Metabolismus von Drogen in der Leber

Phase 1

Das Hauptsystem, das Medikamente metabolisiert, befindet sich in der mikrosomalen Fraktion der Hepatozyten (im glatten endoplasmatischen Retikulum). Es umfasst Monooxygenasen mit einer gemischten Funktion, Cytochrom C-Reduktase und Cytochrom P450. Der Cofaktor ist das reduzierte NADPH im Zytosol. Die Arzneimittel werden einer Hydroxylierung oder Oxidation unterworfen, was zu einer Erhöhung ihrer Polarisation führt. Eine alternative Reaktion der Phase 1 ist die Umwandlung von Ethanol zu Acetaldehyd unter Verwendung von Alkoholdehydrogenasen, die hauptsächlich im Zytosol nachgewiesen werden.

Enzyminduktion verursacht Barbiturate, Alkohol, Anästhetika, Antikonvulsiva und hypoglykämischen (Griseofulvin, Rifampicin, glutetimid), Phenylbutazon und Meprobamat. Die Induktion von Enzymen kann die Ursache für eine Erhöhung der Leber nach Beginn der Arzneimitteltherapie sein.

Phase 2

Biotransformation, der Medikamente oder ihre Metaboliten ausgesetzt sind, besteht in ihrer Konjugation mit kleinen endogenen Molekülen. Enzyme, die es zur Verfügung stellen, sind nicht spezifisch für die Leber, aber sind darin in hohen Konzentrationen gefunden.

Aktiver Transport

Dieses System befindet sich am Gallenpol der Hepatozyte. Der Transport erfolgt mit Energieverbrauch und ist abhängig vom Grad der Sättigung mit der transportierten Substanz.

Ausscheidung mit Galle oder Urin. Produkte der Biotransformation von Drogen können mit Galle oder Urin ausgeschieden werden; Die Methode der Isolierung wird durch viele Faktoren bestimmt, von denen einige noch nicht untersucht wurden. Hochpolare Substanzen sowie Metabolite, die nach der Konjugation polarer geworden sind, werden in unveränderter Form mit der Galle ausgeschieden. Substanzen mit einer molekularen Masse über 200 kDa werden ebenfalls mit der Galle ausgeschieden. Je niedriger das Molekulargewicht der Substanz ist, desto mehr wird es im Urin ausgeschieden.

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System von Cytochrom P450

Das Hämoproteinsystem P450, das im endoplasmatischen Hepatocytennetzwerk lokalisiert ist, stellt einen Metabolismus von Arzneimitteln bereit; gleichzeitig werden toxische Metaboliten gebildet. Mindestens 50 Isoenzyme des P450-Systems wurden identifiziert, und es gibt keinen Zweifel, dass es noch mehr davon gibt. Jedes dieser Enzyme wird von einem separaten Gen kodiert. Beim Menschen wird der Metabolismus von Arzneimitteln durch Cytochrome bereitgestellt, die zu drei Familien gehören: P450-I, P450-II und P450-III. Jedes Molekül von Cytochrom P450 hat eine einzigartige Stelle für das Substrat, die in der Lage ist, Arzneimittel zu binden (jedoch nicht alle). Jedes Cytochrom kann mehrere Medikamente verstoffwechseln. In diesem Fall können die genetischen Unterschiede in der katalytischen Aktivität des Enzyms die Entwicklung von Idiosynkrasie auf dem Arzneimittel verursachen. Zum Beispiel zeigt eine abnormale Expression des P450-II-D6-Isoenzyms eine Verschlechterung des Metabolismus von Debrisoquin (Antiarrhythmika). Das gleiche Enzymsystem wird von den meisten Beta-Blockern und Antipsychotika metabolisiert. Die Störung des Metabolismus von Debrisoquin kann durch Auffinden der Stellen mutierter Gene von Cytochrom P450-II-D6 durch Polymerasekettenreaktion (PCR) bestimmt werden. Dies lässt hoffen, dass in Zukunft pathologische Reaktionen auf Medikamente prognostiziert werden können.

Das P450-II-E1-Isoenzym ist an der Bildung von elektrophilen Produkten des Paracetamol-Metabolismus beteiligt.

Isozyme P450-III-A ist am Metabolismus von Cyclosporin sowie an anderen Arzneimitteln, insbesondere Erythromycin, Steroiden und Ketoconazol, beteiligt. Polymorphismus des Isoenzyms P450-II-C beeinflusst den Metabolismus von Mephenitoin, Diazepam und vielen anderen Drogen.

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Induktion von Enzymen und Arzneimittelwechselwirkungen

Eine Erhöhung des Gehalts an Enzymen des Cytochrom-P450-Systems als Folge von Induktion führt zu einer Erhöhung der Produktion von toxischen Metaboliten. Es zeigte sich, dass in der transplantierten Leber die Expression der Enzyme des P450-Systems und deren Induktion durch Phenobarbital unabhängig von ihrer Position im Acinus oder im Zustand der Sinusoide in Hepatozyten erhalten bleiben.

Wenn zwei aktive Arzneimittel um eine Bindungsstelle an dem Enzym konkurrieren, verlangsamt sich der Metabolismus des Arzneimittels mit geringerer Affinität und seine Dauer erhöht sich.

Ethanol induziert die Synthese von P450-II-E1 und erhöht dadurch die Toxizität von Paracetamol. Die Toxizität von Paracetamol steigt auch mit Isoniazid, was auch die Synthese von P450-II-E1 induziert.

Rifampicin und Steroide induzieren P450-III-A-metabolisierendes Cyclosporin. Dies erklärt die Abnahme des Cyclosporinspiegels im Blut, wenn es in Kombination mit diesen Arzneimitteln eingenommen wird. Website Isoenzym P450-III-compete Cyclosporin A, FK506, Erythromycin und Ketoconazol, aber für die Bindung, wenn diese Medikamente Cyclosporin Niveau im Blut erhöht zuweisen.

Omeprazol induziert P450-IA. Dieses Isoenzym spielt eine wichtige Rolle bei der Biotransformation von Prokarzinogenen, Karzinogenen und vielen medizinischen Substanzen. Vielleicht erhöht die Einnahme von Omeprazol das Risiko der Entwicklung von Tumoren.

In Zukunft wird es möglich sein, P450-Profile zu identifizieren und Personen mit einem hohen Risiko für unerwünschte Arzneimittelwirkungen zu identifizieren. Um das P450-Profil zu modifizieren, können selektive Inhibitoren oder Induktoren verwendet werden.

Immunhepatotoxizität

Metabolit kann ein Hapten für Proteine von Leberzellen sein und ihre Immunschädigung verursachen. Die Enzyme des P450-Systems können an diesem Prozess teilnehmen. Auf der Membran der Hepatozyten befinden sich mehrere Isoenzyme P450, deren Induktion zur Bildung spezifischer Antikörper und Immunschädigung der Hepatozyten führen kann.

Bei Hepatitis, verursacht durch Halothan, werden Antikörper gegen Leberproteinmikrosomen, die durch dieses Arzneimittel geschädigt wurden, im Serum von Patienten nachgewiesen.

Idiosynkrasie zu Diuretika und Thienylsäure ist begleitet von dem Auftreten von Autoantikörpern, die mit Leber- und Nierenmikrosomen interagieren (Anti-LKM II). Das Antigen, gegen das diese Antikörper gerichtet sind, gehört zur Familie P450-II-C, die auch an der Metabolisierung von Thienylsäure beteiligt ist.