Pathogenese von Bronchialasthma

Nach modernen Ideen morphologische Basis Asthma bronchiale ist eine chronische Entzündung der Bronchialschleimhaut Wand mit einer erhöhten Anzahl von aktivierten Eosinophilen, Mastzellen, T-Lymphozyten in Bronchialschleimhaut, Verdickung der Basalmembran und die anschließende Entwicklung von subepithelialen Fibrose. Aufgrund dieser entzündlichen Veränderungen bronchiale Hyperreagibilität und bronchiale Obstruktion entwickelt.

Die Entwicklung von allergischem (atopischem, immunologischem) Asthma bronchiale beruht auf einer allergischen Reaktion vom Typ I (unmittelbare allergische Reaktion) nach Gell und Coombs, an der IgE und IgG beteiligt sind. Dieser Prozess wird durch den Mangel der T-Suppressorfunktion der Lymphozyten gefördert.

In der Pathogenese des allergischen Bronchialasthmas werden vier Phasen unterschieden: immunologischer, pathochemischer, pathophysiologischer und konditionierter Reflex.

In der immunologischen Phase sezernieren B-Lymphozyten unter dem Einfluss des Allergens spezifische Antikörper, die überwiegend zur IgE-Klasse gehören (reaktive Antikörper). Es gibt es wie folgt.

Empfangene in Atemweg Allergens durch Makrophagen erfasst, verarbeitet (in Fragmente gespalten), gebundene Glykoproteine zur Klasse II des Haupthistokompatibilitätskomplexes (HLA) und an die Zelloberfläche des Makrophagen transportiert. Die beschriebenen Ereignisse haben den Namen der Verarbeitung erhalten. Ferner wird der Komplex "Antigen + Moleküle der HLA-Klasse II" (präsentiert) den T-Lymphozyten-Helfern vorgestellt (allergisch-spezifisch). Danach wird eine Subpopulation von T-Helfern (Th2) aktiviert, die eine Reihe von Zytokinen produziert, die an der Durchführung der allergischen Reaktion vom Typ I beteiligt sind:

• Interleukine 4, 5, 6 stimulieren die Proliferation und Differenzierung von B-Lymphozyten, wechseln die Synthese von Immunglobulinen in B-Lymphozyten auf IgE und IgG4;
• Interleukin-5 und GM-SF (Granulozyten-Makrophagen-stimulierender Faktor) - aktiviert Eosinophile.

Aktivierung der Th2-Subpopulation und Isolierung dieser Zytokine führt zur Aktivierung und Synthese von IgE- und IgG4-B-Lymphozyten, Aktivierung und Differenzierung von Mastzellen und Eosinophilen.

Die sich ergebende IgE und IgG4 sind auf der Oberfläche der Zielzellen von Allergie I (Mastzellen und Basophile) fixiert und II Ordnung (Eosinophilen, Neutrophilen, Makrophagen, Thrombozyten) durch zelluläre Fc-Rezeptoren. Die Mehrheit der Mastzellen und Basophilen befindet sich in der Submukosa-Schicht. Wenn sie von einem Allergen stimuliert werden, erhöht sich ihre Anzahl um den Faktor 10.

Zusammen mit der Aktivierung von Th2 wird die Subpopulation von T-Lymphozyten-Helfern-Th inhibiert. Wie bekannt ist, ist die Hauptfunktion von Th die Entwicklung einer verzögerten Überempfindlichkeit (allergische Reaktion vom Typ IV nach Gell und Coombs). Th1-Lymphozyten sezernieren Gamma-Interferon, das die Synthese von Reaktanten (IgE) in B-Lymphozyten hemmt.

Das immunchemische (pathochemische) Stadium ist durch die Tatsache gekennzeichnet, dass es, wenn das Allergen wieder in den Organismus des Patienten eintritt, mit Antikörper-Reaktanten (hauptsächlich IgE) auf der Oberfläche der Allergie-Zielzellen interagiert. Dies führt zu Degranulation von Mastzellen und Basophilen, Aktivierung von Eosinophilen mit einer großen Anzahl von Mediatoren von Allergien und Entzündungen, die die Entwicklung des pathophysiologischen Stadiums der Pathogenese verursachen.

Das pathophysiologische Stadium des Bronchialasthmas ist gekennzeichnet durch die Entwicklung von Bronchospasmus, Ödemen der Schleimhaut und Infiltration der Bronchialwand durch zelluläre Elemente, Entzündung, Hypersekretion von Schleim. Alle diese Manifestationen des pathophysiologischen Stadiums werden durch die Wirkung von Mediatoren von Allergie und Entzündung verursacht, die von Mastzellen, Basophilen, Eosinophilen, Thrombozyten, Neutrophilen und Lymphozyten sezerniert werden.

Während des pathophysiologischen Stadiums werden zwei Phasen unterschieden: früh und spät.

Die frühe Phase oder frühe asthmatische Reaktion ist durch die Entwicklung von Bronchospasmus gekennzeichnet, ausgedrückt durch exspiratorische Dyspnoe. Diese Phase beginnt in 1-2 Minuten, erreicht ein Maximum in 15-20 Minuten und dauert etwa 2 Stunden.Die Hauptzellen, die an der Entwicklung einer frühen asthmatischen Reaktion beteiligt sind, sind Mastzellen und Basophile. Bei der Degranulation dieser Zellen wird eine große Anzahl biologisch aktiver Substanzen freigesetzt - Mediatoren von Allergien und Entzündungen.

Mastzellen setzen Histamin, Leukotriene (LTC4, LTD4, LTE4), Prostaglandin E verschiedene proteolytische Enzyme. Neben diesen Mediatoren aus Mastzellen wird ebenfalls 5 Interleukinen 3, 4, zugeteilt, 6, 7, 8, neutrophilen und eosinophilen chemotaktischen Faktoren trombotsitoakgiviruyuschy Faktor, GM-CSF und Tumornekrosefaktor.

Degranulation von Basophilen begleitet vscheleniem Histamin, Leukotrien LTD4 eosinophilen und neutrophilen chemotaktischen Faktoren, platelet activating factor, Leukotrien B, (verursacht Chemotaxis von Neutrophilen), Heparin, Kallikrein (abspaltet Kininogen Bradykinin zu produzieren).

Das Antriebszahnrad frühe asthmatische Reaktion ist Bronchospasmen, die durch den Einfluss von Histamin Mediatoren verursacht wird, langsam Substanz der Anaphylaxie Umsetzen bestehend aus Leukotrien C4, D4, E4 Prostaglandin D „Bradykinin, platelet activating factor.

Der späte asthmatische Reaktion entwickelt sich nach etwa 4-6 Stunden, Maximum seiner Manifestationen innerhalb von 6-8 h auftritt, wird die Reaktionszeit 8-12 h. Die wichtigsten pathophysiologischen Manifestationen der späten asthmatischen Reaktion sind Entzündung, Bronchialschleimhaut Ödeme, Schleimhypersekretion. Bei der Entwicklung der späten asthmatischen Reaktion beteiligt sind Mastzellen, Eosinophilen, Neutrophilen, Makrophagen, Blutplättchen, T-Zellen , die in den Bronchialbaum akkumulieren durch Mastzellen von Mediatoren und Zytokine beeinflusst abgesondert. Mediators von diesen Zellen sezerniert einen Beitrag zur Entwicklung von entzündlichen Veränderungen in der Bronchialschleimhaut, chronischer Entzündung und die Bildung von nachfolgend Exazerbationen irreversible morphologischen Veränderungen.

Die Schlüsselzelle in der Entwicklung einer späten asthmatischen Reaktion ist Eosinophil. Es produziert eine große Anzahl von biologisch aktiven Substanzen:

• das Hauptprotein - aktiviert Mastzellen, schädigt das Epithel der Bronchien;
• kationisches Protein - aktiviert Mastzellen, schädigt das Epithel der Bronchien;
• eosinophiles Protein X - hat eine neurotoxische Wirkung, hemmt die Lymphozytenkultur;
• Plättchen-Aktivierungsfaktor - verursacht Bronchospasmus und Blutgefäße, die Bronchialschleimhaut Ödeme, Schleimhypersekretion, verbessert die Thrombozytenaggregation und Freisetzung von Serotonin induziert sie aktiviert Neutrophile und Mastzellen, fördert Mikrozirkulationsstörungen;
• Leukotrien C4 - verursacht Krampf der Bronchien und Gefäße, erhöht die vaskuläre Permeabilität;
• Prostaglandin D2 und F2a - verursachen Bronchospasmus, erhöhte vaskuläre Permeabilität und Thrombozytenaggregation;
• Prostaglandin E2 - verursacht Vasodilatation, Hypersekretion von Schleim, Depressionen Entzündungszellen;
• Thromboxan A2 - verursacht Spasmen von Bronchien und Gefäßen, erhöht die Thrombozytenaggregation;
• Chemotaktischer Faktor - verursacht Chemosensitivität von Eosinophilen;
• Zytokine - Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor (aktiviert Entzündungszellen, fördert die Granulozyten-Differenzierung); Interleukin-3 (aktiviert Entzündungszellen und Differenzierung von Granulozyten); Interleukin-8 (aktiviert Chemotaxis und Degranulation der Phanulozyten);
• proteolytische Enzyme (Arylsulfatase, Beta-Glucuronidase - verursachen Hydrolyse von Glycosaminoglycanen und Glucuronsäure, Kollagenase - verursacht Hydrolyse von Kollagen);
• Peroxidase - aktiviert Mastzellen.

Biologisch aktive Substanzen, die durch Eosinophile sezerniert tragen zur Entwicklung von Bronchospasmus, ausgeprägter Entzündung darin, Schäden an Bronchialepithel, Störung der Mikrozirkulation, Hypersekretion von Schleim und der Entwicklung der bronchialen Hyperreagibilität.

Eine große Rolle bei der Entwicklung von frühen und späten asthmatischen Reaktionen spielt alveolar und bronchiale Makrophagen. Als ein Ergebnis der Kontaktallergene und Fc-Rezeptoren der Makrophagen aktiviert werden, was zur Mediatorproduktion - platelet-activating factor, Leukotrien B4 (geringe Mengen an C4 und D4), 5-HETE (5-gidroksieykozotetraenovoy acid - Produkt Lipoxygenase Oxidation von Arachidonsäure) lysosomale Enzyme, neutrale Proteasen, betaglyukuronidazy, pGD 2.

In den letzten Jahren wurde festgestellt, dass die Adhäsion von Zellen an das Endothel eine große Rolle beim Mechanismus des Anleitens von Eosinophilen und anderen Entzündungszellen in die Bronchien spielt. Der Adhäsionsprozess ist mit dem Auftreten von Adhäsionsmolekülen (E-Selektin und intrazellulärem ICAM-1) auf den Endothelzellen und auf Eosinophilen und anderen Entzündungszellen - den entsprechenden Rezeptoren für Adhäsionsmoleküle - verbunden. Die Expression von Adhäsionsmolekülen auf dem Endothel wird durch die Wirkung von Zytokinen - Tumornekrosefaktor (TFN-alpha) und Interleukin-4, die von Mastzellen produziert werden, verstärkt.

Nun ist bekannt, dass das Bronchialepithel selbst eine große Rolle bei der Entwicklung von Bronchial- und Bronchospasmus-Entzündungen spielt. Das Bronchialepithel sezerniert inflammatorische Zytokine, die den Zustrom von Entzündungszellen in den Bronchien fördern und T-Lymphozyten und Monozyten aktivieren, die an der Entwicklung einer Immunentzündung beteiligt sind. Darüber hinaus produziert das Bronchialepithel (sowie das Endothel) Endothel, das eine broncho-und vasokonstriktive Wirkung hat. Gleichzeitig erzeugt das Bronchialepithel Stickstoffoxid (NO), welches bronchodilatorisch wirkt und die Wirkung zahlreicher bronchospastischer Faktoren funktionell ausgleicht. Wahrscheinlich nimmt daher die Menge an NO in der ausgeatmeten Luft des Patienten mit Bronchialasthma, der als biologischer Marker für diese Krankheit dient, signifikant zu.

Bei der Entwicklung von allergischem Bronchialasthma spielt die Überproduktion von IgE-Antikörpern (IgE-abhängiges Bronchialasthma) die Hauptrolle. Nach den Daten von VI Pytkiy und AA Goryachkina (1987) besteht jedoch bei 35% der Patienten mit Bronchialasthma ein Anstieg der Produktion von nicht nur IgE, sondern auch von IgG. (IgE-IgG4-abhängiges Bronchialasthma). Es ist durch den Ausbruch der Krankheit in einem späteren Alter (über 40 Jahre), anhaltende Anfälle und weniger wirksame Behandlung gekennzeichnet.

Weniger in der Pathogenese von allergischem Asthma häufig spielt eine führende Rolle Stip allergische Reaktion (Immunkomplex-Typen). Dies produziert Antikörper hauptsächlich gegen Immunglobuline der Klasse G und M. Gehör Weiterhin gebildet Antigen-Antikörper-Komplex, pathophysiologische Wirkung, die durch die Aktivierung von Komplement realisiert wird, prageoliticheskih die Freisetzung von lysosomalen Enzymen und Mediatoren aus Makrophagen, Neutrophilen, Blutplättchen, die Aktivierung der Kinin und Gerinnungssystemen. Die Folge dieser Prozesse ist Bronchospasmus und die Entwicklung von Ödemen und Bronchialentzündungen.

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Die Rolle von Stickoxid bei der Entwicklung des pathophysiologischen Stadiums des Asthma bronchiale

Stickstoffoxid (NO) ist ein endothelialer Relaxationsfaktor und bewirkt durch Aktivierung der Guanylatcyclase und Synthese von cGMP eine Relaxation der glatten Muskulatur der Gefäße und damit deren Expansion. Aus der Aminosäure Arginin entsteht unter dem Einfluss des Enzyms NO-Synthetase (NOS) Stickstoffoxid. Es gibt zwei Isoformen der NO-Synthase - konstitutiv (cNOS) und induzierbar (iNOS). Die konstitutive NOS (cNOS) befindet sich im Zytoplasma, ist Calcium- und Calmodulin-abhängig und fördert kurzzeitig die Freisetzung einer geringen Menge an NO.

Induzierbares NOS (iNOS) ist Calcium- und Calmodulin-abhängig und trägt lange Zeit zur Synthese großer Mengen von NO bei. Es wird in Entzündungszellen als Reaktion auf die Wirkung von Endotoxinen und Zytokinen gebildet.

Nun ist bekannt, dass NO-Synthetase in Neuronen, Endothelozyten, Hepatozyten, Kupffer-Zellen, Fibroblasten, glatten Myozyten, Neutrophilen, Makrophagen vorhanden ist.

In den Lungen wird NO unter dem Einfluss von cNOS in Endothelzellen der Lungenarterie und -vene in den Neuronen des nicht-adrenergen nicht-cholinergen Nervensystems synthetisiert.

Unter dem Einfluss von iNOS wird NO von Makrophagen, Neutrophilen, Mastzellen, endothelialen und glatten Muskelzellen, Bronchialepithelzellen synthetisiert.

NO im bronchopulmonalen System spielt folgende positive Rolle:

• trägt zur Vasodilatation in einem kleinen Zirkulationskreis bei, daher wirkt eine Erhöhung der NO-Produktion der Entwicklung von pulmonaler Hypertonie bei chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung entgegen;
• der Anstieg der NO-Produktion fördert die Bronchodilatation und die Verbesserung der Funktion des Flimmerepithels der Bronchien; NO wird als Neurotransmitter von Bronchodilatatornerven angesehen, was dem Einfluss von Bronchokonstriktornerven entgegenwirkt;
• beteiligt sich an der Zerstörung von Mikroorganismen und Tumorzellen;
• reduziert die Aktivität von Entzündungszellen, hemmt die Aggregation von Thrombozyten, verbessert die Mikrozirkulation.

Zusammen mit diesem kann NO eine negative Rolle im bronchopulmonalen System spielen.

INOS wird im Respirationstrakt als Reaktion auf inflammatorische Zytokine, Endotoxine, Oxidantien, pulmonale Reizstoffe (Ozon, Zigarettenrauch, etc.) exprimiert. Das unter dem Einfluss von iNOS-Stickstoff erzeugte Oxid wechselwirkt mit dem Produkt der partiellen Reduktion von Sauerstoff, der im Entzündungsherd - Superoxid - angereichert ist. Als Ergebnis einer solchen Wechselwirkung eines Mediators von Peroxynitrit, die Schäden an Zellen, Proteinen, Lipiden, Zellmembranen, vaskulären Epithels Schäden verursacht, verbessert die Plättchenaggregation, den Entzündungsprozess in bronchopulmonalen System stimuliert.

Bei Asthma bronchiale steigt die iNOS-Aktivität, der NO-Gehalt im Bronchialepithel nimmt zu und die NO-Konzentration in der Ausatemluft steigt. Intensive Synthese von NO unter dem Einfluss von iNOS kann bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer Form von Bronchialasthma eine Rolle bei der Bildung von Bronchialobstruktion spielen.

Der erhöhte Gehalt an Stickoxid in der Ausatemluft ist ein biologischer Marker für Asthma bronchiale.

Pathogenese von infektiösem Bronchialasthma

In dem Bericht "Bronchialasthma. Globale Strategie. Behandlung und Prävention "(WHO, National Heart, Lung, and Blood, USA), die russische Konsens über Asthma (1995), Russian National Program" Asthma bei Kindern „(1997), sind Infektionen der Atemwege als Faktoren in Betracht gezogen, die beitragen oder Verschlimmerung des Verlaufs von Bronchialasthma. Damit ist der größte Spezialist auf dem Gebiet des Bronchialasthma, Prof. Dr. GB Fedoseev schlägt vor, eine separate klinisch-pathogenetische Variante der Erkrankung - infektionsabhängiges Bronchialasthma - zu isolieren. Dies ist gerechtfertigt, vor allem von einem praktischen Standpunkt aus gesehen, da es oft genug ist, nicht nur für die erste klinische Manifestation oder Verschlimmerung von Asthma bronchiale mit dem Einfluss der Infektion, sondern auch eine deutliche Verbesserung der Patienten tritt nach Exposition gegenüber dem infektiösen Erreger.

In der Pathogenese der infektionsabhängigen Variante des Bronchialasthma sind folgende Mechanismen beteiligt:

1. Überempfindlichkeit des verzögerten Typs, dessen Hauptrolle bei der Entwicklung von T-Lymphozyten gehört. In wiederholten Kontakten mit infektiösem allergen gapersensibilziruyutsya und sie führen zur Isolierung von Mediatoren von verzögerter Wirkung: Faktoren, die Chemotaxis von Neutrophilen, Eosinophilen, Lymphotoxin, Faktor Thrombozytenaggregation. Mediators mit verzögerter Wirkung verursacht in Zielzellen (Mastzellen, Basophilen, Makrophagen) Freisetzung von Prostaglandinen (PGD2, F2a, Leukotriene (LTC4, LTD4, LTK4) et al., Wodurch Bronchokonstriktion entwickeln. Zusätzlich rund Bronchus gebildet entzündliches Infiltrat enthält neygrofily, Lymphozyten, Eosinophile. Diese Infiltrations ist eine Quelle von Mediatoren von Soforttyp (Leukotriene, gastamin) Bronchospasmus und Entzündung zu verursachen. Wegen der eosinophilen Granula als Proteine zugeordnet sind, direkt zu beschädigen bewimpert Epithel der Bronchien, was die Evakuierung des Sputums erschwert;
2. eine allergische Reaktion vom Soforttyp mit der Bildung von IgE-Reagin (ähnlich dem atonischen Asthma). Es entwickelt sich selten, in den frühen Stadien der Infektion abhängigen Bronchialasthma, vor allem bei neysserialnoy Pilz- und Asthma sowie Respiratory-Syncytial-Virus-Infektion, Pneumokokken und Hib bakterielle Infektionen;
3. nicht-immunologische Reaktionen - Toxizitätsschädigung der Nebennieren und eine Abnahme der Glucocorticoidfunktion, Dysfunktion des Ziliarepithels und eine Abnahme der beta2-adrenergen Rezeptoraktivität;
4. Aktivierung des Komplements auf dem alternativen und klassischen Weg mit der Freisetzung von C3- und C5-Komponenten, die die Isolierung anderer Mediatoren durch Mastzellen (mit Pneumokokken-Infektion) bestimmen;
5. Freisetzung von Histamin und anderen Mediatoren von Allergien und Entzündungen von Mastzellen und Basophilen unter dem Einfluss von Peptidoglykanen und Endotoxinen vieler Bakterien sowie eines Lektin-vermittelten Mechanismus;
6. Synthese von Histamin durch einen hämophilen Stab mit Hilfe von Histidindecarboxylase;
7. Schädigung des Epithels der Bronchien mit Verlust der Sekretion bronchorelaxierender Faktoren und Produktion von proinflammatorischen Mediatoren: Interleukin-8, Tumornekrosefaktor, etc.

Pathogenese der Glucocorticoid-Variante des Bronchialasthma

Glucocorticoidinsuffizienz kann eine der Ursachen für die Entwicklung oder Exazerbation von Bronchialasthma sein. Glukokortikoidhormone haben folgende Wirkung auf den Bronchialzustand:

• erhöht die Anzahl und Empfindlichkeit von beta-adrenergen Rezeptoren gegenüber Adrenalin und erhöht folglich dessen bronchodilatatorische Wirkung;
• hemmen die Degranulation von Mastzellen und Basophilen und die Freisetzung von Histamin, Leukotrienen und anderen Mediatoren von Allergien und Entzündungen;
• sind physiologische Antagonisten von Bronchokonstriktor-Substanzen, inhibieren die Produktion von Endothelin-1, das einen bronchokonstriktorischen und entzündungsfördernden Effekt hat, sowie eine subepitheliale Fibrose verursacht;
• die Synthese von Rezeptoren zu reduzieren, durch welche die bronchospastische Wirkung der Substanz P ausgeführt wird;
• Aktivierung der Produktion von neutraler Endopeptidase, die Bradykinin und Endothelin-1 zerstört;
• hemmen die Expression von adhäsiven Molekülen (ICAM-1, E-Selectin);
• reduzierte Produktion von proinflammatorischen Zytokinen (Interleukin lb, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 13 und Tumornekrosefaktor) und aktiviert die Cytokinsynthese, eine entzündungshemmende Wirkung (Interleukin 10) aufweisen;
• hemmen die Bildung von Metaboliten von Arachidonsäure - bronchokonstriktorische Prostaglandine;
• geschädigten Bronchialepithel Struktur wiederherzustellen und die Sekretion von Bronchialepithel inflammatorische Zytokin Interleukin-8 und Wachstumsfaktoren hemmen (platelet, Insulin, fibroblastaktiviruyuschih et al.).

Im Zusammenhang mit dem Vorhandensein der oben genannten Eigenschaften hemmen Glukokortikoide die Entwicklung von Entzündungen in den Bronchien, reduzieren ihre Hyperreaktivität, wirken antiallergisch und antiasthmatisch. Im Gegenteil, die Glukokortikoidinsuffizienz kann in einigen Fällen der Entwicklung von Bronchialasthma zugrunde liegen.

Folgende Mechanismen sind bekannt für die Bildung einer Glukokortikoidinsuffizienz bei Bronchialasthma:

• Verletzung der Cortisolsynthese im Faszikel der Nebennierenrinde unter dem Einfluss von anhaltender Intoxikation, Hypoxie;
• Verletzung des Verhältnisses zwischen den hauptsächlichen Glucocorticoidhormonen (reduzierte Cortisolsynthese und eine Zunahme von Corticosteron, das weniger ausgeprägte entzündungshemmende Eigenschaften als Cortisol hat);
• erhöhte Cortisolbindung an Plasmatranscortin und Abnahme seiner freien, biologisch aktiven Fraktion;
• eine Abnahme der Bronchien der Menge oder Empfindlichkeit von Membranrezeptoren gegenüber Cortisol, was natürlich die Wirkung von Glucocorticoiden auf die Bronchien (den Zustand der Cortisolresistenz) reduziert;
• Sensibilisierung auf Hormone des Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Systems mit der Produktion von IgE-Antikörpern gegen ACTH und Cortisol;
• Anheben des Ansprechschwellenzeit der Hypothalamus und der Hypophyse zur Kontrolle (auf dem Prinzip des Feedbacks) Cortisolspiegel im Blut exponierten Zellen, welche nach VI Mills (1996), in den Anfangsphasen der Erkrankung auf der Stimulation der Synthese von Glucocorticoiden durch die Nebennierenrinde führt, während bronchiale fortgeschritten Asthma - Erschöpfung der Reservekapazität der Glukokortikoid-Funktion;
• Unterdrückung der Glucocorticoid-Funktion der Nebennieren aufgrund längerer Behandlung von Patienten mit Glukokortikoid-Medikamenten.

Glukokortikoidinsuffizienz trägt zur Entwicklung von Entzündungen in den Bronchien bei, deren Hyperreaktivität und Bronchospasmus zur Bildung einer Cortico-Abhängigkeit (cortico-abhängiges Bronchialasthma) führt. Unterscheiden kortikoidsensitives und kortiko-resistentes kortexabhängiges Bronchialasthma.

Bei kortiko-sensitivem Bronchialasthma sind geringe Dosen systemischer oder inhalativer Glucocorticoide erforderlich, um eine Remission zu erreichen und diese zu erhalten. Bei kortikoresistentem Bronchialasthma wird eine Remission mit großen Dosen systemischer Glucocorticoide erreicht. Über Corticosteroide sollte in Betracht gezogen werden, wenn nach einer siebentägigen Behandlung mit Prednisolon in einer Dosis von 20 mg / Tag FEV, weniger als 15% gegenüber dem Original erhöht.

Pathogenese der diszovarialen Form des Bronchialasthma

Es ist nun bekannt, dass viele Frauen eine starke Verschlechterung im Verlauf des Bronchialasthmas (die Erstickungsanfälle wiederholen sich und verschlimmern) vor oder während der Menstruation, manchmal in den letzten Tagen der Menstruation, erfahren. Die Wirkung von Progesteron und Östrogenen auf den Bronchustonus und den Zustand der Durchgängigkeit der Bronchien wird festgestellt:

• Progesteron stimuliert beta2-adrenerge Rezeptoren der Bronchien und die Synthese von Prostaglandin E, das den Bronchodilatator-Effekt bestimmt;
• Östrogene hemmen die Aktivität von Acetylcholinesterase bzw. Erhöhen den Acetylcholinspiegel, der die Acetylcholinrezeptoren der Bronchien stimuliert und Bronchospasmus verursacht;
• Östrogene stimulieren die Aktivität von Becherzellen, Bronchialschleimhaut und verursachen deren Hypertrophie, was zu einer Überproduktion von Schleim und einer Beeinträchtigung der Durchgängigkeit der Bronchien führt;
• Östrogene erhöhen die Freisetzung von Histamin und anderen biologischen Substanzen aus Eosinophilen und Basophilen, was das Auftreten von Bronchospasmen verursacht;
• Östrogene verstärken die Synthese von PgF2a, das eine bronchokonstriktorische Wirkung hat;
• Östrogene erhöhen die Verbindung mit dem Transcortin-Plasma von Cortisol und Progesteron, was zu einer Verringerung des freien Anteils dieser Hormone im Blut und folglich zu einer Abnahme ihrer bronchienerweiternden Wirkung führt;
• Östrogene reduzieren die Aktivität von beta-adrenergen Rezeptoren in den Bronchien.

So fördern Östrogene Bronchokonstriktion, Progesteron - Bronchodilatation.

Mit disovarialer pathogenetischer Variante des Bronchialasthmas wird eine Abnahme des Blutspiegels von Progesteron in der II. Phase des Menstruationszyklus und ein Östrogenanstieg beobachtet. Diese hormonellen Veränderungen führen zur Entwicklung von Bronchialhyperreaktivität und Bronchospasmus.

Pathogenese des ausgeprägten adrenergen Ungleichgewichts

Adrenerge Ungleichgewicht - eine Verletzung des Verhältnisses zwischen der beta- und alpha-Adrenorezeptoren Bronchus mit Dominanz von alpha-Adrenorezeptoren, die Bronchokonstriktion verursacht. In der Pathogenese des adrenergen Ungleichgewichts sind die Blockade der alpha-adrenergen Rezeptoren und die erhöhte Empfindlichkeit der alpha-adrenergen Rezeptoren wichtig. Entwicklung adrenergen Ungleichgewicht kann durch einen angeborenen Mangel Beta2-Adrenozeptor-System und Adenylat-Cyclase-3‘, 5'-cAMP und deren Verletzung unter dem Einfluss viraler Infektion, allergische Sensibilisierung, Hypoxämie, Veränderungen in der Säure-Basen-Gleichgewicht (Azidose), übermäßige Verwendung simpatomimegikov verursacht werden.

Pathogenese der neuro-psychischen Variante des Bronchialasthma

Über die neuropsychologisch-pathogenetische Variante des Bronchialasthmas lässt sich sagen, ob die neuropsychischen Faktoren die Ursache der Erkrankung sind und auch zuverlässig zu deren Exazerbation und Chronifizierung beitragen. Psychoemotionale Belastungen beeinflussen den Tonus der Bronchien durch das vegetative Nervensystem (die Rolle des autonomen Nervensystems bei der Regulation des Bronchustonus). Unter dem Einfluss von psychoemotionalem Stress steigt die Empfindlichkeit der Bronchien gegenüber Histamin und Acetylcholin. Darüber hinaus führt emotionaler Stress zu Hyperventilation, Reizung der irritativen Rezeptoren der Bronchien durch plötzliches tiefes Einatmen, Husten, Lachen, Weinen, was zu einem reflektorischen Krampf der Bronchien führt.

A. Yu. Lototsky (1996) identifiziert 4 Arten des neuropsychologischen Mechanismus der Pathogenese des Bronchialasthmas: hysterisch, Neurasthenoid, psiastenopodobny, Shunt.

In der hysterischen Variante ist die Entwicklung eines Bronchialasthmaanfalls eine gewisse Möglichkeit, die Aufmerksamkeit anderer zu erregen und eine Reihe von Anforderungen, Bedingungen und Umständen loszuwerden, die der Patient als unangenehm und belastend für sich empfindet.

Mit Neurasthenopodobnom Option gebildet internen Konflikt aufgrund von Widersprüchlichkeit der Fähigkeiten des Patienten als Person und erhöhte Anforderungen an sich selbst (dh eine Art unerreichbares Ideal). In diesem Fall wird eine Attacke von Bronchialasthma gleichsam eine Entschuldigung für sein Versagen.

Die psychasthenische Variante zeichnet sich dadurch aus, dass ein Bronchialasthmaanfall auftritt, wenn es notwendig ist, eine ernsthafte, verantwortungsvolle Entscheidung zu treffen. Die Patienten sind gleichzeitig ängstlich, unfähig, unabhängige Entscheidungen zu treffen. Die Entwicklung eines Asthmaanfalls in dieser Situation entlastet den Patienten sozusagen von einer äußerst schwierigen und verantwortungsvollen Situation für ihn.

Shunt-Version ist typisch für Kinder und ermöglicht es ihnen, die Konfrontation mit Konflikten in der Familie zu vermeiden. Im Falle eines Streites zwischen den Eltern führt die Entwicklung eines Asthmaanfalls bei einem Kind dazu, dass die Eltern die Beziehung nicht klären, da es sich auf die Krankheit eines Kindes konzentriert, die gleichzeitig maximale Aufmerksamkeit und Sorge für sich selbst erhält.

Pathogenese der holtergen Variante

Cholinergen Variante Asthma - diese Form der Krankheit, die aufgrund der erhöhten Vagotonus vor dem Hintergrund der cholinergen Neurotransmitterstoffwechselstörungen auftritt - Acetylcholin. Diese pathogenetische Variante wird bei etwa 10% der Patienten beobachtet. Im Blut von Patienten mit einer Erhöhung des Niveau von Acetylcholin und verringerte Acetylcholinesterase - ein Enzym, das Acetylcholin inaktiviert; Dies wird durch ein Ungleichgewicht des autonomen Nervensystems mit einer Dominanz von Vagotonus begleitet. Es sei darauf hingewiesen, dass das hohe Niveau von Acetylcholin im Blut bei allen Patienten mit Asthma bronchiale Exazerbation beobachtet wird, aber bei Patienten mit cholinergen Option atsetilholinemiya Krankheit viel ausgeprägter, und vegetative und biochemischen Status (einschließlich Acetylcholinspiegel im Blut) ist normal, auch in Remission .

In der cholinergen Variante werden folgende wichtige pathogenetische Faktoren ebenfalls beobachtet:

• Erhöhung der Empfindlichkeit von Effektorrezeptoren des Vagusnervs und der cholinergen Rezeptoren gegenüber Mediatoren von Entzündung und Allergien mit der Entwicklung von bronchialer Hyperreaktivität;
• Anregung von M1-cholinergen Rezeptoren, was die Ausbreitung des Pulses entlang des Reflexbogens des Vagusnervs verbessert;
• Verringerung der Inaktivierungsrate von Acetylcholin, dessen Akkumulation in Blut und Gewebe und Übererregung des parasympathischen Teils des vegetativen Nervensystems;
• eine Abnahme der Aktivität von M2-cholinergen Rezeptoren (normalerweise hemmen sie die Freisetzung von Acetylcholin aus den Zweigen des Vagusnervs), was zur Bronchokonstriktion beiträgt;
• eine Zunahme der Zahl der cholinergen Nerven in den Bronchien;
• erhöhte Aktivität von cholinergen Rezeptoren in Mastzellen, Schleim- und serösen Zellen der Bronchialdrüsen, die von ausgeprägter Überempfindlichkeit - Hypersekretion von Bronchialschleim begleitet wird.

Die Pathogenese von "Aspirin" Bronchialasthma

"Aspirin" Bronchialasthma ist eine klinisch-pathogenetische Variante des Bronchialasthma durch Intoleranz gegenüber Acetylsalicylsäure (Aspirin) und anderen nicht-steroidalen entzündungshemmenden Arzneimitteln verursacht. Die Inzidenz von Aspirin-Asthma bei Patienten mit Bronchialasthma liegt zwischen 9,7 und 30%.

Im Herzen von "Aspirin" Asthma ist eine Verletzung des Metabolismus von Arachidonsäure unter dem Einfluss von Aspirin und anderen nicht-steroidalen entzündungshemmenden Arzneimitteln. Nach der Entnahme aus Arachidonsäure bilden die Zellmembranen aufgrund der Aktivierung des 5-Lipoxygenase-Wegs Leukotriene, die Bronchospasmen verursachen. Gleichzeitig gehemmt Cyclooxygenase-Weg des Arachidonsäure-Stoffwechsel, was die Bildung reduziert PgE (erweitert Bronchien) und die Erhöhung - PGF2 (engt Bronchien). "Aspirin" Asthma Ursache Aspirin, nichtsteroidale Antiphlogistika (Indomethacin, Brufen, Voltaren et al.), Baralginum, andere Medikamente, die Aspirin (Teofedrin, Citramonum, asfen, ASKOFEN) umfassen, sowie Produkte, die Salicylsäure (Gurken, Zitrusfrüchte, Tomaten, verschiedene Beeren) oder gelbe Farbstoffe (Tartrazin).

Es gibt auch eine signifikante Rolle von Thrombozyten bei der Entwicklung von "Aspirin-Asthma". Bei Patienten mit Aspirin-Asthma besteht eine erhöhte Aktivität von Thrombozyten, die in Gegenwart von Acetylsalicylsäure verstärkt wird.

Die Aktivierung von Thrombozyten geht einher mit einer erhöhten Aggregation, einer Erhöhung der Sekretion von Serotonin und Thromboxan aus ihnen. Beide Substanzen verursachen die Entwicklung von Bronchospasmen. Unter dem Einfluss von überschüssigem Serotonin steigen die Sekretion von Bronchialdrüsen und Ödeme der Bronchialschleimhaut, was zur Entwicklung von Bronchialobstruktion beiträgt.

Primär veränderte Bronchialreaktivität

Primäre modifizierte bronchiale Reaktivität - ein klinisch-pathogenetische Variante Asthma, nicht im Zusammenhang mit den obigen Ausführungsform und wird durch das Auftreten von Anfällen von Atemnot während des Trainings, das Einatmen von kalter Luft, Wetteränderungen, rauen Geruch aus.

In der Regel wird der Anfall von Bronchialasthma, der beim Einatmen kalter Luft auftritt, irritierende und stark riechende Substanzen, durch die Anregung extrem reaktiver, irritativer Rezeptoren verursacht. Zunehmende Bedeutung hat mezhepitelialnyh Intervalle, die den Durchgang von verschiedenen chemischen Stimuli aus der Luft erleichtern, so daß die Degranulation von Mastzellen, dessen Ausgang Histamin, Leukotriene und andere bronchospastischen Substanzen in der Entwicklung der bronchialen Hyperreagibilität.

Pathogenese der körperlichen Anstrengung von Asthma

Das Asthma der körperlichen Anstrengung ist eine klinisch-pathogenetische Variante des Bronchialasthmas, charakterisiert durch das Auftreten von Asthmaanfällen unter dem Einfluss von submaximalem Training; während es keine Anzeichen von Allergien, Infektionen oder Störungen des endokrinen Systems und des Nervensystems gibt. VI Pytsky und Koautoren. (1999) zeigen, dass mehr richtig körperliche Anstrengung nicht über Asthma zu sprechen, und die „post-exercise Bronchospasmus“, da diese Version von Bron-hoobstruktsii selten isoliert gefunden, und es gibt in der Regel nicht während und nach dem Training.

Die wichtigsten pathogenetischen Faktoren der körperlichen Anstrengung von Asthma sind:

• Hyperventilation während des Trainings; aufgrund der Hyperventilation tritt der Verlust der Wärme und der Flüssigkeit der Atemwege auf, es entwickelt sich die Abkühlung der Bronchialschleimhaut, es entwickelt sich die Hyperosmolarität der Bronchialsekrete; es gibt auch eine mechanische Reizung der Bronchien;
• Reizung der Rezeptoren des Vagusnervs und Erhöhung seines Tonus, Entwicklung der Bronchokonstriktion;
• Degranulation von Mastzellen und Basophilen mit Freisetzung von Mediatoren (Histamin, Leukotriene, chemotaktische Faktoren und andere), die Spasmen und Entzündungen der Bronchien verursachen.

Zusammen mit diesen bronchokonstriktorischen Mechanismen funktioniert auch der bronchodilatorische Mechanismus - die Aktivierung des sympathischen Nervensystems und der Adrenalinstoß. Nach S.Godfrey (1984), Bewegung hat zwei an der glatten Muskulatur der Bronchien gerichtet gegenüberliegenden Aktionen: Bronchodilatation von der Aktivierung des sympathischen Nervensystems und die resultierende hypercatecholaminemia und Bronchokonstriktion resultierende Freisetzung von Mediatoren aus Mastzellen und Basophilen. Während des Trainings überwiegen die sympathischen Bronchodilatatoren. Die bronchodilatatorisches Wirkung von kurzer Dauer jedoch - 1-5 Minuten und kurz nach dem Ende der Last in den Vordergrund die Wirkung von Mediator und entwickelt Bronchospasmus. Ungefähr nach 15-20 Minuten sind die Mediatoren inaktiviert.

Mit der Freisetzung von Mediatoren reduzieren Mastzellen ihre Fähigkeit, sie weiter zu isolieren - die Refraktärität der Mastzellen beginnt. Die Halbwertszeit der Wiederherstellung von Mastzellen zur Synthese der Hälfte der Mediatoren in ihnen beträgt etwa 45 Minuten und das vollständige Verschwinden der Refraktärität tritt 3-4 Stunden später auf.

Pathogenese einer autoimmunen Variante des Bronchialasthma

Das autoimmune Bronchialasthma ist eine Form der Erkrankung, die sich als Folge einer Sensibilisierung gegen die Antigene des bronchopulmonalen Systems entwickelt. Diese Variante ist in der Regel ein Stadium der weiteren Progression und Verschlimmerung des Verlaufs des allergischen und infektionsbedingten Bronchialasthma. Pathogenetische Mechanismen dieser Formen werden von Autoimmunreaktionen begleitet. Bei Autoimmun-Bronchialasthma werden Antikörper (antinukleäre, anti-pulmonale, glatte Bronchialmuskulatur und beta-adrenerge Rezeptoren der Bronchien) nachgewiesen. Die Bildung von Immunkomplexen (Autoantigen + Autoanthinol) mit Komplementaktivierung führt zu einem Immunkomplex-Bronchialschaden (Typ-III-Allergie-Reaktion für Cell und Coombs) und einer beta-adrenergen Blockade.

Es ist auch möglich, Typ-IV-allergische Reaktionen zu entwickeln - die Interaktion des Allergens (Autoantigens) und der sensibilisierten T-Lymphozyten, die Lymphokine sezernieren, mit der Entwicklung von schließlich Entzündung und Krampf der Bronchien.

Mechanismen des Bronchospasmus

Die Muskulatur der Bronchien wird durch glatte Muskelfasern repräsentiert. In Myofibrillen sind die Proteinkörper Aktin und Myosin vorhanden; Wenn sie miteinander interagieren und einen Aktin + Myosin-Komplex bilden, sind die bronchialen Myofibrillen - Bronchospasmus - reduziert. Die Bildung des Aktin + Myosin-Komplexes ist nur in Gegenwart von Calciumionen möglich. In Muskelzellen befindet sich eine sogenannte "Calciumpumpe", die die Bewegung von Ca ⁺⁺ -Ionen aus Myofibrillen in das sarkoplasmatische Retikulum ermöglicht, was zur Expansion (Entspannung) des Bronchus führt. Die Arbeit der "Calciumpumpe" wird durch die Konzentration von zwei antagonistisch wirkenden intrazellulären Nukleotiden reguliert:

• zyklisches Adenosinmonophosphat (cAMP), das den Rückfluss von Ca stimuliert ⁺⁺ aus myofibrillaren und sarkoplasmatischen Retikulum in Verbindung mit ihr, wodurch die Aktivität inhibiert von Calmodulin kann nicht komplex + Actin, Myosin gebildet werden, und entspannt bronchiale;
• cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) kotoryyingibiruet Arbeit „calcium pump“ und Rückkehr von Ca ⁺⁺ aus dem sarkoplasmatischen Retikulum in Myofasern, wodurch die Aktivität von Calmodulin Lieferung Ca Erhöhung ⁺⁺ an Actin und Myosin, Actin + Komplex gebildet Myosin, Bronchusverengung auftritt.

Somit hängt der Tonus der Bronchialmuskulatur vom Zustand von cAMP und cGMP ab. Dieses Verhältnis wird Neurotransmitter (Neurotransmitter) autonome Nervensystemaktivität der Rezeptoren auf der Membran der bronchialen glatten Muskelzellen und Enzyme Adenylatcyclase und Guanylatcyclase, geregelt, die die Bildung jeweils von cAMP und cGMP stimuliert.

Die Rolle des autonomen Nervensystems bei der Regulierung des Bronchus Tonus und der Entwicklung von Bronchospasmus

Bei der Regulation des Bronchustonus und der Entwicklung des Bronchospasmus spielen die folgenden Teile des autonomen Nervensystems eine wichtige Rolle:

• cholinerges (parasympathisches) Nervensystem;
• adrenergisches (sympathisches) Nervensystem;
• nicht-adrenerges noncholinerges Nervensystem (NANH).

Die Rolle des cholinergen (parasympathischen) Nervensystems

Der wandernde Nerv spielt eine große Rolle bei der Entwicklung von Bronchospasmen. An den Enden des Nervus vagus ist Neurotransmitters Acetylcholin freigesetzt, die somit mit dem entsprechenden cholinergen (Muscarin) -Rezeptoren interagiert aktiviert Guanylatcyclase und Kontraktion der glatten Muskulatur auf, Bronchokonstriktion Entwickeln (dem oben beschriebenen Mechanismus). Die Bronchokonstriktion durch den Vagusnerv ist für die großen Bronchien von größter Bedeutung.

Die Rolle des adrenergen (sympathischen) Nervensystems

Es ist bekannt, dass bei einer Person sympathische Nervenfasern nicht in der glatten Muskulatur der Bronchien festgestellt werden, deren Fasern in den Gefäßen und Drüsen der Bronchien nachgewiesen werden. Der Neurotransmitter adrenerge (sympathische) Nerven ist Noradrenalin, gebildet in adrenergen Synapsen. Adrenerge Nerven kontrollieren nicht direkt die glatte Muskulatur der Bronchien. Es wird allgemein angenommen, dass die im Blut zirkulierenden Katecholamine - Adrenomimetika (Noradrenalin und Epinephrin, die in den Nebennieren gebildet werden) - eine wichtige Rolle bei der Regulierung des Bronchustonus spielen.

Sie üben ihren Einfluss auf die Bronchien durch die Alpha- und Beta-Adrenorezeptoren aus.

Die Aktivierung von alpha-adrenergen Rezeptoren verursacht folgende Effekte:

• Verringerung der glatten Muskulatur der Bronchien;
• Reduktion von Hyperämie und Ödem der Bronchialschleimhaut;
• Reduzierung der Blutgefäße.

Aktivierung von beta2-adrenergen Rezeptoren führt zu:

• Relaxation der glatten Muskulatur der Bronchien (durch Erhöhung der Aktivität der Adenylatcyclase und Erhöhung der cAMP-Produktion, wie oben angegeben);
• erhöhte mukoziliäre Clearance;
• die Erweiterung der Blutgefäße.

Neben der Bedeutung der adrenergen Mediator in bronchialer Dilatation ist entscheidende Eigenschaft des adrenergen Nervensystemes präsynaptische Freisetzung von Acetylcholin zu hemmen, und verhindert dadurch die vagale (cholinergen) Reduktion Bronchus.

Rolle des nicht-adrenergen neurhinergen Nervensystems

Die Bronchien zusammen mit cholinergen (Parasympathikus) und adrenerge (Sympathikus) Nervensystem gibt es eine nicht-adrenerge nicht-cholinerge Nervensystem (NANC), die Teil des autonomen Nervensystems ist. NANC-Nervenfasern sind ein Teil des Nervus vagus und setzen eine Reihe von Neurotransmittern, die durch die Aktivierung der Rezeptoren auf bronchiale Tonmuskeln beeinflussen.

Bronchialrezeptoren	Wirkung auf die glatte Muskulatur der Bronchien
Rezeptoren zum Strecken (mit einem tiefen Atemzug angeregt)	Bronchodilatation
Reizrezeptoren (hauptsächlich in großen Bronchien)	Bronchokonstriktion
Cholinerge Rezeptoren	Bronchokonstriktion
Beta2-adrenerge Rezeptoren	Bronchodilatation
Alpha-adrenerge Rezeptoren	Bronchokonstriktion
H1-Histamin-Rezeptoren	Bronchokonstriktion
VIP-Rezeptoren	Bronchodilatation
Peptid-Histidin-Methionin-Rezeptoren	Bronchodilatation
Neuropeptid P-Rezeptoren	Bronchokonstriktion
Neurokinin A-Rezeptoren	Bronchokonstriktion
Neurokinin B-Rezeptoren	Bronchokonstriktion
Rezeptoren für Calcitonin-ähnliche Peptide	Bronchokonstriktion
Leukotrienrezeptoren	Bronchokonstriktion
PgD2- und PgF2a-Rezeptoren	Bronchokonstriktion
PgE-Rezeptoren	Bronchodilatation
FAT-Rezeptoren (Rezeptoren für die Faktor-aktivierenden Thrombozyten)	Bronchokonstriktion
Serotonerge Rezeptoren	Bronchokonstriktion
Adenosinrezeptoren des ersten Typs	Bronchokonstriktion
Adenosinrezeptoren des zweiten Typs	Bronchodilatation

Die Tabelle zeigt, dass der wichtigste bronchienerweiternde Mediator des NANH-Systems das vasoacchiale intestinale Polypeptid (VIP) ist. Der Bronchodilatationseffekt von VIP wird durch Erhöhung des cAMP-Spiegels realisiert. Murray (1997) und Gross (1993) beeinträchtigen die Regulation auf der Ebene des NANH-Systems, die für die Entwicklung des Bronchialobstruktionssyndroms am wichtigsten ist.