Behandlung von Osteoarthritis: Nicht-steroidale entzündungshemmende Medikamente (NSAIDs)

Das erste allgemein bekannte NSAID war Salicylsäure, die erstmals 1874 synthetisiert wurde; bald wurde festgestellt, dass es bei rheumatischem Fieber wirksam ist. 1875 wurde Natriumsalicylat erstmals zur Behandlung des rheumatischen Fiebers eingesetzt. In der Mitte der achtziger Jahre des XIX Jahrhunderts. Natriumsalicylat wird weit verbreitet als Arzneimittel zur Behandlung von Fieber verschiedener Herkunft (Malaria, Typhus), rheumatischem Fieber, rheumatoider Arthritis und Gicht verwendet. Ein junger Chemiker, Felix Hoffman, der bei der Firma Bayer in Deutschland arbeitete, fügte der Salicylsäure eine Acetylgruppe hinzu, um seine organoleptischen Eigenschaften zu verbessern. So hat die Firma "Bayer" vor mehr als 100 Jahren das Medikament Aspirin für den Pharmamarkt auf den Markt gebracht und bis heute gehört Acetylsalicylsäure zu den meistverkauften Medikamenten der Welt (mehr als 45 Tausend Tonnen pro Jahr).

Das Indometacin, das 1963 auf dem Pharmamarkt auftrat, war das Produkt jahrelanger Suche nach neuen entzündungshemmenden Wirkstoffen. Bald nach Indomethacin wurden solche Medikamente wie Ibuprofen, Naproxen und andere geschaffen.

Nach mehr als einem Jahrhundert nach der Synthese von Acetylsalicylsäure und 40 Jahren nach der Einführung von Indomethacin auf dem Pharmamarkt bleibt die NSAID-Gruppe ein Thema von Interesse und zahlreiche Kontroversen, hauptsächlich in Bezug auf Wirkungsmechanismen und Nebenwirkungen.

Die erste Publikation, die auf der Schleimhaut des Verdauungstraktes negativen Effekt von Acetylsalicylsäure erwähnt, erschien Bei einer Gastroskopie bei Patienten im Jahr 1938 die Einnahme von Aspirin wurden zu Erosion und chronische Magengeschwüren gefunden .. Etwas später andere Nebenwirkungen dieses Medikaments beschrieben worden. Der erfolgreiche Einsatz von Aspirin bei Patienten mit Arthritis beigetragen zu Fundraising, nicht schlechter als ihre Leistung, aber sicherer, vor allem in Bezug auf den Verdauungstrakt. Solche Medikamente wie Phenylbutazon, Indomethacin und Phenamate wurden entwickelt. Aber alle von ihnen die gleiche Acetylsalicylsäure besitzen, antipyretischen, analgetischen und entzündungshemmende Wirkung, verursacht Nebenwirkungen, die typisch für sie sind. Wenn verschiedene chemische Gruppen von Medikamenten die gleichen therapeutischen Eigenschaften aufweisen und durch den gleichen Bereich von Nebenwirkungen aus, ist es offensichtlich, dass ihre Aktivität mit einem und demselben biochemischen Weg zugeordnet ist.

Seit mehreren Jahrzehnten suchen Pharmakologen und Biochemiker nach einem Mechanismus für die Wirkung von NSAIDs. Im Verlauf der Forschung Prostaglandin entstand das Problem zu lösen - die Gruppe von biologisch aktiven Verbindungen, die aus allen Geweben, außer Erythrozyten freigesetzt und unter Einwirkung des Enzyms Cyclooxygenase (COX) zu mobilisieren, von der Zellmembran Arachidonsäure gebildet. JR Vane und Co-Autoren vom Royal College of Surgeons wiesen darauf hin, dass die Freisetzung von Prostaglandinen aus sensibilisierten Lungen-Meerschweinchenzellen durch Acetylsalicylsäure verhindert wurde. Unter Verwendung der Überstand des Homogenisats von Zellen beschädigt Meerschweinchenlunge als Quelle von COX, Vane JR et al (1971) fand eine dosisabhängige Hemmung der Prostaglandin-Bildung unter der Wirkung von Salicylsäure und Acetylsalicylsäure und Indometacin.

In weiteren Studien mit verschiedenen NSAIDs wurde festgestellt, dass sie nicht nur COX inhibieren, sondern dass ihre Aktivität gegen COX mit entzündungshemmender Aktivität korreliert. Die Unterdrückung von COX und somit die Unterdrückung der Bildung von Prostaglandinen wurde als ein einheitlicher Mechanismus für die Wirkung von NSAIDs betrachtet.

Somit ist die analgetische und entzündungshemmende Wirkung von NSAIDs aufgrund der Hemmung von COX - Aktivität - ein Schlüsselenzym im Stoffwechsel von Arachidonsäure. Der erste Schritt in der Entzündungskaskade ist die Freisetzung von polyungesättigten Fettsäuren (einschließlich von Arachidonsäure) durch Esterbindung verbunden mit Glycerin Phospholipide von Zellmembranen, durch die Wirkung von Phospholipase A ₂ oder C. Freier Arachidonsäure ist das Substrat für PHN Synthetase - Komplex , bestehend aus den aktiven Zentren und COX Peroxidase. COX wandelt Arachidonsäure in nrG _{2 um}, welches wiederum durch Peroxidase in PGN _{2 umgewandelt} wird. So hemmen die NSAIDs die Umwandlung von Arachidonsäure in CBC ₂. Ferner ist Arachidonsäure das Substrat für die 5- und 12-lipooxigenases seine Umwandlung in die biologisch aktive leikotrieny und gidroksieikozatetraenoikovye Säure zu katalysieren. PG haben entzündungsfördernde Eigenschaften, sie erhöhen die Durchlässigkeit der Gefäßwand und die Freisetzung von Bradykininen.

Die Akkumulation von PG korreliert mit der Intensität von Entzündung und Hyperalgesie. Es ist bekannt, dass jeder periphere Schmerz mit einer Erhöhung der Sensitivität von spezialisierten Neuronen - Nozizeptoren - verbunden ist, wodurch ein Signal entsteht, das als Schmerz erkannt wird. Ein starker Induktor der Schmerzempfindlichkeit ist PG. An sich sind sie keine Schmerzmoderatoren, sie können nur die Empfindlichkeit von Nicht-Absorbern für verschiedene Reize erhöhen. THG scheinen die normalen ("stillen") Nozizeptoren in einen Zustand zu versetzen, in dem sie durch irgendeinen Faktor leicht erregt werden können.

Von besonderem Interesse ist die Entdeckung von zwei Isoformen, COX-COX-1 und COX-2, die eine andere Rolle bei der Regulation der PG-Synthese spielen. Auf der Möglichkeit der Existenz von zwei Formen von COX waren erst nach der Veröffentlichung Masferrer JL et al (1990) die Ergebnisse der Studien über die Wirkung des bakteriellen Polysaccharidsynthese GHGs durch menschliche Monozyten sprechen in vitro. Die Autoren zeigten, dass Dexamethason eine Erhöhung der Synthese von PG unter der Wirkung eines Polysaccharids blockierte, aber seinen Grundgehalt nicht beeinflusste. Zusätzlich wurde die Produktion von PG von Dexamethason-Beruhigungsmittel von der Synthese eines neuen COX begleitet. Zwei Isoformen von COX wurden von Molekularbiologen entdeckt, die die neoplastische Transformation von Hühnerembryonalzellen untersuchten. Sie fanden heraus, dass sich die Struktur der induzierbaren Form von COX von der konstitutiven Form unterscheidet und von anderen Genen kodiert wird.

Funktionelle Aktivität von COX-1 und COX-2

Funktion	COX-1	COX-2
Homöostatisch / Physiologisch	Zytoprotektion Aktivierung von Thrombozyten Nierenfunktion Differenzierung von Makrophagen	Reproduktion von Nierenfunktion Remodellierung von Knochengewebe Funktion der Bauchspeicheldrüse Vaskulärer Ton Reparation von Geweben
Pathologisch	Entzündung	Entzündung Schmerz Fieber Verletzung der Verbreitung

COX-1 ist ein konstitutives Enzym, das ständig in den Zellen verschiedener Organe vorkommt und die Synthese von PG reguliert, die eine normale funktionelle Aktivität der Zellen gewährleisten. Das Aktivitätsniveau von COX-1 bleibt relativ konstant, während die Expression von COX-2 bei Entzündung auf das 80-fache erhöht ist. Dennoch gibt es Hinweise darauf, dass COX-1 auch bei Entzündungen eine Rolle spielen könnte, und COX-2 spielt eine komplexere Rolle bei der Regulierung von physiologischen und pathologischen Prozessen im menschlichen Körper. In den letzten Jahren wurde die Rolle von COX-2 bei der Entwicklung nicht nur der Entzündung, sondern auch anderer pathophysiologischer Prozesse, primär der malignen Transformation von Zellen, untersucht.

Trotz der Tatsache, dass beide Isoformen von COX das gleiche Molekulargewicht (71 kD) haben, sind nur 60% ihrer Aminosäuren homolog. Sie haben auch unterschiedliche Positionen in der Zelle: COX-1 befindet sich hauptsächlich im Zytoplasma oder endoplasmatischen Retikulum, während COX-2 perinukleär und im endoplasmatischen Retikulum lokalisiert ist.

COX-2 verursacht die Synthese von PG, welches Entzündung, Mitogenese, Zellproliferation und Zerstörung verursacht. Die mächtigen Induktoren der COX-2-Aktivität sind IL-1, TNF, epidermale und Thrombozytenwachstumsfaktoren und andere, dh jene biologisch aktiven Faktoren, die bei der Entwicklung von Entzündung eine Rolle spielen.

Kürzlich erschienen Daten über die signifikante Rolle von COX-2 bei der Entwicklung von Hyperalgesie. Generalisierten Daten zufolge kann COG-2-mRNA nach Entwicklung einer peripheren Entzündung im Rückenmark induziert werden. Nach Angaben des Instituts für Rheumatologie RAMS, mit peripheren Entzündung in der Liquor cerebrospinalis, erhöht sich die Höhe der PG hochsensibel für COX-2-Depression. Neuere Studien haben gezeigt, dass COX-2 ein natürliches (konstitutives) Enzym ist, das sich im Rückenmark ausdrückt und somit alle Bereiche der lokalen Schmerz-, Rückenmarks- und Zentralschmerzübertragung induziert.

Somit "löschen" die Ergebnisse neuerer Studien die klare Unterscheidung zwischen COX-1 und COX-2 als konstitutiv und induzierbar sowie als physiologische und pathologische Enzyme. Offensichtlich können beide Isoformen in einigen Geweben eine Entzündung induzieren, während sie in anderen die normale Funktion der Zellen aufrechterhalten können.

Nach den neuesten Daten könnte es eine weitere Isoform geben - COX-3. Untersuchung die Wirkung von COX - Inhibitoren in Laborratten mit experimentellen Pleuritis innerhalb von 48 Stunden nach der Reiz Injektion, haben die Erfinder entdeckt , dass die selektive COX-2 - Hemmer und nicht-selektive COX - Inhibitoren (z.B. Indomethacin) entzündungshemmende Aktivität in der frühen Entzündungsreaktion , die mit dem Ausdruck übereinstimmt , der COX-2-Protein. Nach 6 Stunden hörten jedoch selektive COX-2-Inhibitoren auf zu wirken, während nicht-selektive Inhibitoren weiter wirkten. Zu dieser Zeit wurde die COX-2-Proteinexpression nicht beobachtet. Am überraschendsten war die Tatsache , dass nach 48 Stunden , wenn der Entzündungsprozess fast vollständig aufgelöst, COX-2 - Expression wieder erschien. Dieses COX-2 - Protein induziert nicht die Synthese von proinflammatorischen PGE- ₂ durch kein Experiment ex vivo auf exogene Arachidonsäure, noch in vivo. Im Gegensatz zu der Zeit der beobachteten Produkte in vivo anti-PG (CHR ₂ und CHR ₂ ) , und ein Vertreter der Familie der cyclopentenon (ShsohuD ¹²¹⁴ PP ₂ ).

Die Hemmung der neuen COX-Isoform-selektiver und nicht-selektiver Inhibitoren von COX-2 in dem Intervall zwischen 24 h und 48 h nach der Verabreichung des Stimulus in Folge, dass die Entzündung nicht aufgelöst (wie in der unbehandelten Tieren) und bestehen bleiben. Laut DA Willoughby und Co-Autoren (2000) ist das beschriebene Phänomen die dritte Isoform von COX-COX-3, die im Gegensatz zu den ersten beiden die Bildung von entzündungshemmenden Prostanoiden verursacht.

Es wurde gezeigt, dass NSAIDs die Aktivität beider Isoformen von COX inhibieren, aber ihre entzündungshemmende Aktivität ist mit einer COX-2-Depression assoziiert.

Nach der Untersuchung der dreidimensionalen Struktur von COX-1 und COX-2 stellte sich heraus, dass die Isoformen sich voneinander hauptsächlich in der Strukturzone Substrat unterscheiden Bindung - Arachidonsäure. Aktiver Bereich COX-2 größer ist als die COX-1 und hat eine Sekundärinnentasche, die eine wichtige Rolle spielt, da durch ein pharmakologisches Mittel „tail“ bereitstellt, die komplementär zu der Tasche kann das Arzneimittel erhalten, die Größen sind zu groß für den Kern COX-1, aber die Form entspricht dem COX-2-Kern.

Die meisten bekannten NSAIDs unterdrücken in erster Linie die Aktivität von COX-1, was das Auftreten von Komplikationen wie Gastropathie, eingeschränkte Nierenfunktion, Thrombozytenaggregation, Enzephalopathie, Hepatotoxizität,

NSAID-induzierte Nebenwirkungen können überall dort auftreten, wo PG produziert wird, meistens im Verdauungssystem, in den Nieren, in der Leber, im Blutsystem. Bei älteren Patienten, eine Veränderung (Abnahme in der Produktion von Salzsäure im Magen - Motilität der Magenwand und des Darms, und der Blutfluss in ihren Zellen Gewicht mukosale, renalen Plasmaflusses, glomeruläre Filtration, tubuläre Funktion reduziert, die Reduktion in der Gesamtwassermenge im Körper, Senken Albuminspiegel in Blutplasma, Verringerung des Herzzeitvolumens) tragen zu einem erhöhten Risiko für die Entwicklung von Nebenwirkungen von NSAIDs bei. Die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln mehrere Gruppen (insbesondere Glucocorticoide), die Anwesenheit von Begleiterkrankungen ( Erkrankungen des Herz - Kreislauf - System, Niere, Leber, Asthma bronchiale) auch das Risiko der Toxizität von NSAR erhöhen.

Die Ergebnisse der Studien zeigen bei 30% der NSAID-Patienten das Auftreten von Symptomen auf Seiten des Verdauungstraktes. Bei älteren Patienten , die NSAR, die Inzidenz von Hospitalisierung aufgrund der Entwicklung von Magengeschwüren ist 4 - mal höher als bei Personen im gleichen Alter , die nicht - steroidalen Antiphlogistika nehmen. Nach Angaben der Arthritis, Rheumatismus und Alterungs Medizinisches Informationssystem (ARAMIS), y 733 1000 Patienten mit Osteoarthritis unter NSAR innerhalb von 1 Jahr, geprägt von schweren Komplikationen aus dem Verdauungstrakt. US - bei Patienten mit rheumatoider Arthritis und Osteoarthritis registrieren 16.500. Todesfälle verursacht durch NSAID, vergleichbar AIDS Mortalität und deutlich höher als die Sterblichkeit von Hodgkin-Lymphom, Gebärmutterhalskrebs, multiples Myelom, oder Asthma bronchiale. Filed eine Meta-Analyse von 16 kontrollierten Studien festgestellt , dass das relative Risiko des Auftretens von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (jene , die zur Hospitalisierung oder Tod führen) seitens des Verdauungstraktes bei Patienten der Einnahme von NSAR, war in Z-fach höher als die Straße, nicht - steroidalen Antiphlogistika nehmen. Nach den Ergebnissen dieser Meta-Analyse waren die Risikofaktoren von schweren unerwünschten Ereignisse älter als 60 Jahre sind , die Erkrankung des Verdauungssystems (Gastritis, Magengeschwür) in der Geschichte, die Behandlung mit Kortikosteroiden; Das höchste Risiko von Nebenwirkungen aus dem Verdauungssystem wurde in den ersten drei Monaten der Behandlung festgestellt.

Nebenwirkungen von NSAIDs

Nebenwirkungen aus dem Verdauungstrakt gehören Funktionsstörungen, Ösophagitis, Ösophagusstriktur, Gastritis, Schleimhauterosion, Geschwüre, Perforation, Magen-Darm-Blutungen, tödliche Folgen. Zusätzlich zu den bekannten Wirkungen von NSAIDs auf die Schleimhaut des Magens und des Zwölffingerdarms gibt es zunehmend Anzeichen für die Entwicklung von Nebenwirkungen gegen die Schleimhäute sowohl des Dünn- als auch des Dickdarms. Es wurden NSAID-induzierte Enteropathien beschrieben, die mit der Bildung von Strikturen des Dünn- und Dickdarms, Ulzera, Perforation, Atrophie der Zottenschleimhaut einhergingen. SE Gabriel et al. (1991) beschrieben eine beeinträchtigte Darmwandpermeabilität bei Patienten, die NSAIDs einnahmen.

Nach endoskopischen Studien können NSAIDs Erosionen und Blutungen in der Submukosa-Schicht in jedem Teil des Verdauungstraktes verursachen, am häufigsten jedoch im Magen in der präpylorischen Abteilung und im Antrum. In den meisten Fällen sind erosive und ulzerative Komplikationen der Therapie mit NSAIDs asymptomatisch.

Kürzlich wurde in einer Reihe von Studien festgestellt, dass nur die Hemmung von COX-1 den Mechanismus der Bildung von NSAID-induzierten Geschwüren nicht erklären kann. Wichtig ist die direkte schädigende Wirkung von NSAIDs auf die Zellen der Magenschleimhaut mit Mitochondrienschäden und die Störung der oxidativen Phosphorylierung, die wiederum die Energieprozesse in der Zelle stört. Es ist möglich, dass die Bildung von Geschwüren die Anwesenheit von zwei Faktoren erfordert - Unterdrückung von COX-1 und die Störung der oxidativen Phosphorylierung. Daher werden wahrscheinlich Flurbiprofen und Nabumeton - Arzneimittel, die die oxidative Phosphorylierung nicht verletzen - im Vergleich zu anderen nichtselektiven NSAIDs besser vertragen.

Bei fortgesetzter Anwendung von NSAIDs hängt die Entwicklung von Nebenwirkungen von der Dosierung und Dauer der Therapie ab. Die Aufnahme von NSAIDs für 3 Monate verursacht Nebenwirkungen von Seiten des Verdauungstraktes bei 1-2% der Patienten im Laufe des Jahres - in 2-5%.

Derzeit wird die mögliche Rolle von Helicobacter pylori bei der Entwicklung von NSAID-induzierten Nebenwirkungen aus dem Verdauungssystem diskutiert . Es ist bekannt , dass 95% der Patienten mit Magen - Darm - Zwölffingerdarmgeschwür infizierte mit Helicobacter pylori, während in den meisten Fällen NSAID-induzierten Nebenwirkungen in der Magenschleimhaut zu entwickeln, wo die Infektion 60-80% ist. Darüber hinaus ist der Mechanismus der Schädigung der Schleimhaut des Verdauungstraktes Helicobacter pylori nicht mit der Synthese von PG verbunden. Es gibt jedoch Hinweise darauf, dass NSAR beim Wiederauftreten von Geschwüren eine Rolle spielen, so dass Patienten mit einem Ulkus in der Anamnese ein Risiko haben, Nebenwirkungen bei der Therapie von NSAIDs zu entwickeln. Es ist derzeit nicht bekannt, ob die Eradikation von Helicobacter / ry / ori bei Patienten, die NSAIDs erhalten, das Risiko von Nebenwirkungen aus dem Verdauungssystem verringert .

NSAIDS verursachen Nebenwirkungen in den Nieren, einschließlich akutem Nierenversagen / prärenale Azotämie, renaler Vasokonstriktion, allergischer interstitielle Nephritis, nephrotisches Syndrom, hyperkaliämische / giporeninemichesky gipoaldosteronizm, Natrium- und Wasserretention und Beständigkeit gegen diuretische Behandlung, Hyponatriämie. Allerdings deuten epidemiologische Studien Daten ein geringes Risiko für eine Nierenfunktionsstörung durch die Wirkung von NSAIDs.

Risikofaktoren für die Entwicklung von Nebenwirkungen aus den Nieren bei Patienten, die NSAIDs einnehmen.

• Vorhandensein von Nierenpathologie
• Diabetes mellitus
• Arterielle Hypertension
• Herzinsuffizienz
• Leberzirrhose
• Reduktion des zirkulierenden Blutvolumens (Diuretika, Schwitzen)

Die Nephrotoxizität NSAIDs verwirklicht sich auf zwei Mechanismen - die Unterdrückung der Synthese PG und idiosynkrasy den NSAIDs. Bei normaler Perfusion produzieren die Nieren kein THG, daher gibt es keine Nebenwirkungen bei der Verwendung von NSAIDs. Die Reduktion der renalen Perfusion (mit CRF und CHF, Dehydratation, Lebererkrankung, im Alter) wird begleitet von der Produktion von PGE ₂ und PP ₂. Diese PGs induzieren lokale Vasodilatation, um den normalen glomerulären Blutfluss aufrecht zu erhalten, und stimulieren auch Diurese, Natriurese und Freisetzung von Renin. Wenn ein solcher Patient NSAIDs einnimmt, hat er den renalen Blutfluss und die glomeruläre Filtration verringert, die Sekretion von antidiuretischem Hormon, Natriumchlorid und Wasserretention, die Freisetzung von Renin unterdrückt. Es gibt einen Zustand von giporeninem hypoalldosteronism, möglicherweise die Entwicklung von akutem Nierenversagen. Hemmung von NSAIDs COX kann auch zu Hyperkaliämie führen, insbesondere bei Patienten mit Begleiterkrankungen, in erster Linie Diabetes mellitus, sowie um die Wirkungen einer diuretischen und blutdrucksenkenden Therapie auszugleichen.

Allergische interstitielle Nephritis ist eine Manifestation der Idiosynkrasie zu NSAIDs begleitet von Fieber, Hautausschlag und Eosinophilie tritt nach 1-2 Wochen nach nachalaterapii NSAIDs und erfährt Umkehrentwicklung bei deren Löschung. Andere Manifestationen der Idiosynkrasie zu NSAIDs umfassen lipoide Nephrose und papillare Nekrose.

Trotz der Tatsache, dass Hepatotoxizität eine seltene Manifestation einer NSAID-Intoleranz ist, variiert die Inzidenz dieser Nebenwirkung mit der Verwendung verschiedener Arzneimittel dieser Gruppe. Somit wird eine Beschädigung der Leber, als die Acetylsalicylsäure Empfangen hängt von der Dosis des Arzneimittels und Krankheit - bei systemischem Lupus erythematodes und juvenile rheumatoide Arthritis entwickelt Hepatotoxizität häufiger als bei anderen Krankheiten. Hepatopathie, verursacht durch die Verwendung von Acetylsalicylsäure, tritt oft asymptomatisch auf, führt selten zur Entwicklung einer chronischen Leberinsuffizienz und sehr selten zu einem tödlichen Ausgang.

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Arten von NSAID-induzierten Leberschäden

Hepatozellulär	Cholestatisch	Gemischt
Acetylsalicylsäure Diclofenac Ibuprofen	Benoxaprofen Nabucco	Sulindak Pyroxycam Naproxen

Darüber hinaus gab es Daten zu Leberschäden mit Nimesulid.

Die meisten Patienten, die diese Klasse von Drogen nehmen, gehören zu den älteren Menschen, die eine ständige Vorbeugung von akuten kardiovaskulären Ereignissen benötigen. Basierend auf der Analyse 181.441 Historien WA Ray et al (2002) hat festgestellt, dass trotz der Blockierung kombinierten COX-1 und COX-2, nicht nicht-selektive NSAID kardioprotektive Wirkung ausüben (im Gegensatz zu Aspirin mit niedriger Dosis), so dass sie können zusammen mit Acetylsalicylsäure verschrieben werden. So, Ibuprofen blockiert die hemmende Wirkung von niedrig dosierter Acetylsalicylsäure auf die Freisetzung von Thromboxan und die Thrombozytenaggregation und eine langsam wirkende Diclofenac hat sich verzögert und daher ähnliche Effekte in Kombination mit Acetylsalicylsäure besser. Zugleich stellte sie fest, dass Coxibe und Paracetamol nicht mit Acetylsalicylsäure bei niedrigeren Dosen gegen Disaggregierung Funktion konkurrieren. Acetylsalicylsäure kann jedoch die Verträglichkeit von NSAIDs verschlechtern, wie in der CLASS-Studie gezeigt wurde. Somit wird, wenn NSAIDs Patientenlagerungs Acetylsalicylsäure in niedrigeren Dosen auswählt, ist es notwendig, die Art ihrer Wechselwirkung zu berücksichtigen.

NSAIDs verursachen Nebenwirkungen seitens der Leber

Selten	Ibuprofen
	Indometacin
	Naproxen
	Oxaprozin
	Pyroxycam
Selten	Diclofenac
	Fenilbutazon
	Sulindak

In den letzten Jahren hat es in der Interaktion von NSAR und Antihypertensiva, sowie der Anwendung von NSAR bei Patienten mit arterieller Hypertonie dringlicher geworden. Es ist bekannt, dass im Zusammenhang mit der Unterdrückung von COX-1 erforderlich ist, um viele physiologischen Funktionen, einschließlich renalem Blutfluß aufrechtzuerhalten, NSAIDs, die Wirkung von vielen Antihypertensiva neutralisieren kann, insbesondere mit ACE-Hemmern und beta-adrenergen Blocker. Darüber hinaus wird die Wirkung von spezifischen Inhibitoren von COX-2 in dem kardiovaskulären System schlecht verstanden. In einer randomisierten Vergleichsstudie, die Verwendung von Celecoxib (200 mg / Tag) und Rofecoxib (25 mg / Tag) in mehr als 800 Patienten mit Osteoarthritis Aufnahme antihypertensive Therapie für essentielle Hypertonie, A. Welton et al (2001) fand heraus, dass der systolische Blutdruck er stieg in 17% der Patienten, die mit Rofecoxib und Celecoxib 11% nehmen, und der diastolische Blutdruck - bei 2,3 und 1,5% betragen. Nach 6 Wochen Behandlung bei Patienten mit Rofecoxib behandelt, die systolischen Blutdruck um durchschnittlich 2,5 mm Hg erhöht. Kunst. Im Vergleich zur Basislinie, und in der Gruppe der Patienten, die Celecoxib sogar von 0,5 mm Hg verringert. Kunst. Die Autoren kamen zu dem Schluss über die Kompatibilität von Coxibe und Antihypertensiva, aber Celecoxib Verträglichkeit war besser - weniger entwickelten Ödemsyndrom und Destabilisierung des Blutdrucks. Fast die Hälfte der Patienten in beiden Gruppen von Medikamenten bereit hypotensive Diuretika Nummer, ACE-Inhibitoren, Calcium-Antagonisten, beta-Adrenozeptor-Blocker in der Monotherapie, in jeder Gruppe die restlichen Patienten (48,5 und 44,9%, bzw. - Celecoxib und Rofecoxib) und Kombinationstherapie mehr als ein Drittel (37,9 und 37,1%) in jeder Gruppe - Acetylsalicylsäure in niedrigeren Dosen. Somit davon Die Ergebnisse dieser Studie zeigen, die Kompatibilität von spezifischem COX-2-Hemmer Rofecoxib und Celecoxib mit verschiedenen Antihypertensiva oder Kombinationen, sowie eine Kombination mit Acetylsalicylsäure, in der Gegenwart des Thromboserisikos.

Zusätzlich zu dem vermittelten PG haben NSAIDs auch andere Wirkungen, die nicht mit PG und COX assoziiert sind. Unter ihnen - eine direkte Auswirkung auf verschiedene Prozesse in Zellen und Zellmembranen. So hemmen NSAIDs die Aktivierung und Chemotaxis von neutrophilen Granulozyten, reduzieren die Produktion von freien Sauerstoffradikalen in ihnen. Als lipophile Substanzen sind NSAIDs in die Lipiddoppelschicht von Zellmembranen eingebettet und verhindern dadurch die Signalübertragung, wodurch Wechselwirkungen zwischen Proteinen verhindert werden. Einige NSAIDs in vitro hemmen das Eindringen von Phagozyten in die Entzündungszone.

Zusammen mit der Hemmung der GH-Synthese gibt es Daten über andere Mechanismen der analgetischen Aktivität von NSAIDs. Sie umfassen: zentrale opioidnopodobnoe antinociceptive Wirkung: Blockade des NMDA-petseptorov (erhöhte Synthese kinureninovoy Säure), ändert Konformation und Untereinheit G-Proteins, Inhibierung der afferenten Schmerzsignale (Neurokinine, Glutaminsäure), erhöhte Spiegel an 5-Hydroxytryptamin. Die Existenz des PG-unabhängigen Mechanismus des indirekten Nachweises der Dissoziation von Daten zwischen anti-inflammatory (COX-abhängig) und analgetische (antinociceptive) Wirkungen von NSAIDs.

Klassifizierung von NSAIDs

Eine Reihe von NSAIDs beeinflussen die Synthese von Proteoglykanen durch Chondrozyten in vitro. JT Dinger und M. Parker (1997) schlugen die Klassifizierung von NSAIDs basierend auf ihrer Wirkung in vitro auf die Synthese von Matrixkomponenten von Knorpel bei Osteoarthritis vor:

hemmend:

• Indomethacin,
• Naproxen,
• Ibuprofen,
• Nimesulid,

neutral:

• Pyroxycyclin,
• Knötchen,

anregend:

• Tenidap,
• Aceclofenac.

Die Extrapolation der Ergebnisse solcher Studien auf den menschlichen Körper ist jedoch fraglich. GJ Carrol und Koautoren (1992) führten bei 20 Patienten mit Osteoarthrose, die Piroxicam einnahmen und eine leichte Abnahme der Konzentration von Keratansulfat beobachteten, eine monatliche Aspiration der Gelenkflüssigkeit aus den Kniegelenken durch. Trotz der Tatsache, dass die erhaltenen Ergebnisse auf eine Verringerung des Katabolismus von Proteoglykanen hindeuten, sind andere Interpretationen möglich, wie die Autoren betonen.

Salicylate inhibieren die Aktivität von Phospholipase C in Makrophagen. Einige NSAIDs in vitro die Produktion von Rheumafaktoren hemmen, hemmen die Adhäsion von Neutrophilen an Endothelzellen und L-Selektin - Expression zu reduzieren, wodurch die Migration von Granulozyten im Entzündungsbereich zu hemmen.

Eine weitere wichtige nicht-THG-bezogene biologische Wirkung von NSAIDs ist die Wirkung auf den Metabolismus von Stickoxid. Daher hemmen NSAIDs die NF-kV-abhängige Transkription, was zur Blockierung der induzierbaren NO-Synthase führt. Last von proinflammatorischen Zytokinen induziert wird, große Mengen von NO erzeugt, was zu erhöhten Anzeichen einer Entzündung führen -. Hyperämie vaskuläre Permeabilität erhöht, usw. Acetylsalicylsäure in therapeutischen Dosen hemmt die Expression von induzierbarer NO-Synthase und die anschließenden Produktion von NO.

In Abhängigkeit von der Art der Blockierung von COX werden NSAIDs daher in selektive und nicht-selektive COX-Inhibitoren unterteilt. Selektive Inhibitoren von COX-2 haben ein kleineres Spektrum von Nebenwirkungen und eine bessere Verträglichkeit. Relative Selektivität NSAIDs für jedes Isomer ist definiert als das Verhältnis von COX-2 / COX-1 und 1C wird aus dem Indikator berechnet ₅₀ des Medikaments für beide Isoformen, die die Arzneimittelkonzentration , die zum Ausdruck bringt hemmt PG - Synthese um 50%. Der Selektivitätskoeffizient unter 1 zeigt die relative Selektivität zu COX-2 an, während der Koeffizient über 1 eine relative Selektivität zu COX-1 darstellt.

Klassifizierung von NSAIDs in Abhängigkeit von ihrer Fähigkeit, die Aktivität von COX-1 oder COX-2 selektiv zu blockieren

Selektive Inhibitoren von COX-1	Inhibitoren von COX-1 und COX-2	Selektive Inhibitoren von COX-2	Hochselektive COX-2-Inhibitoren
Acetylsalicylsäure in niedrigen Dosen	Die meisten NSAIDs	Meloxicam Nabucco Eto-Dolac Nimesulid	Celecoxib Rofokoksik Flosulid

Um die COX-Selektivität von NSAIDs zu bestimmen, werden verschiedene experimentelle Modelle verwendet. Es sei darauf hingewiesen , dass eine direkte Vergleichsstudien NSAIDs Selektivität in verschiedenen Laboratorien nicht möglich ist, da 1C Indikatoren ₅₀ und das Verhältnis von COX-2 / COX-1 ist sehr abwechslungsreich , auch wenn die gleiche Methodik verwendet wird . Diese Variabilität von der Art der Zellen als ein Modell, wie zum Beispiel der Enzympräparation, die Zeit der Inkubation mit NSAIDs Verfahren zur Induzierung von COX-2 - Proteingehalt in dem Kulturmedium und andere verwendeten abhängen kann. So kann zum Beispiel, Nabumeton zeigt COX-2-selektive Eigenschaften im Modell unter Verwendung von Maus - Enzyme mikrosomalen Membranen, aber COX-2-Selektivität ist nicht genug , um es auf dem menschliche Enzyme zu zeigen , in Zellmodellen oder mikrosomalen Membranen oder Zellen im menschlichen Blut ex vivo (Patrignani P. Et al., 1994).

Um die Selektivität von NSAIDs genauer zu beurteilen, ist es daher notwendig, dass die Ergebnisse in mehreren Modellen bestätigt werden. Am aufschlussreichsten waren Studien mit menschlichen Blutzellen. Obwohl der absolute Wert variieren kann, ist die Reihenfolge des COX-2 / COX-1-Verhältnisses im Allgemeinen die gleiche, wenn die Verbindungen auf verschiedene Arten untersucht werden.

Nicht-selektive COX-Inhibitoren haben aufgrund ihrer hohen entzündungshemmenden Wirkung, ausgeprägten analgetischen Wirkung ihre Relevanz nicht verloren, ihr Einsatz ist jedoch mit einer größeren Wahrscheinlichkeit verbunden, Nebenwirkungen zu entwickeln.

Es gibt einige Dutzend NSAIDs, die in chemischen, pharmakologischen Eigenschaften und Wirkungsmechanismen ähnlich sind.

Bis heute gibt es keine eindeutigen Beweise für die Überlegenheit eines NSAID gegenüber einem anderen in der Wirksamkeit. Auch wenn laut der multizentrischen Studie die Vorteile des Medikaments in dieser Gruppe aufgedeckt werden, wird dies in der klinischen Routine oft nicht bestätigt. Es ist jedoch realistisch, die Verträglichkeit von NSAIDs zu beurteilen und zu vergleichen. Sicherheit ist das Hauptmerkmal, durch das sich die Drogen dieser Gruppe unterscheiden.

In einer multizentrischen Studie, der LINK-Studie, wurde gezeigt, dass bei längerer Anwendung von Indomethacin der Verlust an Gelenkknorpel im Vergleich zu Placebo um das Zweifache erhöht ist. Hepatotoxizität wird häufiger mit Diclofenac-Behandlung beobachtet. Die aseptische Meningitis ist eine seltene, aber schwere Nebenwirkung der Einnahme von Ibuprofen und Sulindac. Zystitis ist eine Komplikation, die mit Tiaprofensäure beobachtet wird; Alveolitis kann durch Naproxen induziert werden, Indomethacin verursacht Schläfrigkeit. Änderungen der Blutformel sowie verschiedene Hautausschläge können gelegentlich auftreten, wenn alle NSAIDs eingenommen werden. Laut N. Bateman (1994) sind Ibuprofen und Diclofenac unter den nichtselektiven NSAIDs am sichersten und die toxischsten sind Piroxicam und Azaprase. D. Henry und Co-Autoren (1996) stellten jedoch fest, dass sich die Verträglichkeit von Ibuprofen in hohen Dosen nicht von der von Naproxen und Indomethacin unterschied. Zur gleichen Zeit, die Effizienz und Sicherheit der Derivate von Propionsäure bildeten die Grundlage für die Freisetzung von OTC-Formulierungen dieser Medikamente (Ibuprofen, Ketoprofen und Naproxen), die zur Linderung von Schmerzen verschiedener Ursachen weit verbreitet ist.

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Klassifizierung von NSAIDs durch chemische Struktur

I. Derivate von Säuren
Arylcarbonsäuren
A. Salicylsäurederivate (Salicylate)	B. Die Derivate von Anthranilsäure (Fenamate)
Acetylsalicylsäure	Flufenaminsäure
Diflunisal	Mephenaminsäure
Trisalicylat	MEKLOFENAMINSÄURE
Benorilat	Nifluminsäure
Natriumsalicylat	Giftige Säure
Arylalkansäuren
A. Derivate der Arylessigsäure	B. Derivate der Heteroarylessigsäure
Diclofenac	Tolmetin
Fenklofenak	Zomipirak
Alclofenac	Klooperak
Fentianzac	Ketorolac
B. Indol / Indolessigsäurederivate	D. Derivate von Arylpropionsäure
Indometacin	Ibuprofen
Sulindak	Flurbiprofen
Eto-Dolac	Ketoprofen
Acemetacin	Naproxen
	Fenoprofen
	Fenbufen
	Suprofen
	Indoprofen
	Säure tiaprofenic
	Pirprofen
Enolinsäuren
A. Pyrazolonderivate von Pyrazolidindionen)	B. Oksikamy
Fenilbutazon	Pyroxycam
Oxford Uhr	Sudoxicam
Azapropazon	Meloxicam
Feprazon	Feprazon
II. Nicht-Säure-Derivate
Flurprovvazone	Prokvazon
Flumizol	Tataramid
Tinoridin	Bufexamac
Kolhitsin	Epirizol
Nabucco	Nimesulid
III. Kombinierte Vorbereitungen
Diclofenac + Misoprostol
Phenylbutazon + Dexamethason und andere.

Aufgrund der schweren Nebenwirkungen des Verdauungs durch NSAR verursacht System auf die Dosis des Arzneimittels abhängig, COX-nicht-selektiven NSAR Patienten mit Arthrose zur Schmerzlinderung verschreiben sollte gering sein, dh. E. „Analgetikum“ Dosis, die erhöht werden kann „anti-entzündliche "Wenn sich die erste als unwirksam herausstellte. Patienten mit einem Risiko für COX-nichtselektive NSAIDs, auch in niedrigen Dosen, sollten in Kombination mit Gastroprotektoren verordnet werden.

Die 6-Monats-Placebo-kontrollierte klinische Studie MUCOSA (Misoprostol Ulkuskomplikationen Outcomes Safety Assessment) Zugabe synthetisches Analog THG Misoprostol (800 ug / Tag) zu NSAID führte zu einem geringeren Auftreten von schweren Nebenwirkungen aus dem Verdauungssystem zu 40% im Vergleich zu Placebo. Zur gleichen Zeit, trotz der große Anzahl von Patienten untersucht (etwa 9.000.000.), Reduktion mit Misoprostol Risiko von Nebenwirkungen erreichte fast statistische Signifikanz (p = 0,049). Darüber hinaus war die Anwendung von Misoprostol mit anderen dosisabhängigen Nebenwirkungen verbunden, insbesondere mit Diarrhoe. Misoprostol in einer Dosis von 400 mg / Tag ist besser verträglich als 800 mcg / Tag, aber nach fibrogastroskopii verursacht weniger magen Wirkung.

Als Alternative ist es ratsam , Misoprostol Antagonisten H zu verwenden ₂ -Rezeptor (z.B. Famotidin) Blockern oder Protonenpumpeninhibitor (zB Omeprazol). Beide Gruppen von Arzneimitteln zeigten Wirksamkeit in der Behandlung und Prävention von NSAID-induzierten Ulzera in Studien mit Fibrogastroskopie. Jedoch in üblichen therapeutischen Dosen H ₂ waren -Antagonisten weniger wirksam als Misoprostol, Omeprazol, während es nicht schlechte Leistung bei der Behandlung von NSAID-induzierten Geschwüre war, unterschied bessere Verträglichkeit und durch eine niedrigere Rückfallrate gekennzeichnet.

Meloxicam ist ein selektiver Inhibitor von COX-2. Die Sicherheit von Meloxicam in vivo und seine Wirksamkeit bei Patienten mit Osteoarthritis wird in zahlreichen Veröffentlichungen erwähnt.

Die Hauptaufgabe eines multizentrischen, prospektive, doppelblinden, randomisierten Studie Meloxicam groß angelegte internationale Studie Safety Assessment (MELISSA) war die Verträglichkeit von Meloxicam zu untersuchen (in der Ukraine registriert und verwendet , um die Droge Movalis Produktionsfirma «Boehringer Ingelheim») in großen relativ nicht-randomisierten Gruppen von Patienten mit und die Daten ergänzen erhalten andere Studien in mehr begrenzten Umständen (Hawkey C. Et al., 1998). Als Referenzpräparat Diclofenac gewählt wurde - ein Präparat mit einem relativ niedrigen Niveau der Toxizität für den Verdauungstrakt. Laut Studien Distel M. Et al (1996) und J. Hosie et al (1996), ist die Dosis von Meloxicam 7,5 mg / Tag empfohlen wurde während Verschlimmerung der Symptome der Arthrose einen kurzen Kurs zu verwenden. Die Studie umfasste 10.051 Patienten mit Osteoarthritis , die in drei Gruppen eingeteilt wurden über die Behandlung je erhielten (Meloxicam - 7,5 mg / Tag, die Dosierungsform von Diclofenac mit modifizierter Wirkstofffreisetzung - 100 mg / Tag oder Placebo für 28 Tage) . In der Gruppe mit Meloxicam behandelt, berichtet deutlich weniger Nebenwirkungen des Verdauungssystems als bei Patienten mit Diclofenac behandelt (Abb. 99). Die Meloxicam - Gruppe bei 5, und in der Gruppe von Diclofenac in 7 Patienten hatte schwere Nebenwirkungen (ulcerogene Aktion Ulkusperforation, Magen - Darm - Blutungen) (p> 0,05). Endoskopisch in 4 Patienten , die mit Diclofenac, sind Ulkuskomplikationen nachgewiesen, während diejenigen , die nicht in der Gruppe identifiziert Meloxicam. In der Gruppe von Meloxicam Gesamtdauer der Hospitalisierung aufgrund von unerwünschten Ereignissen waren 5 Tage, während in der Gruppe von Diclofenac - 121 Tagen. Unter den Patienten , nahm Behandlung im Zusammenhang mit den 254 (5,48%) verweigert Meloxicam und 373 Patienten (7,96%) - Diclofenac (p <0,001). Nebenwirkungen aus dem Verdauungstrakt die Ursache des Scheiterns der Patienten waren in der Gruppe von Meloxicam und 6,14% Diclofenac - Gruppe (p <0,001) Behandlung in 3,02% der Fälle fortzusetzen. Jedoch eine wesentlich größere Anzahl von Patienten mit Meloxicam behandelt, lehnte weitere Behandlung wegen seiner unzureichenden Wirkungsgrad (80 4635 in der Gruppe 49 von Meloxicam und Diclofenac in der 4688 - Gruppe, p <0,01). In der Gruppe der Patienten Diclofenac nehmen, bemerkte auch eine deutliche Verbesserung auf dem VAS - Schmerz als in der Meloxicam - Gruppe. Somit zeigen die Ergebnisse , dass Meloxicam deutlich bessere Verträglichkeit im Vergleich zu anderen NSAIDs, einschließlich Diclofenac, der durch COX-2 - Selektivität sowie andere Faktoren (beispielsweise Dosis) verursacht werden kann.

Meta-Analyse von 10 randomisierten vergleichenden Studien zur Wirksamkeit und / oder Verträglichkeit von Meloxicam in Dosen von 7,5 mg / Tag und 15 mg / Tag und der Referenz NSAIDs (Piroxicam - 20 mg / Tag, Diclofenac - 100 mg / d, Naproxen - 750 mg / Tag) es zeigte sich, dass zunächst deutlich weniger Nebenwirkungen verursacht im Vergleich zu den Referenz NSAIDs (relatives Verhältnis - OS - 0,64, 95% CI 0,59-0,69) (Schoen P., 1999). Insbesondere Meloxicam behandelten Patienten, erwähnt selten ulcerogene Wirkung, Ulkusperforation und Magen-Darm-Blutungen (OS = 0,52,95% CI 0,28-0,96), aber nur selten eine weitere Behandlung im Zusammenhang mit der Entwicklung von verweigert Nebenwirkungen (OS = 0,59, 95% CI 0,52-0,67) und weniger häufig beklagte Dyspepsie (O = 0,73,95% CI 0,64-0,84).

Nimesulid ist ein NSAID, das sich chemisch von anderen Mitgliedern dieser Klasse in Abwesenheit saurer Eigenschaften unterscheidet. Nimesulid ist ein Vertreter einer relativ neuen Gruppe von Sulfonanilidderivaten (Bennett A., 1996). Interessanterweise wurde zunächst Nimesulid als schwacher COX-Inhibitor charakterisiert, der in verschiedenen In-vitro-Studien gefunden wurde. Es wurde angenommen, dass für Nimesulid der "Nicht-Staglandin" -Mechanismus wichtiger ist. Nach JR Vane und RM Boning (1996) beträgt die Selektivität von Nimesulid, bestimmt in vitro unter Verwendung eines Systems intakter Zellen, 0,1.

Pharmakokinetischen Eigenschaften nicht nur auf seine Selektivität für COX-2, aber mit dem Merkmale ihrer chemischen Struktur (im Gegensatz zu anderen NSAIDs gegenüber, hat Nimesulid schwach sauren Eigenschaften) und die Halbwertszeit (y Nimesulid - 1,5-5 Stunden bei Piroxicam - etwa 2 Tage).

Das Blockieren des Enzyms Phosphodiesterase IV verursacht auch andere positive Wirkungen von Nimesulid:

• Unterdrückung der Produktion von freien Sauerstoffradikalen,
• Blockierung von Metalloproteasen (Stromelysin (Proteoglycanase) und Kollagenase)
• Antihistaminwirkung.

Die Ergebnisse zahlreicher Studien weisen auf die hohe Wirksamkeit und Sicherheit von Nimesulid bei Patienten mit Osteoarthritis hin. In einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie P. Blardi et al (1991) untersuchte die Wirksamkeit von Nimesulid bei 40 Patienten mit „Arthrose verschiedenen Lokalisierungen“ Nimesulid und fand Vorteil in der Schwere der Schmerzen in den Gelenken und Morgensteifigkeit reduzieren. In einer weiteren Studie mit ähnlichem Design RL Dreisers et al (1991) fand einen signifikanten Vorteil von Nimesulid im Vergleich zu Placebo bei der Behandlung von 60 Patienten mit Osteoarthritis des Knies für 2 Wochen nach dem VAS Schmerz und API Lequesne, die Häufigkeit von Nebenwirkungen bei Patienten Gruppe , wer die Droge erhielt, überstieg das in der Placebogruppe nicht.

In der Tabelle. Die Ergebnisse von kontrollierten Studien, die die Wirksamkeit und Sicherheit von Nimesulid mit Referenz-NSAIDs vergleichen, sind zusammengefasst. Die Dauer der Behandlung in diesen Studien von 3 Wochen bis 6 Monate reichte, Nimesulid und Referenz Drogen in therapeutischen Dosen verabreicht werden, mit Ausnahme der Studie V. Fossaluzza et al (1989), wobei die tägliche Dosis von Naproxen (500 mg) war eindeutig unzureichend.

Celecoxib ist der erste Vertreter einer Gruppe von Coxib - spezifischen Inhibitoren von COX - 2. Das Medikament erfüllt alle Kriterien eines COX-2 - spezifischen NSAIDs - hemmt COX-2 in vitro und in vivo, weist entzündungshemmende und analgetische Aktivität bei Menschen, die erforderliche Dosis PG - Synthese in den Magen und beeinträchtigt die Thrombozytenaggregation hemmen in vivo, ein Vielfaches höher therapeutisch. Um die Aktivität von COX-1 zu hemmen, sollte die Konzentration von Celecoxib 375-mal höher sein als die der COX-2-Aktivität.

Einer der ersten großen vergleichenden Studien über die Wirksamkeit von Celecoxib (Ukraine registriert das Medikament Celebrex, die gemeinsam von der Firma «Pfizen» und «Pharmacia Corp.» gefördert wird) wurde eine Studie von L. Simon et al (1999), in denen 1149 Patienten mit Osteoarthritis waren verteilt in mehrere Gruppen: Celecoxib bei 100, 200 und 400 mg 2 mal täglich (240,235 und 218 Patienten), Naproxen 500 mg 2 mal täglich (225 Patienten) und Placebo (213 Patienten). Die Wirksamkeit beider Medikamente war signifikant höher als bei Placebo. Die Frequenz detektiert durch Endoskopie Geschwüren Schleimhaut des Verdauungstraktes Membranen der Placebo-Gruppe mit 4% betrug, es sich von der in Patienten, die nicht anders war als Celecoxib (100 mg Empfangen, 2 mal pro Tag - 6%; 200 mg 2-mal pro Tag - 4% , in einer Dosis von 400 mg zweimal täglich - 6%, p> 0,05 in allen Fällen). Die Häufigkeit von Läsionen des Verdauungstrakts bei Patienten mit Naproxen behandelt war signifikant höher - 26% (p <0,001 im Vergleich zu Placebo und alle Dosen von Celecoxib).

Die CLASS ( von dem Celecoxib - Langfristige der Arthritis - Sicherheitsstudie) - eine multizentrischen (386 Seiten) kontrollierte, doppelblinde, randomisierte Studie der Verträglichkeit von Celecoxib bei 8059 Patienten mit Arthrose und rheumatoider Arthritis. Die Studienmedikation wurde bei einer Dosis von 400 mg verabreicht 2 oder 4 Mal pro Tag, das heißt, in einer Dosis bei 2 oder 4 - mal höher als die erlaubten FDA für Patienten mit rheumatoider Arthritis und Osteoarthritis, während der Referenz Drogen in therapeutischen Dosen verabreicht: .. Ibuprofen Dosis 800 mg 3-mal täglich und Diclofenac in einer Dosis von 75 mg 2-mal täglich. Zur Vorbeugung von akuten kardiovaskulären Ereignissen zusätzlich die Aufnahme von Acetylsalicylsäure in einer Dosis von weniger als 325 mg / Tag. Die Ergebnisse legen nahe , dass die Inzidenz von Nebenwirkungen aus dem oberen Magen - Darm - Trakt , die Celecoxib in einer Dosis von 2-4 mal größer als die maximalen therapeutischen Verwendung für 6 Monate weniger , als wenn der Vergleich Medikamente (Ibuprofen und Diclofenac) in Standard therapeutische Dosen. Patienten NSAR wurden wesentlich häufiger als Celecoxib bei der Behandlung, beobachtet die Entwicklung der symptomatischen Geschwüre des oberen Magen - Darm - Trakt und ihre Komplikationen (Perforation, Stenose, Blutungen) nehmen - in der Celecoxib - Gruppe die Häufigkeit dieser Nebenwirkungen war 2,08%, in der Gruppe der Vergleichsmedikamente - 3,54% (p = 0,02). In einer detaillierteren statistischen Analyse ergab keine signifikanten Unterschiede in der Häufigkeit von Komplikationen von Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüren zwischen den Studiengruppen (0,76 und 1,45%, p = 0,09). Nach Ansicht der Autoren, mit dem Empfangsteil der Patienten (> 20%) Acetylsalicylsäure assoziiert war - unter dieser Patientenpopulation Inzidenz von Komplikationen von Magengeschwüren in den Celecoxib - Gruppen und Komparator Medikamente wurden jeweils 2,01 und 2,12% (p = 0,92) , Häufigkeit von symptomatischen Ulzera und ihre Komplikationen - jeweils 4,7 und 6% (p = 0,49). Zur gleichen Zeit , in Patienten , die nicht unter Aspirin wurde als statistisch signifikante Unterschiede zwischen dem Auftreten von Komplikationen pepticheskihyazv Celecoxib Gruppen gefunden (0,44%) und NSAIDs (1,27%, p = 0,04) und die Häufigkeit der symptomatischen Geschwüre und ihre Komplikationen (1,4 bzw. 2,91%, p = 0,02). Allerdings war die Inzidenz von Nebenwirkungen des Herz - Kreislaufsystems und der NSAID Celecoxib - Gruppen gleich , unabhängig von der Acetylsalicylsäure. Somit wird bei Dosen nach CLASS Studien zu Celecoxib der therapeutischen eine Überschreitung durch eine geringere Inzidenz von symptomatischen Ulkus oberen Gastrointestinaltrakt gekennzeichnet wie in Standarddosen zu NSAIDs verglichen. Die gleichzeitige Therapie von Acetylsalicylsäure in geringen Dosen führte zu einer Verschlechterung der Celecoxib Verträglichkeit bei Patienten mit Arthrose und rheumatoider Arthritis.

Da Celecoxib nicht hemmt Thrombozyten COX-1 und damit im Gegensatz zu nicht-selektiven NSAR keine Wirkung auf die Thrombozytenaggregation, diskutiert kürzlich ausführlich die mögliche Zunahme der Häufigkeit von kardiovaskulären Ereignissen, aufgrund Hyperkoagulation (infarktmiokarda, Schlaganfall), wie zuvor beschrieben bei Patienten, die einen anderen spezifischen COX-2-Rofecoxib-Hemmer einnehmen. Wenn jedoch die Datenbankanalyse, die mit Celecoxib, und die Klasse Ergebnisse der Studie bei Patienten mit OA und RA behandelten mehr als 13 000 Patienten eingeschlossen, keine Erhöhung der Häufigkeit dieser Komplikationen aufgedeckt.

Der Zweck einer weiteren doppelblinden, placebokontrollierten, war randomisierte Studie, die die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Celecoxib in einer Dosis von 200 mg / Tag und Diclofenac in einer Dosis von 150 mg / Tag in 600 Patienten mit OA des Knies zu vergleichen. Dynamik der primären Wirksamkeits (VAS und WOMAC) während der Therapie mit Celecoxib und Diclofenac für 6 Wochen war stärker ausgeprägt als in der Placebo-Gruppe. Zur gleichen Zeit gab es keinen statistisch signifikanten Unterschied in der Wirksamkeit zwischen denen, die Celebrex und Diclofenac erhielten. In 51% der Patienten mit beobachteten Nebenwirkungen (die Placebo-Gruppe - 50%, in der Gruppe von Celecoxib - 50% in der Gruppe von Diclofenac - in 54% der Fälle).

Das Auftreten von peripheren Ödemen, Flatulenz und Myalgie wurde häufiger in der Gruppe von Celecoxib und Diclofenac als in der Placebo-Gruppe: Andere Nebenwirkungen mit gleicher Häufigkeit traten bei Patienten mit Celecoxib und Placebo behandelt wurden. Bei Patienten mit Diclofenac behandelt, häufiger als in der Celecoxib-Gruppe und Placebo wurde aufgezeichnet Nebenwirkungen des Verdauungssystems (25, 19 und 18%, respectively), unter ihnen - Dyspepsie, Durchfall, Bauchschmerzen, Übelkeit und Verstopfung. Zusätzlich ist in der Gruppe von Diclofenac, einen statistisch signifikanten Anstieg der Leberenzyme, Serum-Kreatinin und verringerte Hämoglobinkonzentration im Vergleich zu Placebo. In der Celecoxib-Gruppe wurden solche Phänomene nicht identifiziert. Daraus kann geschlossen werden, dass die Wirksamkeit von Celecoxib 200 mg / Tag in die Symptome der Arthrose des Kniegelenks reduziert bei einer Dosis von 150 mg / Tag, dass Diclofenac entspricht, aber letztere ist besser als Celecoxib Sicherheit und Verträglichkeit.

Die Ergebnisse der jüngsten Studien zeigen die Beteiligung von COX-2 in der normalen Nierenentwicklung während der Embryonalentwicklung und die Aufrechterhaltung des Elektrolythaushaltes benötigen mehr in eingehender Untersuchung der Nephrologie und kardiovaskulärer Nebenwirkungen von Celecoxib. Darüber hinaus ist die Datenreduktion der anderen spezifischen COX-2-Inhibitor Rofecoxib antihypertensiven Wirkung des Angiotensin-Converting-Enzym (ACE) und dosisabhängige Erhöhung des Blutdrucks und der Entwicklung von peripheren Ödemen. Es ist daher besonders großes Interesse der Daten A. Whelton et al (2000) ist, der die Ergebnisse von 50 klinischen Studien analysierte mehr als 13.000 Patienten durchgeführt, etwa 5.000 von uns erhielten Celecoxib nicht weniger als 2 Jahre.

Die häufigsten Nebenwirkungen waren periphere Ödeme (2,1%), arterielle Hypertonie (0,8%), deren Entwicklung jedoch nicht von der Dosis und Dauer der Behandlung abhing. Im Allgemeinen unterschied sich die Häufigkeit von peripheren Ödemen bei Patienten, die Celecoxib erhielten, nicht von derjenigen bei mit Placebo behandelten Patienten und war niedriger als bei nichtselektiven NSAIDs. Die Entwicklung von Ödemen führte weder in der Gruppe insgesamt noch bei Patienten mit Risikofaktoren für diese Komplikation wie Diuretika zu einer Erhöhung des Körpergewichts oder zu einem Blutdruckanstieg. Es gab keine negativen Wechselwirkungen von Celecoxib mit Beta-adrenergen Blockern, Kalziumantagonisten, ACE-Hemmern und Diuretika. All diese Daten legen nahe, dass Celecoxib nicht nur ein günstiges Sicherheitsprofil in Bezug auf den Verdauungstrakt, sondern auch von den Patienten gut mit einem hohen Risiko von NSAID-induzierten Nierenschäden und Erkrankungen des Herz-Kreislauf-Systems toleriert. Somit ist die Entwicklung nephrologischen und kardiovaskulären Nebenwirkungen nicht bestimmte Klasse ist die Eigenschaft von COX-2-Hemmer und, wahrscheinlich aufgrund der Idiosynkrasie zu Rofecoxib oder seiner Metaboliten.

Eine vorläufige Analyse zeigte Celecoxib pharmakoökonomischen Vorteile gegenüber nicht-selektiven NSAR bei Risikopatienten schwere NSAID-induzierte Komplikationen im Magen-Darm-Trakt auf der Grundlage der Verhinderung ihrer Kosten (Verwendung von Misoprostol oder Omeprazol) zu entwickeln. Zum Beispiel bei Patienten mit RA ohne das Risiko, NSAR-Gastropathie zu entwickeln, die Häufigkeit dieser Komplikationen beträgt 0,4%. Unter der Annahme, dass Celecoxib die Inzidenz dieser Komplikation um 50% reduziert, wird eine Komplikation nur bei 1 von 500 Patienten verhindert. Gleichzeitig kann die Behandlung mit Celecoxib bei älteren Patienten mit einem 5% igen Risiko für NSAID-induzierte Komplikationen die Entwicklung von 1 von 40 Patienten verhindern. Dies diente als Grundlage für die Aufnahme von COX-2-Inhibitoren (und in erster Linie von Celecoxib) in den OA-Therapiestandard in den Vereinigten Staaten (ACR, 2000).

Das Ziel unserer Studie war es, die Qualität der Behandlung zu optimieren, basierend auf der Aufnahme in den Wirkstoffkomplex des OA-COX-2-Inhibitors Celecoxib und seine Wirkung auf die Lebensqualität der Patienten zu untersuchen.

15 Patienten mit OA im Alter von 49-65 Jahren wurden untersucht, die durchschnittliche Dauer der Krankheit betrug 5,0 + 2,3 Jahre. Ein obligatorisches Kriterium für die Aufnahme in die Studie war das Vorhandensein von Kniegelenken. Bei 10 Patienten mit OA, II wurde das radiologische Stadium diagnostiziert, bei 5 Patienten - III. Die Waschzeit für NSAIDs war mindestens 7 Tage vor Beginn der Studie. Patienten mit OA erhielten Celecoxib in einer Dosis von 200 mg / Tag für 3 Monate.

Um die Wirksamkeit der Therapie bei Patienten mit Arthrose zu bestimmen, wurden Lequesne Index, Schmerz VAS, um den Erfolg der Behandlung bewertet nach dem Patienten und dem Arzt. Alle Patienten mit Osteoarthrose vor und nach einem Verlauf der Therapie durchgeführt Sonografie Kniegelenke am Gerät SONOLINE Omnia (Siemens) Zeilensensor 7,5L70 (Frequenz 7,5 MHz) «ortho» -Modus in der Längs- und Querebenen. Während Sonografie geschichtete Beurteilung der Gelenkkapsel und die Synovialmembran und Synovialflüssigkeit von hyalinem Knorpel, Knochen Epiphyse und periartikuläre Gewebe durchgeführt.

Die Lebensqualität wurde anhand des SF-36-Fragebogens beurteilt.

Bei Patienten mit OA auf dem Hintergrund der Therapie mit Celecoxib sank die Schwere der Schmerzen durch VAS um 54%, der Leken-Index um 51%. Die Patienten bewerteten die Wirksamkeit der Celecoxib-Behandlung als sehr gut und gut (9 bzw. 6 Personen).

Nach der Analyse der SF-36-Skalen ist die Auswirkung der Krankheit auf den emotionalen Zustand, die körperlichen Funktionen und die psychische Gesundheit der Patienten nicht sehr signifikant. Eine große Anzahl von positiven Reaktionen auf die Behandlung wurde festgestellt.

Die Verträglichkeit der Behandlung wird sowohl vom Arzt als auch vom Patienten als gut und sehr gut bewertet. Übelkeit wurde bei 1 Patienten, 2 - Schmerzen in der Oberbauch - Region und rechten oberen Quadranten, in 1 - Sehschärfe Reduktion beobachtet (es gab keine objektiven Veränderungen in der Untersuchung des Augenarztes).

Alle Nebenwirkungen verschwanden von selbst und erforderten keine Aufhebung oder Verringerung der Dosis des Arzneimittels.

Bei 85% der Patienten mit Osteoarthritis erlaubte das vorgeschlagene Therapieschema, die Schmerzen vollständig zu stoppen, und bei keinem der Patienten wurde die vorher erwähnte Synovitis (nach der klinischen Untersuchung, Ultraschall) gefunden.

Unter dem Einfluss einer komplexen Therapie verbesserten sich die meisten Indikatoren für die Lebensqualität und insbesondere die tägliche Aktivität und der emotionale Zustand bei Patienten signifikant.

Ein weiterer Vertreter der Coxib-Gruppe ist Rofecoxib. Die Wirksamkeit von Rofecoxib bei Patienten mit Osteoarthritis (bei einer Dosis von 12,5 mg / Tag und 25 mg / Tag), rheumatoider Arthritis (25 mg / Tag) und Syndrom Schmerzen im unteren Rückenbereich (25 mg / Tag) wurde eine Reihe von klinischen Studien eingesetzt. Nach double-blind placebo-kontrollierten, randomisierten Vergleichsstudie Celecoxib bei 200 mg / Tag (63 Patienten mit Osteoarthritis des Knies) und Rofecoxib 25 mg / Tag (59 Patienten mit Osteoarthritis des Knies), nach 6-wöchiger Behandlung die Anwendung keine statistisch signifikanten Unterschiede in der positiven Dynamik der wichtigsten Leistungskriterien bei Patienten Celecoxib und Rofecoxib erhalten, wurden gefunden (p> 0,55), während die Änderungen in den Indizes waren signifikant höher als in der Placebo-Gruppe (p <0,05). Die Gesamtzahl der unerwünschten Ereignisse in der Gruppen Celecoxib und Rofecoxib war die gleiche, aber in den ersten viel weniger ausgeprägt Nebenwirkungen aus dem Verdauungstrakt, was auf eine bessere Verträglichkeit als in den untersuchten Dosierungen zu Celecoxib Rofecoxib verglichen.

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