Demenz bei Alzheimer: Was passiert?

Makroskopische Veränderungen bei der Alzheimer-Krankheit umfassen diffuse Hirnatrophie mit einer Verringerung des Volumens der Faltungen und einer Verbreiterung der Furchen. Bei einer pathohistologischen Untersuchung werden Patienten mit Alzheimer-Krankheit mit senilen Plaques, neurofibrillären Glomeruli und einer Abnahme der Neuronenzahl diagnostiziert. Ähnliche Veränderungen sind möglich und mit normaler Alterung des Gehirns, aber für die Alzheimer-Krankheit sind sie durch ihre quantitative Expression und Lokalisation gekennzeichnet, die von diagnostischer Bedeutung sind.

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Cholinerge Systeme

Die Alzheimer-Krankheit im Gehirn stört die Funktion der cholinergen Systeme. Eine negative Korrelation wurde zwischen der posthum ermittelten Aktivität von Acetylcholinesterase (dem Enzym, das für die Synthese von Acetylcholin verantwortlich ist) und der Schwere der Demenz gefunden, die mit speziellen Skalen kurz vor dem Tod bestimmt wurde. Die Alzheimer-Krankheit markierte den selektiven Tod von cholinergen Neuronen. Sowohl bei Labortieren als auch beim Menschen wurde eine negative Wirkung von Anticholinergika auf die Durchführung von Tests zur Bewertung des Gedächtnisses aufgezeigt. Gleichzeitig führte die Verwendung von Wirkstoffen, die die cholinerge Aktivität verstärken, zu einer verbesserten Testdurchführung bei Versuchstieren und Menschen mit strukturellen Veränderungen im Gehirn oder bei Einwirkung von Anticholinergika. Die Rolle der Schwächung Aktivität cholinerger Systeme in der Pathogenese der Alzheimer-Krankheit und bestätigt positive Ergebnisse aus klinischen Studien mit Cholinesterase-Hemmern - Enzyme metabolischen Abbau von Acetylcholin bereitstellt.

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Adrenerge Systeme

Neurochemische Veränderungen bei der Alzheimer-Krankheit sind komplex. Veränderungen der cholinergen Aktivität können durch Dysfunktion anderer Neurotransmittersysteme verstärkt werden. Clonidin, ein Agonist von präsynaptischen alpha 2-adrenergen Rezeptoren, kann die Funktion des frontalen Kortex stören. Alpha-2-adrenerge Antagonisten (z. B. Idazoxan) erhöhen die Freisetzung von Noradrenalin durch Blockierung präsynaptischer Rezeptoren. Tierstudien haben gezeigt, dass Cholinesteraseinhibitoren die Lernfähigkeit erhöhen und die Blockade präsynaptischer alpha 2-adrenerger Rezeptoren diesen Effekt potenzieren kann. So wurde eine Steigerung der Lernfähigkeit von Labortieren beobachtet, denen eine unterschwellige Dosis von Acetylcholinesterasehemmern in Kombination mit alpha2-Adrenorezeptor-Antagonisten verabreicht wurde. Klinische Studien dieser Kombination von Medikamenten sind derzeit im Gange.

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Mechanismen des neuronalen Todes

Aufregende Aminosäuren

Exzitatorische Aminosäuren (VAL) können eine wichtige Rolle in der Pathogenese der Alzheimer-Krankheit spielen. Es wurde festgestellt, dass Apoptose (programmierter Zelltod) das Ergebnis einer erhöhten Aktivität von glutamatergen Hirnsystemen sein kann. Hohe Konzentrationen von Glutamat und Aspartat werden in den Hippocampus-, cortico-kortikalen und kortiko-striatalen Projektionen nachgewiesen. Die Aktivierung von Glutamatrezeptoren führt zu einer Langzeitpotenzierung, die der Bildung von Erinnerungsspuren zugrunde liegen kann. Eine Überstimulation dieser Rezeptoren kann eine neurotoxische Wirkung haben. Drei Arten von ionotropen BAA-Rezeptoren wurden identifiziert: NMDA, AMPA und Acetat. NMDA-Rezeptoren, die eine wichtige Rolle bei Gedächtnis- und Lernprozessen spielen, können durch Glutamat und Aspartat stimuliert werden, während NMDA selbst ein chemisches Analogon von Glutaminsäure ist. Die Wirkung der NMDA-Rezeptor-Glutamatstimulation wird allosterisch moduliert durch Rezeptorstellen, die mit Polyamin und Glycin interagieren. Der Calciumkanal, der mit dem NMDA-Rezeptor assoziiert ist, wird durch Magnesiumionen in einer potentialabhängigen Weise blockiert. NMDA-Rezeptorantagonisten, die nur nach Aktivierung der Rezeptoren wirken, haben ebenfalls eine Bindungsstelle innerhalb des Ionenkanals. Labortiere zeigen neuroprotektive Eigenschaften von Antagonisten sowohl von NMDA- als auch von AMPA-Rezeptoren.

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Oxidativer Stress

Die Oxidation mit der Bildung von freien Radikalen kann zumindest teilweise für die Schädigung von Neuronen bei der Alzheimer-Krankheit und anderen neurodegenerativen Erkrankungen verantwortlich sein. Es wird vorgeschlagen, dass die toxische Wirkung von B-Amyloid bei der Alzheimer-Krankheit durch freie Radikale vermittelt wird. „Cleaners“ von freien Radikalen und anderen Medikamenten, die oxidative neuronaler Schädigung hemmt (beispielsweise Immunsuppressiva, die die Transkriptionsfaktoren, die an dem neurodegenerativen Prozess hemmen) in Zukunft eine Rolle bei der Behandlung von Alzheimer-Krankheit spielen.

Kalzium

Calcium ist ein chemischer Mediator, der eine wichtige Rolle bei der Funktion von Neuronen spielt. Außerdem können Schäden an Neuronen durch eine Verletzung der Calciumhomöostase verursacht werden. In Studien, die sowohl an Labortieren als auch an Menschen durchgeführt wurden, wurde gezeigt, dass Nimodipin (aber nicht andere Calciumkanalblocker) in der Lage ist, Gedächtnis und Lernen zu verbessern.

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Entzündung

Auf der Beteiligung entzündlicher Mechanismen bei der Alzheimer-Krankheit Pathogenese epidemiologischen Daten zeigen, Nachweis von Entzündungsfaktoren in den Zonen von Neurodegeneration, sowie die in-vitro-Daten und in Versuchstieren. Es wurde festgestellt, dass die Alzheimer-Krankheit ist weniger häufig bei Patienten, die langfristig nicht-steroidale entzündungshemmende Medikamente (NSAIDs), sowie die Teilnahme an etwa der rheumatoiden Arthritis erhalten. Eine prospektive Studie in Baltimore (USA) gefunden, ein geringeres Risiko für die Entwicklung der Alzheimer-Krankheit bei Menschen, die NSAIDs länger als 2 Jahre in Anspruch nehmen im Vergleich zu altersgleichen Kontrollgruppe, und je länger sie dauerte NSAR das Risiko einer Erkrankung des untere. Darüber hinaus überraschende Zwillingspaare mit dem Risiko der Alzheimer-Krankheit, die Verwendung von NSAIDs reduziert das Risiko der Entwicklung der Krankheit und verzögerte seine Entwicklung.

Da Marker der Entzündung in den Gebieten der Neurodegeneration bei der Alzheimer-Krankheit offenbart Interleukine IL-I und IL-6, aktivierte Mikroglia, Clq (early Komponenten der Komplementkaskade) sowie Akute-Phase-Reaktanten. Untersuchungen an Gewebekulturen in vitro und an Versuchstieren bestätigen das Konzept, dass entzündliche Faktoren an der Pathogenese von Asthma beteiligt sein können. Beispielsweise kann ein transgenes Mausmodell konnte gezeigt werden, dass die Produktion von IL-6 erhöht wird, mit der Entwicklung der Neurodegeneration, und die P-Amyloid-Toxizität wird durch Clq verstärkt verbunden, das mit ihr in Wechselwirkung tritt und seine Aggregation fördert. In verschiedenen Zellkulturen erhöht IL-2 die Produktion von Amyloid-Vorläuferprotein und verstärkt die toxische Wirkung von P-Amyloid 1-42.

Metabolismus von Amyloid-Protein

Nach der Hypothese der von Selkoe vorgeschlagenen Amyloid-Kaskade ist die Bildung von Amyloid das auslösende Stadium in der Pathogenese der Alzheimer-Krankheit. Neuritische Plaques, die Amyloid enthalten, sind bei der Alzheimer-Krankheit in den Bereichen des Gehirns vorhanden, die an Gedächtnisprozessen beteiligt sind, und die Dichte dieser Plaques ist proportional zur Schwere der kognitiven Beeinträchtigung. Darüber hinaus sind die genetischen Mutationen, die der Alzheimer-Krankheit zugrunde liegen, mit einem Anstieg der Produktion und der Amyloidablagerung verbunden. Darüber hinaus, die bei Patienten mit Down-Syndrom zu bekommen Alter 50, die Alzheimer-Krankheit in einem frühen Alter im Gehirn Amyloid-Ablagerungen gefunden - lange vor der Entwicklung anderer pathologischen Veränderungen charakteristisch für die Alzheimer-Krankheit. In-vitro-Beta-Amyloid schädigt Neuronen, aktiviert Mikroglia und entzündliche Prozesse, und die Blockade der P-Amyloid-Bildung verhindert toxische Effekte. In transgenen Mäusen, die mit dem mutierten humanen Amyloid-Vorläufer-Protein-Gen transplantiert wurden, entwickeln sich viele der pathomorphologischen Anzeichen der Alzheimer-Krankheit. Aus pharmakologischer Sicht ist das Anfangsstadium der Amyloid-Kaskade ein potenzielles Ziel für eine therapeutische Intervention bei der Alzheimer-Krankheit.

Metabolismus von Tau-Protein

Neurofibrilläre Glomeruli sind ein weiterer charakteristischer pathologischer Marker der Alzheimer-Krankheit, sie treten jedoch auch bei einer Reihe anderer neurodegenerativer Erkrankungen auf. Die Glomeruli bestehen aus gepaarten Filamenten, die als Folge der pathologischen Aggregation von Tau-Protein gebildet werden. Meistens sind sie in Axonen gefunden. Die pathologische Phosphorylierung von Tau-Protein kann die Stabilität des Mikrotubuli-Systems stören und an der Bildung von Glomeruli beteiligt sein. Phosphoryliertes Tau-Protein wird im Hippocampus, im parietalen und frontalen Kortex, dh in den Zonen, die von der Alzheimer-Krankheit betroffen sind, nachgewiesen. Mittel, die den Stoffwechsel von Tau-Protein beeinflussen, können Neuronen vor der Zerstörung schützen, die mit der Bildung von Glomeruli verbunden ist.

Genetik und Molekularbiologie

Die Entwicklung einiger Fälle von Alzheimer-Krankheit ist mit Mutationen in den Genen assoziiert, die für Presenilin-1, Presenilin-2 und das Amyloid-Vorläuferprotein kodieren. Andere Genotypen, beispielsweise APOE-e4, sind mit einem erhöhten Alzheimer-Risiko assoziiert. Es gibt drei Allele des Gens Apolipoprotein E (APOE), lokalisiert auf dem 19. Chromosom: APOE-e2, APOE-e3 und APOE-e4. Allel APOE-e4 mit erhöhter Häufigkeit wird bei älteren Menschen in Pflegeeinrichtungen festgestellt. In einigen Studien wurde die Anwesenheit des APOE-e4-Allel bei Patienten mit Alzheimer-Krankheit mit spätem Beginn mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung der Krankheit, früher alter und einen schwereren Verlauf der Erkrankung assoziiert, aber auch andere Forscher haben diese Ergebnisse nicht bestätigt.