyten.

Als Antwort darauf entwickelt sich die Immunantwort des Organismus mit Schäden an Hepatozyten, die die Form der chronischen Hepatitis bestimmen.

2. Die Art und Schwere der Immunantwort des Körpers

Bei chronischer Hepatitis der viralen Ätiologie entwickeln sich Immunreaktionen, deren Ausprägungsgrad maßgeblich von den genetischen Eigenschaften der Immunantwort sowie von den Eigenschaften des HLA-Systems abhängt; insbesondere in Gegenwart von HLA ₈ prädisponiert zu einer stärkeren Immunantwort.

In der Hepatologie gibt es eine lange Diskussion über das hauptsächliche virale Antigen, das auf der Hepatozytenmembran exprimiert wird und als Ziel für zytotoxische Effektor-T-Lymphozyten dient. Der Kandidat für diese Rolle kann jedes Antigen des Hepatitis-B-Virus sein, das lange Zeit als HBsAg galt.

Derzeit ist das Hauptziel der Immunaggression bei chronischer Virushepatitis das HBcAg, auf das die Zytotoxizität von T-Lymphozyten und die antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität gerichtet sind. Eine große Rolle spielt dabei das zweite HBeAg-Antigen, das eigentlich eine Unterkomponente von HBcAg ist.

Der Haupttyp der immunpathologischen Reaktion, die sich in Bezug auf Hepatozyten entwickelt, ist die verzögerte Hypersensitivität (HRT) gegenüber HBeAg, HBcAg.

Die Entwicklung dieser oder jener Variante der chronischen Hepatitis hängt vom Schweregrad der HRT sowie vom Verhältnis der an dieser Reaktion beteiligten Subpopulationen der T-Lymphozyten ab.

Chronische persistente Hepatitis (CPH) durch eine schwache Immunantwort des Wirts gegen Antigene von Hepatitis-B-Virus KhPG gekennzeichnet, wenn es einiger Verlust der Funktion von T-Helferzellen ist, die Erhaltung von T-Unterdrückern, niedrige Immunozyten auf Antigene des Virus sensibilisierten und hepatische Lipoprotein, Unterfunktion von T-Killerzellen, normale Funktion natürlicher Killer (NK). Dies schafft die Bedingungen für die Persistenz von Hepatitis-B-Virus (unzureichende Bildung von antiviralen Antikörpern), keine Autoimmunprozesse ausgeprägt (niedrige und transiente Sensibilisierung auf ein bestimmtes hepatische Lipoprotein gespeicherten Funktion T-Suppressoren) haben Zytolyse-Syndrom (Merkmal Killer-T-Zellen exprimiert und NK nicht verbessert ).

Bei der chronischen aktiven Hepatitis B (CAH), gibt es eine Abnahme der T-Suppressoren, hohe Sensibilisierung von T-Lymphozyten zu viralen Antigenen und spezifischen hepatische Lipoprotein, eine verstärkte Produktion von Antikörpern gegen diese, um die Funktion von Killer-T-Zellen und NK erhöhen. Diese Umstände schaffen Bedingungen für die Entwicklung eines aktiven entzündungshemmenden Prozesses in der Leber, ein ausgeprägtes Zytolysisyndrom. Bei CAG mit hoher Aktivität ist die Immunantwort belastet, RGZT ist sehr ausgeprägt, es entwickelt sich eine signifikante Nekrose des Lebergewebes.

In diesem Fall wird eine ausgeprägte Makrophagenzellreaktion beobachtet, die auf eine verstärkte Resorption nekrotischer Hepatozyten abzielt. Es gibt jedoch keine vollständige Beseitigung des Virus.

Wenn XAG mit hoher Aktivität, entwickeln auch umfangreiche immunokomplexe Reaktionen: Vaskulitis (Venulen, Kapillaritis, Arteriitis, Arteriitis). Diese Vaskulitis entwickelt sich in verschiedenen Organen und Geweben aufgrund der extrahepatischen Replikation des Hepatitis-B-Virus und der vaskulären Läsionen des Immunkomplexes. Reflexion dieser Reaktionen ist die Entwicklung von Arthritis, Polymyositis, Sjögren-Syndrom, Myokarditis, fibrosierende Alveolitis mit XAG.

Somit wird, wenn CAG-B einen pathologischen Immunantwort Hepatozyten-Schaden (ausgedrückt Zytolyse Syndrom) verursacht, führt zu HBV-Mutationen (d.h. Das Auftreten von mutanten Viren, die nicht beseitigt werden können, und unterstützt daher Hepatozyten-Zerstörung) und die Entwicklung von Immun Ursachen Pathologien extrahepatische Manifestationen von XAG-B.

3. Die Schwere der Autoimmunmechanismen

Autoimmunreaktionen haben bei chronischer Autoimmunhepatitis die größte pathologische Bedeutung, spielen aber bei chronischer Virushepatitis B eine große Rolle.

Der Auslösemechanismus für die Entwicklung von Autoimmunmechanismen ist ein Mangel an T-Suppressor-Funktion, die ein angeborener (häufiger) oder erworbener Defekt sein kann. Besonders oft tritt ein Mangel an T-Suppressoraktivität mit HIABg auf.

Mit XAG-B ist die Entwicklung von Autoimmunreaktionen auf hepatisch spezifisches Lipoprotein (LSP) und Lebermembranantigene am wichtigsten. Zum ersten Mal wurde hepatisches Lipoprotein 1971 von Meyer, Buschenfeld isoliert

LSP ist ein heterogenes Material aus Hepatozytenmembranen, die 7-8 antigene Determinanten enthalten, von denen einige spezifisch für die Leber sind und andere nichtspezifisch sind. Normalerweise ist LSP für Lymphozyten nicht verfügbar, es wird mit Zytolyse verfügbar. Antikörper gegen LSP verursachen eine Autoimmunreaktion mit der Entwicklung einer Antikörper-abhängigen zellulären Zytolyse von Hepatozyten.

Bei chronischen viralen Lebererkrankungen liegt die Häufigkeit der Sensibilisierung für LSP im Bereich von 48-97%.

Andere Antikörper (antinukleäre, glatte Muskeln, Mitochondrien) mit XAG-B sind seltener, sie spielen eine große Rolle in der Autoimmun-Natur von XAG.

So nehmen T-Lymphozyten, die gegenüber viralen Antigenen sensibilisiert sind, mit XAG-B virus-modifizierte Hepatozyten mit spezifischen antigenen LSP-Determinanten auf wie Fremde. Zusammen mit der Immun-T-Zell-Zytolyse von Hepatozyten entwickelt sich eine Autosensitivität gegenüber LSP, die den Entzündungsprozess in der Leber unterstützt.

4. Aktivierung des Bindegewebes in der Leber

Bei chronischer Hepatitis wird Bindegewebe in der Leber aktiviert. Die Ursache der Aktivierung ist nicht klar, aber es wird angenommen, dass es durch den Tod von Hepatozyten, Leberparenchym, verursacht wird.

Aktiviertes Bindegewebe hat eine schädigende Wirkung auf intakte Hepatozyten, was zur Entwicklung von Stufennekrosen und Selbstprogression der aktiven Hepatitis beiträgt.

5. Aktivierung von Prozessen der Lipidperoxidation

Die Lipidperoxidation (LPO) ist bei chronischer Hepatitis B, insbesondere bei chronischer Autoimmunhepatitis, signifikant aktiviert.

Infolge der LPO-Aktivierung werden freie Radikale und Peroxide gebildet, die den Prozess der Fibrose in der Leber stimulieren und die Zytolyse von Hepatozyten fördern.

Die Pathogenese der extrahepatischen Manifestationen der chronischen Hepatitis B ist wie folgt:

• Replikation des Hepatitis-B-Virus nicht nur in Hepatozyten, sondern auch in peripheren Mononuklearen, Pankreaszellen, Endothel, Leukozyten und anderen Geweben;
• Mikrothrombose verschiedener Lokalisation, die sich als Folge der Zirkulation von Immunkomplexen entwickelt;
• der HBsAg-Anti-HBs-Immunkomplex ist als der größte von großer Bedeutung. Der Immunkomplex HBeAg-anti-HBe und andere haben einen geringeren Wert und wirken daher weniger schädigend;
• direkte inhibitorische Wirkung von HBV auf die Funktion bestimmter Organe und Systeme.

Chronisierungsmechanismen

Das Fortschreiten hängt von der fortgesetzten Replikation des Virus in der Leber und dem Zustand des Patienten (insbesondere des Immunsystems) ab. Das Virus hat keine direkte zytopathische Wirkung und die Lyse von infizierten Hepatozyten wird durch die Immunantwort des Wirts bestimmt. Die Persistenz des Virus kann mit einem spezifischen Defekt in T-Zellen assoziiert sein, der die Erkennung von HBV-Antigenen verhindert.

Bei Patienten mit einer entwickelten chronischen Hepatitis wird eine unzureichende zellvermittelte Immunantwort auf das Virus nachgewiesen. Wenn die Antwort zu schwach ist, dann ist der Leberschaden unbedeutend oder fehlt, und das Virus repliziert sich weiterhin vor dem Hintergrund der normalen Leberfunktion. Solche Patienten werden hauptsächlich gesunde Träger. In ihrer Leber wird eine signifikante Menge an HBsAg in Abwesenheit von hepatozellulärer Nekrose nachgewiesen. Bei Patienten mit einer ausgeprägteren zellvermittelten Immunantwort entwickelt sich eine hepatozelluläre Nekrose, die jedoch nicht ausreicht, um das Virus zu eliminieren, so dass sich eine chronische Hepatitis entwickelt.

Die Verletzung der humoralen und zellulären Immunität bestimmt somit den Ausgang der Hepatitis B. Bei einem Defekt vor dem Hintergrund einer fortgesetzten Replikation des Virus entwickelt sich ein Zustand eines chronischen Trägers mit chronischer Hepatitis oder ohne diesen. Dies ist besonders wichtig für Patienten mit Leukämie, Nierenversagen oder Organtransplantation sowie für Patienten, die eine immunsuppressive Therapie für Homosexuelle mit AIDS und Neugeborenen erhalten.

Das Fehlen der Lyse von mit Hepatozyten infizierten Viren wird durch verschiedene Mechanismen erklärt. Es kann mit einer verstärkten Suppressor- (regulatorischen) T-Zell-Funktion, einem Defekt in cytotoxischen (Killer-) Lymphozyten oder der Anwesenheit von blockierenden Antikörpern auf der Zellmembran assoziiert sein. Bei Neugeborenen kann die Infektion auf intrauterine maternale Anti-HBs zurückzuführen sein, die in utero erhalten wurden und die Expression des viralen Kernantigens auf der Hepatozytenmembran blockieren.

Einige Patienten, die im Erwachsenenalter an chronischer Hepatitis B erkranken, haben eine verminderte Fähigkeit, Interferone (IFN) zu produzieren, was die Expression von Klasse-I-HLA-Antigenen auf der Hepatozytenmembran unterbricht.

Das Fehlen von IFN-a wurde jedoch nicht bewiesen. Virales Ag auf der Hepatozytenmembran kann HBc, HBe oder HBs sein.

Mögliche Beteiligung von Zytokinen. IFN-a, Interleukin-1 (IL-1) und Tumornekrosefaktor a (TNF-a) werden lokal in der Leber mit aktiver HBV-Infektion produziert. Dies kann jedoch einfach eine unspezifische Reflexion von Entzündungen sein.

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