Thrombotische Mikroangiopathie: Ursachen und Pathogenese

Die Ursachen der thrombotischen Mikroangiopathie sind vielfältig. Zuteilen infektiöse Formen der hämolytischen-urämisches Syndrom und nicht mit einer Infektion assoziiert, sporadisch. Die meisten Fälle von infektiösem hämolytisch-urämisches Syndrom (90% bei Kindern und 50% bei Erwachsenen) sind ein Darm Prodromou - typisch mit Durchfall oder postdiareyny hämolytisch - urämisches Syndrom. Die häufigste Erreger in dieser Form von hämolytisch-urämisches Syndrom ist E. coli, produziert Verotoxin (bekannt als Stand und Vero-Toxin für die strukturelle und funktionelle Ähnlichkeiten mit einem Toxin Shigella dysenteriae Typ I verursacht auch hämolytisch - urämisches Syndrom). Fast 90% der Patienten mit Diarrhoe + hämolytisch - urämisches Syndrom in wirtschaftlich entwickelten Ländern isolierte E. Coli Serotyp 0157: H, jedoch bekannt , immer noch mindestens 10 Serotypen des Pathogens mit der Entwicklung von thrombotischer Mikroangiopathie verbunden. Länder, zusammen mit in der Entwicklung der E. Coli - Erreger ist oft von Shigella dysenteriae I des Typs.

Das postdiarrhoische hämolytisch-urämische Syndrom ist die häufigste Ursache für akutes Nierenversagen bei Kindern. Die Inzidenz von Durchfall + hämolytisch-urämischem Syndrom beträgt durchschnittlich 1,5-2,1 Fälle pro 100 000 Kinder pro Jahr mit einer maximalen Häufigkeit bei Kindern unter 5 Jahren (6/100 000 pro Jahr). Bei Erwachsenen im Alter von 20-49 Jahren wird die Inzidenz auf 1 / 100.000 reduziert, bei Personen über 50 Jahren auf mindestens 0,5 / 100.000. Das postdiarrheale hämolytisch-urämische Syndrom ist in der ganzen Welt weit verbreitet, zeitweise sind seine Ausbrüche epidemisch und treten am häufigsten in Kindereinrichtungen und Pflegeheimen auf. Die Morbidität ist durch saisonale Schwankungen gekennzeichnet, ihr Höhepunkt liegt in den Sommermonaten. Das natürliche Reservoir von Erregern von Durchfall + hämolytisch-urämischem Syndrom ist Vieh. Bakterielle Kontamination von Lebensmitteln, insbesondere von Fleisch und Milch sowie Wasser, kann zur Entwicklung einer hämorrhagischen Colitis führen, die in 5-10% der Fälle durch ein hämolytisch-urämisches Syndrom kompliziert wird. Die häufigsten Fälle sind Kinder im Alter von 9 Monaten bis 4 Jahren, mit gleicher Wahrscheinlichkeit Jungen und Mädchen.

10% des hämolytisch-urämischen Syndroms bei Kindern und mehr als 50% bei Erwachsenen treten ohne Durchfallprodrom auf (sog. Atypisch, nicht mit Durchfall verbunden, D-HUS). Obwohl es ansteckende Natur sein kann (Entwicklung nach Virusinfektionen unterziehen, Infektionen durch Pneumokokken, die Herstellung von Neuraminidase, AIDS), in der Regel diese Form des hämolytisch-urämischen Syndroms ist nicht mit einer Infektion in einigen Fällen in Verbindung gebracht. Die meisten Fälle von D-HUS sind idiopathisch, einige sind erblich.

Die thrombotisch-thrombozytopenische Purpura ist wesentlich seltener als das hämolytisch-urämische Syndrom (0,1-0,37 pro 100 000), vorwiegend bei erwachsenen Frauen. Die Spitzeninzidenz fällt auf das 3-4 Lebensjahrzehnt. Thrombotische Thrombozytopenie entwickeln kann de novo, ohne vorangehende Faktoren (klassische oder idiopathische thrombotische Thrombozytopenie), aber es gibt eine familiäre Form der Krankheit. Bei den meisten Patienten mit dieser Form wird die Krankheit chronisch rezidivierend, mit häufigen Exazerbationen.

Zusammen mit hämolytisch-urämisches Syndrom und thrombotische thrombozytopenische Purpura emittieren sekundären Formen von thrombotischen Mikroangiopathie. Systemischen Lupus erythematodes und systemische Sklerose, AIDS - Symptom, ähnlich in Morphologie und klinische Merkmalen mit HUS / TTP kann bei Frauen während der Schwangerschaft und nach der Geburt, maligne Hypertonie und systemischen Erkrankungen entwickeln. Am Ende des XX Jahrhunderts sein Aussehen wurde auch mit Anti-Phospholipid-Syndrom in Verbindung gebracht. Die Entwicklung kann thrombotische Mikroangiopathie bei Patienten mit malignen Tumoren (in 50% der Fälle, bei metastasiertem Adenokarzinom des Magens zeigen, zumindest - Darmkrebs, Brustkrebs, kleinzelliger Lungenkrebs), bei Empfängern von Knochenmark-Transplantationen, Herzen, Leber und Nieren. Vor kurzem immer häufiger thrombotische Mikroangiopathie bei der Anwendung von Arzneimitteln beschreiben, wird die Liste ständig erweitert. Am häufigsten die Entwicklung von HUS / TTP führt orale Kontrazeptiva, Anti-Krebs-Medikamente (Mitomycin, Bleomycin, Cisplatin), Calcineurin-Inhibitoren (Cyclosporin, Tacrolimus), Ticlopidin, Clopidogrel, Interferon alpha, Chinin.

Pathogenese der thrombotischen Mikroangiopathie

Die thrombotische Mikroangiopathie ist eine Erkrankung, die vielen Krankheiten mit verschiedenen pathogenen Mechanismen gemeinsam ist. Unabhängig davon, ob sich die thrombotische Mikroangiopathie primär oder sekundär entwickelt, ist das zentrale Glied in der Pathogenese die Schädigung des vaskulären Endothels in den Zielorganen, hauptsächlich in den Nieren. Trigger-Mechanismen der Aktivierung von Endothelzellen sind unterschiedlich: bakterielle Exo- und Endotoxine in typischen Formen des hämolytisch-urämischen Syndroms, die Wirkung von Antikörpern oder Immunkomplexen bei systemischen Erkrankungen, Drogen.

Die am besten untersuchte Pathogenese des post-diarrhoischen hämolytisch-urämischen Syndroms. In dieser Form der Krankheit, von denen der Erreger in den meisten Fällen ist die E. Coli - Serotyp 0157: H7, Schaden microvessel endothelial in der Niere induziert Verotoxin. Verotoxin besteht der Untereinheit A eine zytotoxische Wirkung, und 5 Untereinheiten B, die an spezifische Rezeptoren Glycolipid der Zellmembran binden, so dass das Eindringen in die Zelle A. Nach der Untereinheit A - Untereinheit Internalisierung Proteinsynthese hemmt, was zum Zelltod führt. Rezeptoren für Verotoxin bestimmt mikrovaskulären Endothel - Membranen, einschließlich der glomerulären Kapillaren, vor allem in der Kindheit. Mit zunehmendem Alter nimmt deren Anzahl ab, was die primäre Inzidenz des hämolytisch-urämischen Syndroms bei Kindern erklärt. Wenn mit kontaminierten Lebensmitteln oder Wasser verotoksinprodutsiruyuschie Stämme eingenommen E. Coli binden an spezifische Rezeptoren auf der Schleimhaut des Dickdarms, produzieren Exo- und Endotoxine, vermehren und Schaden und Zelltod verursachen, zur Entwicklung von Colitis führt, oft hämorrhagischen. Der Einstieg in den systemischen Kreislauf, Verotoxin Organschäden verursachen, die klinischen Symptome von hämolytisch-urämisches Syndrom manifestierten, zumindest in der Mehrzahl der Fälle - thrombotische Thrombozytopenie.

Bakterielles Lipopolysaccharid (Endotoxin) kann synergistisch mit Verotoxin wirkt, die Schaden, Endothelzellen durch die Induktion einer lokalen Synthese von proinflammatorischen Zytokinen erschwerende - Tumornekrosefaktor a (TNF-a) interleykina1r (IL-IP). Wiederum erhöht die Zunahme der TNF-alpha-Produktion Endothelschädigung, die Aktivierung von Neutrophilen in dem beschädigten Abschnitt des Behälters, gefolgt von der Freisetzung von toxischen Mediator an die Gefäßwand zu stimulieren. Synergistische Wirkung von Verotoxin und bakteriellen Endotoxin gegen renale lokale Verstärkung TNF-Synthese, wie sie in einem Experiment gezeigt, erklärt teilweise, um die Schwere der Nierenerkrankung in einem typischen hämolytische-urämisches Syndrom.

Ein Schlüsselelement der Pathogenese thrombotischer thrombozytopenischer Purpura nun die Anwesenheit im Blut von Super-Multimeren des von-Willebrand-Faktor (f. V.) betrachten, die eine massive Freisetzung von Endothelzellen in thrombotische Mikroangiopathie ist, wird als ein wichtiger Mechanismus für die erhöhte Plättchenaggregation berücksichtigt, da diese extra großen Multimere effizienter als herkömmliche bind-Rezeptoren auf der Blutplättchenmembran, die in der Mikrovaskulatur zu einer schnellen Thrombusbildung führt. Superlarge Multimere. B. Bestimmt in der Zirkulation von Patienten mit thrombotischen Thrombozytopenie und verschwindet nach der Genesung ist wahrscheinlich aufgrund der Tatsache, dass ihre übermäßige Menge während der akuten Erkrankung die Fähigkeit der Proteolyse übersteigt. Die Beständigkeit von Superlarge-Multimeren. B. Bei thrombotische thrombozytopenische Purpura mit Mangel an Proteasen assoziiert sie zu spalten. Die familiäre Fälle dieser Krankheit ist eine erbliche Defekt und permanent, mit erworbenen thrombotischen Thrombozytopenie Formen - transiente aufgrund der Anwesenheit von hemmenden Antikörpern.

Die Folge einer endothelialen Verletzung, und zwar unabhängig von der Ursache, ist es der Verlust der natürlichen Thromboresistenz, die eine Vielzahl von biologisch aktiven Substanzen unterstützen intakte Endothelzellen produziert (Thrombomodulin, Gewebeplasminogenaktivator, Prostacyclin, Stickstoffmonoxid). Ihre Wirkung verhindert die Aggregation von Blutplättchen und die Bildung von Fibrinklumpen. Aktiviertes Endothel hingegen produziert Mediatoren mit ausgeprägter prokoagulierender und proagreganter Wirkung: von Willebrand-Faktor, Plasminogenaktivatorinhibitor, Gewebefaktor. In Reaktion auf eine Schädigung des vaskulären Endothels mit thrombotischer Mikroangiopathie kann neben der übermäßigen Freisetzung von f. B. Eine Abnahme der Produktion von Prostacyclin und Stickoxid, die starke Thrombozytenaggregationshemmer sind, die ebenfalls zur Thrombusbildung beitragen. Neben der Funktionssteigerung von Thrombozyten in der Pathogenese der thrombotischen Mikroangiopathie ist die Unterbrechung der Plasmakopplung von Gerinnung und Fibrinolyse von großer Bedeutung. Dies führt zu einer erhöhten Expression auf der Oberfläche von Endothelzellen des Gewebefaktors, gefolgt von einer lokalen Aktivierung der Koagulation in Bereichen der Endothelschädigung mit verstärkter Bildung und Ablagerung von Fibrin. Die Fibrinbildung wird auch durch die verringerte Produktion eines Gewebefaktorinhibitors, des endogenen Antikoagulansproteins, das zur Familie der Serinproteasen gehört, erleichtert. Darüber hinaus ist die thrombotische Mikroangiopathie durch lokale Hemmung der Fibrinolyse in Bereichen mikrovaskulärer Schädigung gekennzeichnet, indem die Produktion eines Inhibitors des Plasminogenaktivators erhöht wird. So führt vaskuläre endothelialen Läsion mit thrombotischer Mikroangiopathie zu einem deutlichen Ungleichgewicht zwischen anti- und gerinnungs Mechanismen mit dem Vorherrschen der letzteren, dass der Thrombus in den microvasculature verschiedenen Organen verstärkt endet, sondern vor allem Nieren und ZNS.

Die Pathogenese von D-HUS ist weniger gut verstanden. Die meisten Fälle sind mit einer Exposition gegenüber Arzneimitteln oder anderen Faktoren verbunden, die zu einer Endothelschädigung oder einer erhöhten mikrovaskulären Thrombose führen. In familiären Formen der Erkrankung wird ein niedriger Spiegel der komplementären C3-Komponente im Blutplasma nachgewiesen, was eine Folge des Mangels des H-Proteinfaktors ist, der die alternative Art der Komplementaktivierung reguliert. Ursache für diesen Defekt sind zahlreiche Mutationen im Gen des Faktors H. Durch den Verlust der regulatorischen Wirkung von Faktor H kommt es zu einer konstanten Komplementaktivierung, die zu einer Schädigung des Endothels und der Mikrothrombogenese führt.

Die Hauptsymptome von HUS / TTP: Thrombozytopenie, hämolytische Anämie, Nierenversagen - stehen in direktem Zusammenhang mit intrasopharyngealer Thrombose. Thrombozytopenie ist eine Folge der Aktivierung mit nachfolgendem Thrombozytenverbrauch im vaskulären Endothel der beschädigten Abschnitte, hämolytische Anämie - Erythrozyt Schäden, wenn sie in Kontakt mit Thromben die Mikrovaskulatur füllt. Eine eingeschränkte Nierenfunktion ist mit ihrer ischämischen Läsion assoziiert, aufgrund einer Abnahme der Perfusion aufgrund eines thrombotischen Verschlusses der intrarenalen Gefäße.

Pathomorphologie der thrombotischen Mikroangiopathie

Ungeachtet der Ursache und der zugrunde liegenden pathogenetischen Mechanismen ist das morphologische Muster für alle Formen der thrombotischen Mikroangiopathie das gleiche. Die vaskuläre Nierenpathologie, die für die thrombotische Mikroangiopathie charakteristisch ist, ist gekennzeichnet durch eine Schädigung des Endothels und der Thrombose kleinkalibriger Gefäße, eine primäre Schädigung der Arteriolen und eine glomeruläre Ischämie. Die wichtigsten morphologischen Merkmale der thrombotischen Mikroangiopathie sind Ödeme von Endothelzellen mit ihrer Ablösung von der Basalmembran, Expansion des subendothelialen Raumes mit der Akkumulation eines neu gebildeten membranartigen Materials darin. Die thrombotische Mikroangiopathie ist eine besondere Art der vaskulären Läsion, bei der Thrombose und Nekrose der Nierenarterien und Arteriolen nicht von einer zellulären Infiltration der Gefäßwand begleitet werden.

Das histologische Bild des hämolytisch-urämischen Syndroms hängt von seiner Form und dem Alter der Patienten ab. Es gibt zwei Haupttypen von Pathologien, die gekreuzt werden können. D + HUS bei Kindern unter 2 Jahren ist hauptsächlich durch glomeruläre Läsionen gekennzeichnet. In der frühen Phase der Erkrankung überwiegen Thromben in den glomerulären Kapillaren ohne oder mit minimaler Schädigung der Arteriolen. Nach einigen Monaten verschwinden die Veränderungen in den meisten Glomeruli praktisch, aber einige der Glomeruli sind sklerosiert. In den klinisch schwersten Fällen wird eine fokale kortikale Nekrose festgestellt. Die diffuse kortikale Nekrose, 1955 von S. Gasser beschrieben, ist heute äußerst selten.

Bei älteren Kindern, Erwachsenen und atypische hämolytisch-urämisches Syndrom entwickelt sich vor allem arteriolar Läsionen mit der häufigste Lokalisation von mikroangiopathische Prozess in afferenten Arteriolen eingeben. Bei akuten Verletzungen von Arteriolen werden Ödeme und Proliferation von Myointimalzellen beobachtet, die zu einer Verengung oder Obliteration des Lumens des Gefäßes führen. Eine segmentale Nekrose der Gefäßwand oder Thrombose von Arteriolen mit Ablagerung an Stellen von Fibrinschäden ist möglich. Chronic Prozess durch die Ansammlung in der Gefäßwand von Kollagenfasern charakterisierte und Recken miointimalnyh Zellhyperplasie ursprüngliche konzentrische Anordnung Erfassen ähnelt „Zwiebelhaut“, die fibrotische Okklusion des Gefäßlumens verursacht. Diese Veränderungen führen zu einem sekundären glomerulären Ischämie Zusammenbruch der glomerulären Kapillarschlingen manifestierte Retraktion, Verdickungs- und Knittern des Kapillarwände. Bei vollständiger Obliteration des arteriolären Lumens entwickelt sich eine glomeruläre Nekrose. Eine schwere ischämische Schädigung der Glomeruli kann zu einer fokalen kortikalen Nekrose führen. Morphologische Anzeichen einer glomerulären Ischämie, in der Regel bei Patienten mit atypischem hämolytisch-urämisches Syndrom mit Thrombose des glomerulären Kapillaren kombiniert. Bei der arteriolären Läsion entwickeln sich auch Veränderungen in den arteriellen und interlobaren Arterien.

Thrombotisch-thrombozytopenische Purpura ist gekennzeichnet durch die Niederlage des Mikrozirkulationsbettes nicht nur der Nieren, sondern auch des Gehirns, des Herzens, der Bauchspeicheldrüse, der Nebennieren. Morphologische Veränderungen in den Nieren mit thrombotisch-thrombozytopenischer Purpura sind denen im arteriolären Läsionstyp innerhalb des hämolytisch-urämischen Syndroms ähnlich.

Bei allen Formen der thrombotische Mikroangiopathie, ist glomeruläre Läsion in der Natur fokale, so wirkt sich im Allgemeinen nur bestimmte Segmente der Glomeruli. Wichtige Merkmale von thrombotischen Mikroangiopathie sind Turbofan Verdickung und der glomerulären Basalmembran, die mesangiokapilläre Glomerulonephritis Malerei simulieren kann. Mezangiolizis und aneurysmatische Erweiterung der Kapillaren und Arteriolen des Glomeruli festgestellt in Nierenbiopsien von der kleinen Zahl von Patienten mit thrombotischen Mikroangiopathie. Immunhistochemische Untersuchung für alle Arten von thrombotischen Mikroangiopathie identifiziert Fibrinablagerungen in den Kapillaren und Arteriolen des Glomeruli, mit thrombotischer thrombozytopenische Purpura IgG Ablagerungen detektiert werden kann, wenn hämolytisch-urämisches Syndrom - IgM und C3 entlang der Kapillarwand. Nach der Einwirkung akute Formen von thrombotischer Mikroangiopathie kann fokal segmentale Glomerulosklerose entwickeln, die in der Regel bei Patienten mit langer andauernder Hypertonie festgestellt wird.

Klassifizierung von thrombotischen Mikroangiopathien

I. Primäre Formen:

• Hämolytisch-urämisches Syndrom
  • Typisch
  • Atypische
  • Erblich
• Thrombotische thrombozytopenische Purpura
  • Scharf
  • Chronisch wiederkehrend
  • Erblich

II. Sekundäre Formen assoziiert mit: Schwangerschaft und Geburt (Präeklampsie-Eklampsie, HELLP-Syndrom)

• bösartige Hypertonie
• systemische Erkrankungen (systemischer Lupus erythematodes, systemische Sklerodermie)
• Antiphospholipidsyndrom
• bösartige Tumore
• Organ- und Gewebetransplantation
• HIV-Infektion
• medikamentöse Therapie
• andere Krankheiten und Zustände (Pankreatitis, Glomerulonephritis,
• Aortokoronare Bypass, künstliche Herzklappen)

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