Cholestase: Pathogenese

Die Pathogenese der Cholestase mit mechanischer Steinobstruktion oder Stenose der Gänge ist offensichtlich. Drogen, Hormone, Sepsis schädigen das Zytoskelett und die Membran der Hepatozyten.

Wie bekannt ist, umfasst der Prozess der Gallebildung die folgenden flüchtigen Transportprozesse:

• Anfall von Gallenbestandteilen (Gallensäuren, organische und anorganische Ionen) durch Hepatozyten;
• Übertragen Sie sie durch die sinusoidale Membran in die Hepatozyten;
• Ausscheidung durch die röhrenförmige Membran in die Gallenkapillare.

Der Transport der Gallenbestandteile hängt vom normalen Funktionieren der speziellen Eiweißträger der sinusförmigen und tubulären Membranen ab.

Im Zentrum der Entwicklung der intrahepatischen Cholestase stehen Verletzungen von Transportmechanismen:

• Verletzung der Synthese von Transportproteinen oder ihrer Funktionen unter dem Einfluss ätiologischer Faktoren;
• Verletzung der Permeabilität von Membranen von Hepatozyten und Gallengang;
• Verletzung der Rohrintegrität.

Bei der extrahepatischen Cholestase gehört die führende Rolle zur Verletzung des Galleausflusses und des erhöhten Drucks in den Gallengängen.

Als Folge dieser Prozesse kommt es zur Cholestase und die Gallenbestandteile können übermäßig in das Blut fließen.

Änderungen in der Fluidität der Membran und der Aktivität von Na ⁺, K ⁺ -ATPase können von der Entwicklung von Cholestase begleitet werden. Ethinylestradiol reduziert die Fluidität von sinusförmigen Plasmamembranen. In einem Experiment an Ratten kann die Wirkung von Ethinylestradiol durch die Verabreichung von S-Adenosylmethionin, einem Donor der Methylgruppe, der die Fluidität der Membranen beeinflusst, verhindert werden. Endotoxin Escherichia coli hemmt die Aktivität von Na ⁺, K ⁺ -ATPase, die anscheinend wie Ethinylestradiol wirkt.

Die Integrität der röhrenförmigen Membran kann gebrochen werden , wenn sie beschädigt Mikrofilamente (verantwortlich für die Hautfarbe und Verringern tubules) oder tight junctions. Cholestase , wenn phalloidin angetrieben Depolymerisation von Aktin Mikrofilamente ausgesetzt. Chlorpromazin beeinflusst auch die Polymerisation von Aktin. Cytochalasin B und Androgene haben eine schädigende Wirkung auf die Mikrofasern, die Kontraktionsfähigkeit der Tubuli zu reduzieren. Ruptur der tight junctions (unter dem Einfluss von Östrogen und Phalloidin) führt zum Verschwinden der Ermessens Barriere zwischen den Hepatozyten und direkten Eindringen von großen Molekülen aus dem Blut in die Tubuli, Aufstoßen Gallen gelösten Substanzen im Blut. Es sollte beachtet werden, dass das gleiche Mittel mehrere Mechanismen der Gallenbildung beeinflussen kann.

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Mögliche zelluläre Mechanismen der Cholestase

Lipidzusammensetzung / Fluidität von Membranen	Ändern
Na +, K + -ATPase / andere Transportproteine	Gehemmt
Zytoskelett	Zerstört
Integrität der Tubuli (Membranen, Tight Junctions)	Verletzt

Der vesikuläre Transport hängt von Mikrotubuli ab, deren Integrität durch die Wirkung von Colchicin und Chlorpromazin gestört werden kann. Bei ungenügender Ausscheidung von Gallensäuren in den Tubuli oder Austritt aus den Tubuli ist der von Gallensäuren abhängige Gallenstrom gestört . Dies trägt auch zur Verletzung der enterohepatischen Zirkulation von Gallensäuren bei. Cyclosporin A hemmt das ATP-abhängige Transportprotein für die Gallensäuren der tubulären Membran.

Veränderungen des Gallenflusses werden bei der durch Entzündungen, Zerstörung des Epithels verursachten Entzündung der Gänge beobachtet , aber diese Veränderungen sind eher sekundär als primär. Die Rolle von Störungen des Regulators der Transmembranleitung von duktalen Epithelzellen bei Mukoviszidose erfordert weitere Untersuchungen. Bei der primär sklerosierenden Cholangitis werden Genmutationen nicht häufiger beobachtet als in der Kontrollgruppe.

Einige Gallensäuren, die sich in der Cholestase ansammeln, können die Zellen schädigen und die Cholestase erhöhen. Die Einnahme von weniger toxischen Gallensäuren (Taurusodoseoxycholsäure) hat eine schützende Wirkung. Bei Exposition gegenüber Hepatozyten Ratten hydrophobe Gallensäuren (Taurohenodeoxycholsäure), Bildung von anoxischen Radikalen in den Mitochondrien beobachtet. Hepatozyten Schaden nimmt ab , wenn in der basolateralen Membran der rohrförmigen Transportproteine für Gallensäuren zu bewegen, um dadurch zu ändern Hepatozyten Polarität und Transportrichtung der Gallensäuren, Gallensäuren verhindert Akkumulation im Cytoplasma.

Pathomorphologie Cholestase

Einige Veränderungen werden direkt durch Cholestase verursacht und hängen von ihrer Dauer ab. Morphologische Veränderungen, die bestimmte Krankheiten mit Cholestase charakterisieren, sind in den entsprechenden Kapiteln angegeben.

Makroskopisch ist die Leber mit Cholestase vergrößert, grün, mit einer abgerundeten Kante. In späteren Stadien werden Knoten auf der Oberfläche gesehen.

In der Lichtmikroskopie dort bilirubinostaz in Hepatozyten, Kupffer - Zellen und Tubuli ausgedrückt Zone 3 kann „gefiederten“ hepatocyte Dystrophie nachgewiesen werden (verursacht. Offenbar Anhäufung von Gallensäuren), Schaum durch Cluster von mononukleären Zellen umgeben Zellen. Nekrose der Hepatozyten, Regeneration und Lymphknotenhyperplasie sind minimal ausgeprägt.

In den Portalbereichen der Zone 1 wird aufgrund des mitogenen Einflusses von Gallensäuren die Proliferation der Duktuli nachgewiesen. Hepatozyten werden in Zellen von Gallengängen umgewandelt und bilden eine Basalmembran. Die Reabsorption von Gallenbestandteilen durch die Duktuszellen kann von der Bildung von Mikrolithen begleitet sein.

Bei Verstopfung der Gallenwege entwickeln sich Veränderungen in Hepatozyten sehr schnell. Zeichen der Cholestase treten nach 36 Stunden auf, wobei zunächst eine Proliferation von Gallengängen beobachtet wird, später eine Fibrose von Portalwegen entsteht. Etwa 2 Wochen später hängt der Grad der Veränderungen in der Leber nicht mehr von der Dauer der Cholestase ab. Gelbe Seen entsprechen Rupturen von interlobulären Gallengängen.

Mit aufsteigender bakterieller Cholangitis werden Cluster von polymorphkernigen Leukozyten in den Gallengängen sowie in Sinusoiden nachgewiesen.

Die Fibrose entwickelt sich in Zone 1. Bei der Auflösung der Cholestase entwickelt sich die Fibrose umgekehrt. Mit der Erweiterung der Fibrose der Zone 1 und der Fusion von Arealen der Fibrose benachbarter Zonen befindet sich Zone 3 im Bindegewebsring. Die Beziehung zwischen den Leber- und Pfortadervenen in den frühen Stadien der Krankheit hat sich nicht verändert, wobei die biliäre Zirrhose gestört ist. Fortgesetzte periduktale Fibrose kann zum irreversiblen Verschwinden der Gallengänge führen.

Ödeme und Entzündungen der Zone 1 sind mit einem gallisch-lymphatischen Reflux und der Bildung von Leukotrienen verbunden. Mallory's Kälber können sich auch hier bilden. In periportalen Hepatozyten zeigt die Färbung mit Orsein kupferbindendes Protein.

HLA-Klasse-I-Antigene werden normalerweise auf Hepatozyten exprimiert. Berichte über die Hepatozyten-Expression von HLA-Klasse-II-Antigenen sind widersprüchlich. Diese Antigene sind bei gesunden Kindern auf der Oberfläche von Hepatozyten nicht vorhanden, werden jedoch bei einigen Patienten mit primär sklerosierender Cholangitis und autoimmuner Leberschädigung nachgewiesen.

Bei längerer Cholestase bildet sich eine Gallenzirrhose. Die Felder des fibrösen Gewebes in den Portalzonen verschmelzen, was zu einer Abnahme der Größe der Lobuli führt. Die Überbrückung der Fibrose verbindet die Portalstränge und die zentralen Bereiche, es entwickelt sich die Knotenregeneration der Leberzellen. Bei einer Gallenobstruktion wird selten eine echte Zirrhose gebildet. Bei vollständiger Kompression des Choledochus mit einem kanzerösen Tumor des Pankreaskopfes sterben die Patienten ab, bevor sich die nodale Regeneration entwickelt. Gallenzirrhose im Zusammenhang mit partiellen Gallengangsobstruktion ist mit Stenosen der Gallenwege und primäre sklerosierende Cholangitis gebildet.

Bei biliärer Zirrhose ist die Leber größer und grün gesättigter als bei anderen Zirrhosearten. Knoten auf der Oberfläche der Leber sind klar abgegrenzt (haben Sie nicht die Form von "gegessener Motte"). Mit der Auflösung der Cholestase verschwinden die Fibrose der Portalzonen und die Ansammlung von Galle langsam.

Mit der Elektronenmikroskopie sind Veränderungen in den Gallengängen unspezifisch und umfassen Dilatation, Ödem, Verdickung und Tortuosität, Verlust von Mikrovilli. Vakuolisierung des Golgi-Apparats, Hypertrophie des endoplasmatischen Retikulums, Proliferation von Kupfer enthaltenden Lysosomen in Kombination mit dem Protein werden beobachtet. Vesikel um die gallenhaltigen Tubuli verleihen den Hepatozyten mit Lichtmikroskopie ein "gefiedertes" Aussehen.

Alle diese Veränderungen sind unspezifisch und hängen nicht von der Ätiologie der Cholestase ab.

Veränderungen in anderen Organen mit Cholestase

Die Milz wird vergrößert und verdichtet aufgrund von Hyperplasie des retikuloendothelialen Systems und einer Zunahme der Anzahl von mononukleären Zellen. In einem späten Stadium der Zirrhose entwickelt sich portale Hypertension.

Der Inhalt des Darms ist voluminös und hat ein fettes Aussehen. Bei völliger Obstruktion der Gallengänge wird eine Verfärbung der Fäkalien beobachtet.

Nieren sind ödematös, gefärbt mit Galle. In den distalen Tubuli und den Sammelröhren sind Bilirubin enthaltende Zylinder zu finden. Zylinder können reichlich von Zellen infiltriert werden, das Tubulusepithel wird zerstört. Ausgeprägte Ödeme und entzündliche Infiltration des Bindegewebes. Narbenbildung wird nicht beobachtet.

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