Ursachen von Tuberkulose

Die Familie Mycobacteriaceae der Ordnung Actinomycetales enthält die einzelne Gattung Mycobacterium. Im Jahr 1975 zählte diese Gattung etwa 30 Arten, und im Jahr 2000 war diese Zahl fast 100. Die meisten Arten von Mykobakterien werden als Saprophyten-Mikroorganismen klassifiziert, die in der Umwelt weit verbreitet sind.

Die Gruppe der obligaten Parasiten ist unbedeutend, ihre praktische Bedeutung ist jedoch groß und wird durch Tuberkulose verursachende Spezies bei Mensch und Tier bestimmt. Es gibt die Meinung, dass die Vorfahren von humanpathogenen Mykobakterien alte Erd-Mykobakterien waren.

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Taxonomie von Mykobakterien

Alle Mykobakterien sind in pathogenetisch für den Menschen und bedingt pathogen unterteilt.

In der klinischen Mikrobiologie werden verschiedene Ansätze zur Klassifizierung von Mykobakterien verwendet:

• durch Geschwindigkeit und optimale Wachstumstemperatur, Fähigkeit, Pigment zu bilden;
• auf klinisch signifikante Komplexe.

Tuberkulose verursachende Spezies von Mycobakterien werden zu einem Komplex von M. Tuberculosis kombiniert, einschließlich M. Tuberculosis, M. Bovis. M. Bovis BCG, M. Africanum, M. Microti, M. Canettii. Kürzlich wurden ihm M. Pinnipedii, M. Sargae, phylogenetisch verwandt mit M. Microti und M. Bovis zugeordnet.

Der Rest der Mykobakterien, die verschiedene Mykobakteriose verursachen, wird als nicht-tuberkulöse Mykobakterien klassifiziert. Aus dieser Gruppe werden die folgenden Komplexe unterschieden: M. Avium, bestehend aus M. Avium, M. Intracellulare, M. Scrofulaceum; M.fortuitum einschließlich der Unterarten M.fortuitum und M. Chelonae und M. Terrae, einschließlich M. Terrae, M. Triviale und M. Nonchromogenicum. Die wichtigsten Gruppen sind die Erreger von M. Leprae Lepra, sowie die Erreger der Geschwüre Buruli M. Ulcerans.

Diese Klassifikation kombiniert die Arten von Mykobakterien mit der gleichen klinischen Signifikanz, wenn die Differenzierung feiner ist. Biologische, biochemische und molekulare Methoden werden verwendet, um Spezies innerhalb von Gruppen und Komplexen zu identifizieren.

Die Klassifizierung von nichttuberkulösen Mykobakterien auf der Grundlage kultureller Unterschiede wurde von Runion 1959 entwickelt. Ihrer Meinung nach. 4 Gruppen von Mykobakterien werden isoliert.

Gruppe I - photochromogene Mykobakterien

Zu dieser Gruppe gehören Mykobakterien, die bei Dunkelheit nicht pigmentiert sind, aber nach Belichtung eine hellgelbe oder gelb-orange Pigmentierung erhalten. Potenziell pathogene Stämme, die zu dieser Gruppe gehören. - M. Asiaticum, M. Kansasii, M. Marinum, M. Simiae. Unter den Mykobakterien dieser Gruppe gibt es sowohl schnell wachsende (M. Marinum) als auch langsam wachsende (M. Asiaticum, M. Kansasii). Die optimale Wachstumstemperatur liegt im Bereich von 25 ^bis C für M. Simiae, 32-33 ^über C für M. Marinum 37 bis ^etwa C für M. Asiaticum.

Die größte klinische Bedeutung in unserem Land hat die Form von M. Kansasii in Gewässern. Der Stamm von M. Kansasii (M. Luciflavum) verursacht beim Menschen Krankheiten. Egg Medium wächst als glatt oder rau Kolonien 37 Temperaturoptimum ^von S. Morphologisch Bakterien mittlere Länge. Bis heute wurden zwei Varianten von M. Kansasii beschrieben: Orange und Weiß. Mit der Einführung von Meerschweinchen verursachen M. Kansasii Infiltrate und Verdichtung von regionalen Lymphknoten.

Gruppe II - scotochromogene Mykobakterien (aus dem griechischen Wort scotos - Dunkelheit)

Zu dieser Gruppe gehören Mykobakterien, die im Dunkeln ein Pigment bilden. Die Wachstumsrate beträgt 30-60 Tage. Zu dieser Gruppe gehören M. Aquae (M. Gordonae) und M. Scrofulaceum.

M. Scrofulaceum bezieht sich auf potentiell pathogene Arten. Auf dem Eimedium wachsen die Bakterien dieser Art in Form von glatten oder groben orangefarbenen Kolonien. Morphologisch sind Mykobakterien stabförmig, kurz oder lang. Sie wachsen bei einer Temperatur von 25-37 ^o C. Kinder sind von Lymphknoten und Lungen betroffen.

M. Aquae (M. Gordonae) wird als saprophytische scotochromogene Mykobakterien bezeichnet. Auf dem Eimedium wachsen als orange Kolonien bei einer Temperatur von 25-37 ° C. Morphologisch ist das Mycobakterium stäbchenförmig und von mittlerer Länge (> 5 μm). Gefunden in den Stauseen.

Gruppe III - nicht photochromogene Mykobakterien

Zu dieser Gruppe gehören Mykobakterien, die kein Pigment bilden oder eine blassgelbe Farbe haben, die nicht durch Licht verstärkt wird. Sie wachsen für 2-3 oder 5-6 Wochen. Zu ihnen tragen. M. Avium, M. Intracellulare, M. Xenopi, M. Terrae, M. Gastri, M. Hattey, M. Briuiiense.

M. Avium (Mycobacterium avian type) wächst auf Lowenstein-Jensen - Medium oder als pigmentierter slabopigmentirovannyh Kolonien bei 37 ^bis C 45 und ^von S. Morphologisch - eine Stange mit einer durchschnittlichen Länge. Sie können für Menschen und eine Anzahl von Labortieren sowie für Haustiere (z. B. Schweine) pathogen sein. Gefunden in Wasser und Boden.

M. Xenopi ist von der Kröte getrennt. Junge Kulturen wachsen in Form von unpigmentierten Kolonien. Später erscheint ein gelbes Pigment. Morphologisch lange fadenförmige Stäbchen. Wachsen bei einer Temperatur von 40-45 ^o C. Bedingt pathogen für den Menschen.

M. Terrae wurde zuerst vom Rettich isoliert. Sie wachsen auf dem Medium von Levenstein-Jensen und der Form von pigmentlosen Kolonien. Das Wachstumsoptimum beträgt 37 ^° C. Morphologisch werden sie durch Stäbchen mittlerer Länge, Saprophyten, repräsentiert.

Gruppe IV - schnell wachsende Mykobakterien

Mykobakterien, die zu dieser Gruppe gehören, sind durch schnelles Wachstum (bis zu 7-10 Tage) gekennzeichnet. Wachsen in Form von pigment- oder pigmentlosen Kolonien, oft in Form von R-Form. Gutes Wachstum erlaubt für 2-5 Tage bei 25 ^auf C. Zu dieser Gruppe gehören potentiell pathogenen Mykobakterien M.fortuitum und saprophytischen Mycobakterien wie M. Phlei, M. Smegmatis und andere. M. Fortuitum gibt sichtbares Wachstum auf dem Eimedium am 2.-4. Tag in Form einer "Rosette". Morphologisch werden Mykobakterien durch kurze Stäbchen dargestellt. Auf dem Löwenstein-Jensen-Medium können sie Malachitgrün aufnehmen und grün gefärbt sein. In der Natur weit verbreitet.

Die Runyon-Klassifikation erwies sich als sehr praktisch zur Identifizierung der häufigsten Mykobakterienarten. Die Identifizierung neuer Spezies und das Auftreten einer zunehmenden Anzahl von intermediären Formen von Mykobakterien verursacht jedoch Schwierigkeiten bei ihrer Registrierung in einer bestimmten Gruppe von Runyon.

M. Tuberculosis ist eine junge evolutionäre Formation. Vor kurzem gab es eine Tendenz, M. Tuberculosis in Cluster oder Familien zu teilen. Die wichtigsten sind Stämme der Pekinger Familie, die durch klonales Verhalten und die Fähigkeit gekennzeichnet sind, Mikrotubes der Tuberkulose zu verursachen.

Morphologie von Mykobakterien

Mykobakterien - dünne stäbchenförmige Zellen mit einer charakteristischen Eigenschaft der Säure- und Alkoholresistenz (in einer der Wachstumsstadien), aerob. Gram-Färbung ist schwach grampositiv. Mykobakterien sind unbeweglich, sie bilden keine Sporen. Conidia oder Kapseln fehlen. Auf dichten Nährböden langsam oder sehr langsam wachsen: Bei optimaler Temperatur erscheinen die sichtbaren Kolonien nach 2-60 Tagen. Kolonien rosa, orange oder gelb, besonders mit dem Wachstum im Licht. Das Pigment diffundiert nicht. Die Oberfläche der Kolonien ist üblicherweise matt (S-Typ) oder rau (R-Typ). Oft wachsen Mykobakterien in Form von schleimigen oder faltigen Kolonien. Auf flüssigen Medien wachsen Mykobakterien auf der Oberfläche. Ein milder, trockener Film verdickt sich mit der Zeit, wird holprig und erhält einen gelblichen Farbton. Die Brühe bleibt transparent und es ist möglich, ein diffuses Wachstum in Gegenwart von Detergenzien zu erreichen. Mikrotubes von M. Tuberculosis (d. H. In den frühen Stadien) bilden Strukturen, die Bündeln ähneln - ein Merkmal, das mit dem Kordfaktor assoziiert ist.

Bei Färbung mit Karbolfuchsin zeigt sich Mycobacterium tuberculosis als dünne, leicht gebogene Stäbchen von karminroter Farbe, die eine unterschiedliche Anzahl von Granula enthalten.

Die Länge der Mykobakterien beträgt etwa 1-10 μm. Und die Breite beträgt 0,2-0,7 um. Manchmal ist es möglich, gekrümmte oder gewundene Varianten zu finden. Mikroorganismen, die einzeln, in Paaren oder in Gruppen lokalisiert sind, stehen gut vor dem blauen Hintergrund der anderen Komponenten des Präparats. Oft können die Bakterienzellen in Form einer römischen Ziffer "V" angeordnet sein.

Bei der Herstellung können auch veränderte kokkensäureresistente Formen des Erregers, abgerundete sphärische oder mycelartige Strukturen nachgewiesen werden. In diesem Fall muss die positive Antwort durch zusätzliche Methoden bestätigt werden.

Struktur der Zellwand von Mykobakterien

Die Zellwand von Mykobakterien ist im Vergleich mit dem Rest der Prokaryoten am komplexesten.

Während gramnegative Bakterien zwei Membranen aufweisen, besteht die Zellwand von Mycobakterien aus mehreren Schichten, von denen einige Zucker enthalten und durch eine relativ konstante Zusammensetzung gekennzeichnet sind. Die äußeren Schichten haben eine variable chemische Zusammensetzung und werden hauptsächlich durch Lipide repräsentiert, von denen die meisten Mykolsäuren und ihre Derivate sind. In der Regel sind diese Schichten in der Elektronenmikroskopie nicht sichtbar. Das primäre Gerüst der Zellwand sind vernetzte Peptidoglykane - die elektronendichte Schicht. Die Schicht von Arabinogalactanen wiederholt eine Schicht von Peptidoglykanen, die ein Polysaccharid-Stroma der Zellwand bilden. Es hat Verbindungspunkte mit der Peptidoglycanschicht und Strukturen zur Fixierung von Mycolsäuren und ihren Derivaten.

Mycolsäuren liegen in Form von freien Sulfolipiden und Cord-Faktor vor, deren Anwesenheit auf der Zelloberfläche mit der charakteristischen Bildung von M-Kolonien verbunden ist. Tuberkulose in Form von Geschirren. Die Einzigartigkeit und Schlüsselrolle von Mycolsäuren in der strukturellen Organisation und Physiologie von Mycobakterien machen sie zu einem ausgezeichneten Ziel für die Therapie mit Etiotropen.

Eine Schicht von Glycolipiden wird "Mycoside" genannt und wird manchmal mit einer Mikrokapsel verglichen. Mikozidy strukturell und funktional ähnlich zu dem äußeren Membran Lipopolysaccharide von gramnegativen Bakterien, aber ihr Mangel an Aggressivität, trotzdem sind sie toxische und (schnurartigen Faktor und Sulfolipiden) verursacht die Bildung von Granulomen.

Die Zellmembran und die Zellwand-Schichten sind durch Kanäle oder Poren durchsetzt, unter denen Poren mit einer passiven kurzen Lebensdauer aufweisen, diffusionsgesteuerte Substanzen bereitstellt, und die Kanäle mit einer längeren Lebensdauer, Transport flüchtige Substanzen bereitstellt.

Ein weiterer Bestandteil der Zellwand von Mycobakterien ist Lipoarabinomannan. Es ist an der Plasmamembran verankert, durchdringt die Zellwand und tritt an seiner Oberfläche aus. In dieser Hinsicht ähnelt es Lipoteichonsäuren von gram-positiven Bakterien oder Lipopolysaccharid-O-Antigen von Gram-negativen Bakterien. Endständige Fragmente von Lipoarabinomannan, hauptsächlich seine Mannoseradikale, unterdrücken unspezifisch die Aktivierung von T-Lymphozyten und peripheren Blutleukozyten. Dies führt zu einer Verletzung der Immunantwort gegen Mykobakterien.

Variabilität und Formen von Mykobakterien

Die Persistenz von Bakterien hat eine besondere pathogenetische Bedeutung. Laborexperimente, die in vitro und in vivo durchgeführt wurden, haben gezeigt, dass bakterielle Präparate von Isoniazid und Pyrazinamid Mykobakterien nur in der Aufzuchtphase abtöten. Wenn sich die Mykobakterien in einer Phase mit geringer metabolischer Aktivität befinden (dh das Bakterienwachstum ist fast vollständig aufgehoben und die Bakterien können als "ruhend" bezeichnet werden), wirken bakterizide Präparate nicht auf sie ein. Dieser Zustand wird als ruhend bezeichnet und Mikroorganismen werden Persister genannt. Persisten sind gegenüber einer Chemotherapie nicht empfindlich, d.h. Verhalten sich wie resistente Mikroorganismen. In der Tat können sie gegenüber Drogen empfindlich bleiben.

Ein starker Stimulus für den Übergang von mycobakteriellen Zellen in den Ruhezustand sind Chemotherapeutika sowie die Faktoren des Immunsystems des Wirts. Persistence kann in den Läsionen für Monate oder sogar Jahre überleben. Während der Persistenz können Mykobakterien in L-Formen umgewandelt werden. In dieser Form weisen Mykobakterien eine extrem geringe metabolische Aktivität auf, primär zur Erhöhung der Dicke der Zellwand und der extrazellulären Matrix, was eine einfache Diffusion von Substanzen verhindert. Darüber hinaus kommt es in Mykobakterien zu einer Akkumulation von genetischem Material, was die Wahrscheinlichkeit erhöht, unter normalen Bedingungen eine normal funktionierende Zelle zu rekonstruieren. Der Nachweis von L-Formen durch mikrobiologische Standardverfahren ist schwierig.

Wenn schlummernde Mykobakterien wieder metabolische Aktivität bekommen und sich während der Chemotherapie zu vermehren beginnen, sterben sie schnell ab. Wenn die Chemotherapie abgeschlossen ist, vermehren sich solche "wiederbelebten" Mykobakterien weiter und verursachen einen Rückfall der Krankheit. Dies erklärt die Gültigkeit von langen Chemotherapiezyklen und die Anwendung von kurzen Prophylaxen. Als Regel der Saison, Kurse der Chemoprophylaxe.

Physiologie von Mykobakterien

Im Bereich der Prokaryoten sind Mykobakterien zweifellos führend in der Synthese der komplexesten organischen Verbindungen. Wahrscheinlich besitzen sie den flexibelsten Stoffwechsel und bieten die notwendige Überlebensvariabilität sowohl in der äußeren Umgebung als auch im Makroorganismus. Bis heute wurden mehr als 100 enzymatische Reaktionen beschrieben, die den verzweigten und komplexen Charakter des Metabolismus von Mykobakterien zeigen. Für die Synthese der Endverbindungen oder die notwendigen physiologischen Funktionen in Mycobakterien bieten kann parallel Wege je nach Substratverfügbarkeit, chemischer Umwelt, Sicherheit Atmungszyklus erforderlichen Komponenten durchgeführt werden (Metallionen, Partialdruck von Sauerstoff, Kohlendioxid und anderen.).

Biochemische Eigenschaften von Mykobakterien

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Metabolismus von Lipiden

Lipide der Zellwand, die bis zu 60% des Trockengewichts der Zelle ausmachen, bestimmen die Nicht-Standard-Natur der färberischen, physiologischen und ökologischen Eigenschaften von Mykobakterien.

Die bisher beschriebenen spezifischen Lipide von Mykobakterien sind strukturell in 7 Hauptgruppen unterteilt:

1. Fettsäurederivate von Kohlenhydraten (hauptsächlich Trehalose - Cord-Faktor):
2. Mannoside von Phosphatidylmiosin:
3. Fettsäurederivate von Peptiden;
4. Glycoside von N-Acylpeptiden - Mycoside C;
5. Fettsäureester von Fluorothyrolen;
6. Mycoside A, B. G;
7. Mycol von Glycerin.

Lipide der Gruppen 4-6 werden nur in Mykobakterien gefunden.

Unter den einzigartigen, sollte man Tuberculostearinsäure und Tuberculopalmitinsäure, die Vorläufer von Mycolsäuren sind.

Mikolovye Säure - eine Gruppe von hochmolekularen Fettsäuren mit einer Kettenlänge von bis zu 84 Kohlenstoffatomen, die Struktur der Hauptkette wird durch die systematische Position des Mikroorganismus und die Bedingungen seines Wachstums bestimmt. Ihre geringe Reaktivität liefert eine hohe chemische Stabilität der Mycobacterium-Zellwand. Mikolata unterdrücken die enzymatische Spaltung der Zellwand und freie Radikalreaktionen.

Der Cordfaktor wird der 1. Lipidgruppe zugeschrieben. Es ist mit einer hohen Toxizität von Mykobakterien und Virulenz verbunden.

Oberflächenaktive Lipide oder Sulfolipide spielen eine wichtige Rolle bei der intrazellulären Anpassung von Mykobakterien. Zusammen mit dem Cord-Faktor bilden sie zytotoxische membraneotrope Komplexe.

Lipoarabinomannan ist eine heterogene Mischung aus hochmolekulare Lipopolysaccharid: verzweigte Polymere mit Arabinose und Mannose-Derivaten diatsilglitserinovymi tuberkulostearinovoy und Palmitinsäure.

Mycoside C sind Peptidoglycolipide. Bilden der äußeren Hülle von Mycobakterien, die durch Elektronenmikroskopie in Form einer transparenten Zone an der Peripherie der Zellen beobachtet werden kann. Mycoside sind Spezies-spezifische Verbindungen. Antigene Eigenschaften von Mykobakterien hängen von ihrem Typ ab.

Die quantitative und qualitative Zusammensetzung von Lipidverbindungen von Mycobakterien ist dynamisch und hängt vom Alter der Zellen, der Zusammensetzung der Nährmedien und den physikalisch-chemischen Eigenschaften der Umgebung ab. Junge Zellen von Mykobakterien beginnen eine Zellwand aus der Synthese von Lipopolysacchariden mit relativ kurzen aliphatischen Ketten zu bilden. In diesem Stadium sind sie sehr anfällig und für das Immunsystem zugänglich. Mit dem Wachstum der Zellwand und der Bildung von hochmolekularen Lipiden erlangen Mycobakterien Stabilität und Gleichgültigkeit in der Beziehung zum Immunsystem.

Metabolismus von Kohlenhydraten

Die am meisten bevorzugte Kohlenstoffquelle für Mycobakterien ist Glycerin.

Die wichtigsten Kohlenhydrate sind Arabinose. Mannose und Maltose - mehr als die Hälfte aller Saccharide. Darüber hinaus spielen im Leben der Zellen die Rolle von Trehalose, Glucose, Fructose, Galactose, Rhamnose und einigen anderen Sacchariden. Gleichzeitig verläuft die Synthese entlang der Hydrolase- und Aldolase-Wege. Der Pyruvatweg wird für die Synthese von Glycogen verwendet. Arabinose und Mannose sind an der Bildung wichtiger struktureller Verbindungen beteiligt. Um Energie zu erhalten, wird der Pentosephosphatweg der Glucoseoxidation verwendet. Es wird durch Malat-, Isocitrat- und Succinat-Dehydrogenasen bereitgestellt, was dem Atmungssystem Flexibilität verleiht.

Der Glyoxylat-Weg ist einzigartig, wobei Mycobakterien verwendet werden, um freie Fettsäuren in den Tricarbonsäurezyklus einzubeziehen, die sich während des Wachstums des Mycobakteriums anreichern. Dieser Zyklus erregt die Aufmerksamkeit der Forscher als möglicher Mechanismus für die Chemotaxis von Mykobakterien während der Persistenz.

Metabolismus von Stickstoff und Aminosäuren

Die Verwendungsrate von Mykobakterien-Nitraten, Nitrilen, Hydroxylaminen kann zur Identifizierung von Spezies dienen. Als Stickstoffquelle bevorzugen Mycobakterien Asparagin. Die Synthese von Aminosäuren ist ein flüchtiger Prozess und wird durch eine Gruppe von Enzymen bereitgestellt, die die Verwendung anderer Aminosäureverbindungen, beispielsweise Glutamat, ermöglichen.

Nitrit- und Nitratreduktase-Aktivität

Mycobacterium tuberculosis kann bei der Übertragung von Kettenübertragungs Elektronen Abschluss NO Adenosintriphosphat (ATP) unter Bildung ₃, aber nicht O - ₂ Bei dieser Reaktion tritt Rekonstitution NO ₃ zu NH ₃ in Mengen , die erforderlich sind für die Synthese von Aminosäuren, Purin- und Pyrimidinbasen. Dies geschieht durch die sequentielle Wirkung von Nitrat- und Nitritreduktasen.

Katalase und Peroxidaseaktivität

Katalase verhindert die Ansammlung von Wasserstoffperoxid, das während der aeroben Oxidation von rekonstituierten Flavoproteinen gebildet wird. Die Enzymaktivität hängt von dem pH-Wert des Mediums und der Temperatur ab. Bei einer Temperatur von 56 ° C ist Katalase nicht aktiv. Es gibt Tests für die Zugehörigkeit zum pathogenen Komplex von Mykobakterien, basierend auf der thermischen Stabilität von Katalase.

Es ist bekannt, dass 70% der Stämme von Mycobacterium tuberculosis, die gegenüber Isoniazid resistent sind, ihre Katalase- und Peroxidaseaktivität verlieren.

Die Peroxidase- und Katalase-Aktivität wird mit dem gleichen Enzymkomplex durchgeführt.

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Vitamine und Coenzyme

Die Struktur von M. Tuberculosis schließen Vitamine B (Riboflavin, Pyridoxin. Cyanocobalamin, Thiamin), Vitamin C und K. P-Aminobenzoesäure, Pantothensäure und Nikotinsäure, Biotin und Folsäure.

Metabolismus, Ernährung und Atmung von Mykobakterien

Unter den üblichen, günstigen Bedingungen, Mycobacterium tuberculosis - strenge aerobe und mesophile, d.h. Sie wachsen in Gegenwart von Sauerstoff und in einem Temperaturbereich von 30-42 ^{auf der} C, vorzugsweise bei 37 ^für S. Bei ungünstigen Umgebungsbedingungen und (oder) , Sauerstoffmangel Mycobacterium tuberculosis manifestieren sich als Mikroaerophil und sogar Anaerobier. Gleichzeitig verändert sich ihr Stoffwechsel erheblich.

Bei Sauerstoffverbrauch und Entwicklung von Oxidasesystemen sind Mycobakterien echten Pilzen ähnlich. Als Bindeglied zwischen NADH-Dehydrogenase und Cytochrom b im Transfersystem der Gattung Mycobacterium kommt Vitamin K _{9 in} Frage . Dieses System von Cytochromen ähnelt einem mitochondrialen System. Es ist empfindlich gegenüber Dinitrophenol sowie in höheren Organismen.

Die beschriebene Art der Atmung ist nicht die einzige Quelle der ATP-Bildung. Zusätzlich zu O ₂ -terminal. Mycobakterien können Atmungsketten verwenden, die Elektronen tragen und in Nitraten enden (NO ₃ ^- ). Die Reserve des Atmungssystems von Mykobakterien ist der Glyoxylatzyklus.

Anoxische (endogene) Atmung, die sich in einer Atmosphäre mit einer Sauerstoffkonzentration von weniger als 1% manifestiert, stimuliert Azidverbindungen, die die Oxidation von Pyruvat oder Trehalose reduzieren.

Wachstum und Vermehrung von Mykobakterien

Mycobacterium tuberculosis ist äußerst langsam brütend: Die Verdopplungsdauer beträgt 18-24 Stunden (häufige Bakterien teilen sich alle 15 Minuten). Um ein sichtbares Wachstum von typischen Kolonien zu erhalten, dauert es daher mindestens 4-6 Wochen. Einer der Gründe für die langsame Vermehrung von Mykobakterien ist ihre ausgeprägte Hydrophobie, die eine Diffusion von Nährstoffen erschwert. Es ist wahrscheinlicher, dass dies genetisch bedingt ist und mit einem komplexeren Gerät von Mykobakterien verbunden ist. Es ist zum Beispiel bekannt, dass die meisten Bakterien mehrere Kopien des Ribonukleinsäureronomers (rRNA) aufweisen. Langsam wachsende Mykobakterien (M. Tuberculosis, M. Leprae) haben eine Kopie des Operons, und schnell wachsende (M. Smegmatis) haben nur zwei Kopien.

Wenn sie auf flüssigen Medien kultiviert werden, wachsen Mycobakterien auf der Oberfläche. Der milde, trockene Film verdickt sich schließlich, wird holprig und nimmt einen gelblichen Farbton an, der oft mit der Farbe von Elfenbein verglichen wird. Die Brühe bleibt transparent, und es ist möglich, ein diffuses Wachstum nur in Gegenwart von Detergenzien, zum Beispiel Tween-80, zu erreichen. In Mikrokolonien (dh in den frühen Stadien) bilden sich Bündelähnliche Strukturen, ein Zeichen, das mit dem Kordfaktor von M. Tuberculosis assoziiert ist.

Genetik von Mykobakterien

Die Gattung der Mykobakterien ist vom genetischen Standpunkt aus sehr verschiedenartig. Im Gegensatz zu vielen saprophytischen und nichttuberkulösen Mykobakterien enthält Mycobacterium tuberculosis keine extrachromosomalen Einschlüsse (z. B. Plasmide). Die ganze Vielfalt der Eigenschaften von Mycobacterium tuberculosis wird durch sein Chromosom bestimmt.

Das Genom des M. Tuberculosis-Komplexes ist äußerst konservativ. Seine Vertreter haben eine DNA-Homologie von 85-100%. Während die DNA anderer mykobakterieller Spezies nur zu 4-26% homolog zu M. Tuberculosis ist.

Vertreter der Gattung Mycobacterium haben große Genome im Vergleich zu anderen Prokaryoten - 3.1-4.5x10 ⁹ Da. Genome von pathogenen Spezies sind jedoch weniger als in anderen Mykobakterien (in M. Tuberculosis - 2,5 × 10 ⁹ Da). Der klassische Erreger der menschlichen Tuberkulose, M. Tuberculosis, hat mehr Gene als M. Africanum und M. Bovis, die während der Evolution einen Teil des genetischen Materials verloren haben.

1998 wurde die Nukleotidsequenz des Chromosoms des Stammes H37Rv M. Tuberculosis veröffentlicht. Seine Länge beträgt 4 411529 Basenpaare. Chromosom Mycobacterium tuberculosis ist eine Ringstruktur. Es enthält etwa 4000 Gene, die für Proteine kodieren, sowie 60 kodierende funktionelle Komponenten von RNA: einzigartiges ribosomales RNA-Operon, 10Sa-RNA. Am Abbau von Proteinen mit atypischer Matrix-RNA beteiligt. 45 Transport-RNA (tRNA), mehr als 90 Lipoproteine.

Mehr als 20% des Genoms Gene Zellwand Fettsäurestoffwechsel, einschließlich Mycolsäuren reich an Glycin sauren Polypeptid (Familie von PE und PPE) codiert polymorphen PGRS Genom Abschnitte (Polymorphe GC-reiche Wiederholungssequenz) und MPTR (Major polymorphen tandem repeat) belegt ist (Der fünfte und der vierte Ring der genomischen Chromosomenkarte). Die Variabilität dieser Teile des Genoms bietet Unterschiede in Antigenen und die Fähigkeit, die Immunantwort zu hemmen. Gene, die Virulenzfaktoren kontrollieren, sind im Genom von Mycobacterium tuberculosis weit verbreitet.

Mycobacterium tuberculosis synthetisiert alle für den Stoffwechsel notwendigen Komponenten: essentielle Aminosäuren, Vitamine, Enzyme und Cofaktoren. Im Vergleich zu anderen Bakterienarten wurde die Aktivität der Lipogenese-Enzyme bei M. Tuberculosis erhöht. Zwei Gene kodieren für hämoglobinähnliche Proteine, die die Rolle von Antioxidantien oder Fallen von überschüssigem zellulärem Sauerstoff spielen. Diese Eigenschaften tragen zur schnellen Anpassung von Mykobakterien-Tuberkulose an abrupte Veränderungen der Umweltbedingungen bei.

Die Besonderheit des Genoms des M. Tuberculosis-Komplexes ist eine große Anzahl sich wiederholender DNA-Sequenzen. Also in M. Tuberculosis H37Rv Chromosom zu 56 Kopien von IS-Elementen zählen (Insertionssequenzen - Sequenzen eingebettet), die DNA-Polymorphismus von Mycobacterium tuberculosis bereitzustellen. Die meisten von ihnen. Außer für das IS6110-Element. Sind unverändert. Die Zusammensetzung der Chromosomen verschiedenen Stämmen von Mycobacterium tuberculosis, ist im allgemeinen von 5 bis 20 Kopien von IS6110, jedoch begegnet Stämme dieses Element nicht aufweist. Zusammen mit den IS-Elementen enthalten Gen verschiedene Arten von kurzem Nukleotid-Repeats (PGRS und MPTR) sowie direkte Wiederholungen DR (direkte Wiederholung), in dem DR-Feld und ein separaten variable Sequenzen - Abstandshalter (der sechste Ring auf der Chromosomenkarte). Unterschiede in der Anzahl der Kopien und die Lokalisierung auf einem Chromosom der genetischen Elemente verwendeten Stämme von Mycobacterium tuberculosis in molekularer Epidemiologie zu unterscheiden. Die fortschrittlichsten Systeme Genotypisierung basiert auf der Identifizierung von Mykobakterien genomischen Polymorphismus verursacht IS6110 Element sowie DR und Abstandshalter. Charakteristisch ist, dass die Divergenz von M. Tuberculosis in der Regel aufgrund von Rekombinationen zwischen Kopien des Elements IS6110 auftritt. Welche flankieren verschiedene Gene.

Im Genom H37Rv werden zwei Prophagen gefunden - phiRv1 und phiRv2. Wie die polymorphe Dralstelle sind sie. Wahrscheinlich mit Pathogenitätsfaktoren verbunden, da diese Abschnitte des Genoms aus analogen Stellen unterschiedlich sind avirulenten Stämmen von M. Tuberculosis H37Ra und M. BCG BOM definierte Teile des Genoms (mutT, OGT-Gene), verantwortlich für die Mutationshäufigkeit und Anpassung von Mycobacterium tuberculosis in pressovyh zunehmenden Bedingungen. Der Nachweis von Auslösergenen für die Dermatologie von Mycobacterium tuberculosis veränderte die Idee einer latenten Tuberkuloseinfektion.

Untersuchung des Polymorphismus von Genen, die für Katalase, Peroxidase und A-Untereinheit von DNA-Gyrase kodieren. Im M. Tuberculosis-Komplex wurden drei genotypische Gruppen isoliert. Die älteste (aus der Sicht der Evolution) Gruppe I: M. Africanum, M. Bovis. M. Tuberculosis und M. Microti. Die Gruppen II und III umfassen verschiedene Stämme von M. Tuberculosis, die sich in einigen geographischen Regionen ausgebreitet haben. Klonales Verhalten ist charakteristisch für die Gruppen I und II, und Stämme der Gruppe III verursachen extrem selten Massenerkrankungen. In verschiedenen Regionen der Welt sind die genetischen Familien von M. Tuberculosis, die den Namen Haarlem erhalten haben, verbreitet. Afrika, Filipino.

Ein besonderer Ort gehört der Familie Peking, die 1956-1990 erstmals in histologischen Präparaten des Lungengewebes identifiziert wurde. Von den Kranken der Vororte von Peking. Für heute sind die Stämme dieser Familie in den Staaten Asiens zu finden. Südafrika, die Karibik, die Vereinigten Staaten. Die Verteilung dieses Genotyps in verschiedenen Gebieten wird durch die ethnischen Merkmale der indigenen Bevölkerung und der Migranten bestimmt. Daten über die Verteilung von Stämmen des Genotyps SI / Peking im nordwestlichen europäischen Teil Russlands (St. Petersburg) und in den Regionen Sibiriens sind kürzlich erhalten worden.

Stabilität von Mykobakterien

Während der Evolution von Mycobacterium tuberculosis wurden verschiedene Mechanismen entwickelt, um nachteilige Umweltfaktoren zu überwinden oder zu inaktivieren. Erstens. Das ist eine starke Zellwand. Zweitens gibt es umfangreiche metabolische Möglichkeiten. Sie sind in der Lage, viele zelluläre Toxine und Substanzen (verschiedene Peroxide, Aldehyde und andere) zu inaktivieren, die die Zellmembran zerstören. Drittens ist es die morphologische Plastizität, die in der Transformation von Mycobakterien (die Bildung von L-Formen durch ruhende Zellen) besteht. Durch ihre Stabilität nehmen sie nach sporenbildenden Bakterien einen führenden Platz im Bereich der Prokaryoten ein.

Der Erreger behält seine Lebensfähigkeit im trockenen Zustand bis zu 3 Jahren. Wenn das Mycobacterium tuberculosis erhitzt wird, kann es Temperaturen über 80 ° C standhalten. Bis heute wird angenommen, dass Mycobacterium tuberculosis, die sich im Sputum befinden, lebensfähig bleiben, wenn das letztere innerhalb von 5 Minuten gekocht wird.

Mycobacterium tuberculosis ist resistent gegen organische und anorganische Säuren, Alkalien, viele Oxidationsmittel sowie gegen eine Reihe von antiseptischen und dehydrierenden Substanzen, die eine schädliche Wirkung auf andere pathogene Mikroorganismen haben. Mykobakterien sind gegenüber Alkoholen und Aceton beständig.

Es ist anzumerken, dass quartäre Ammonium-basierte Mittel keine Anti-Tuberkulose-Aktivität zeigen.Unter gewissen Bedingungen haben Konzentrationen von Chlor- und Sauerstoffradikalen von bis zu 0,5% auch keine schädliche Wirkung auf das Mycobacterium tuberculosis. Dies bedeutet die Unmöglichkeit, ein solches Mittel zur Sterilisation von Sputum und anderen infizierten biologischen Materialien zu verwenden.

Mycobacterium tuberculosis ist gegenüber diffusem Sonnenlicht unempfindlich und kann für mehr als ein Jahr in der äußeren Umgebung ohne Verlust der Lebensfähigkeit existieren. Eine kurzwellige UV-Studie hat eine universelle bakterizide Wirkung auf alle Mikroorganismen. Unter realen Bedingungen, wenn Mycobacterium tuberculosis in Form von zellulären Agglomeraten mit Staubpartikeln suspendiert wird, erhöht sich ihre Beständigkeit gegenüber ultravioletter Strahlung.

Die hohe Überlebensrate von Mycobacterium tuberculosis trägt unabhängig von den klimatischen Bedingungen zur extrem breiten Verbreitung dieser Infektion bei der Bevölkerung bei. Dies trägt jedoch nicht nur zur Globalisierung des Problems bei - Mycobacterium tuberculosis kann im menschlichen Körper lange bestehen und in unbegrenzten Intervallen reaktiviert werden.

Lokalisierung von Mycobacterium tuberculosis innerhalb Makrophagen gewährleistet eine ausreichende Stabilität des Substrats, das „Langlebigkeit“ einkernigen Phagozyten und Dauer der Replikation von Mykobakterien sowie die Isolierung der Effektoren der humoralen Immunität berücksichtigen. Gleichzeitig selektiert der Erreger ein Biotop, das wegen der potentiellen Gefahr für die meisten Mikroorganismen nicht akzeptabel ist. Diese Symbiose wird durch eine Reihe von adaptiven Mechanismen von Mykobakterien bereitgestellt.

Der Prozess der Makrophagenschädigung und des Parasitismus in ihm sieht folgendermaßen aus: Eindringen von Mykobakterien in einen Makrophagen ohne dessen Aktivierung; Unterdrückung der Bildung oder Umwandlung von Phagolysosomen in eine für Bakterien angenehme Zone; Durchbruch von Phagosomen in das Zytoplasma mit Inaktivierung von antimikrobiellen Faktoren; Störung im Leben der Zelle; Schwächung der Empfindlichkeit von Makrophagen gegenüber den Aktivierungssignalen von T-Lymphozyten; eine Abnahme der Antigen-präsentierenden Funktion von Makrophagen und die damit verbundene Abschwächung der Reaktionen von zytotoxischen T-Lymphozyten, abgestimmt auf die Zerstörung infizierter Zellen.

Zweifellos spielen bei der Bereitstellung dieser wichtigen Rolle die Merkmale der Zellwand eine Rolle. Sowie metabolische und funktionelle Fähigkeiten. Wenn zuerst mit dem Mikroorganismus Mycobacterium Immunsystem kontaktiert ist humorale Immunität nicht in der Lage zu verbinden, schnell zu neutralisieren, und die Zelle aus dem Körper zu eliminieren, da die bewegliche aliphatische Kette von mykobakteriellen Wand erlaubt nicht die Oberflächenstrukturen des Pathogens zu bewerten und die für die Synthese eines Satzes von Antikörpern relevante Informationen übermitteln.

Hohe Hydrophobie von Mykobakterien liefert unspezifische, d.h. Unabhängig von Rezeptoren, Kontakte mit Makrophagen. Um den Mycobacterium-Zell-Phagosom herum bildet der Makrophage ihn in sich selbst. Oberflächenmycosid- und Lipoarabinomannankomplexe können von Rezeptoren erkannt werden, jedoch aktivieren die durch sie ausgelösten Signale Makrophagen nicht oder schwach. Die Phagozytose ist daher nicht mit der Freisetzung von freien Radikalen von Sauerstoff und Stickstoff verbunden. Es wird angenommen, dass dies für virulente Stämme von M. Tuberculosis, die aufgrund der strukturellen Merkmale von Lipoarabinomannan eine "nicht aggressive" Phagozytose auslösen, typischer ist. Bei der Erkennung von M. Tuberculosis nehmen auch andere Makrophagen-Rezeptoren, insbesondere CD14 und Rezeptoren der Komplement-C3-Komponente (CR1-CR3), teil.

Einmal innerhalb des Makrophagen umfasst Mycobacterium eine Reihe von Mechanismen, die die Bildung Phagolysosom verhindern: die Herstellung von Ammoniak, das in der Umgebung phagosome basisch gemacht wurde, Sulfolipide Synthese, was zu der Bildung einer negativen Ladung auf der Oberfläche des phagosome. Was die Fusion von Phagosom und Lysosom verhindert.

Wenn jedoch die Phagolysosom gebildet, aufgrund der leistungsfähigen Mycobacterium Wachsschale fähig auslöschen Radikalreaktionen verursacht Phagozyten bakterizid Substanzen. Ammonium alkalisiert das Medium, blockiert die Aktivität von lysosomalen Enzymen und Sulfolipide neutralisieren membrankationische Proteine. Darüber hinaus produziert Mycobacterium tuberculosis hochaktive Enzyme Katalase und Peroxidase-Aktivität, die mit Peroxidasesysteme Makrophagen konkurrieren und gleichzeitig Hydroperoxide Lysosomen All dies erhöht den Widerstand von Mykobakterien inaktivieren Stress zu Oxidationsmittel.

Eine weitere Anpassung von Mycobakterien besteht darin, eisenhaltige Makrophagen für ihre Enzymsysteme zu verwenden und die immunspezifischen Funktionen von Makrophagen zu blockieren. Makrophagen sind eines der Hauptreservoirs von Eisen, dessen Überschuss sich in Form von Ferritin ansammelt. Der Eisengehalt in den Alveolarmakrophagen ist 100 mal höher als in den Blutmonozyten, was sicherlich zu ihrer Besiedelung durch Mykobakterien Tuberkulose beiträgt.

Die toxische Wirkung auf Makrophagen von Mycobacterium wird mittels Endotoxinen und unspezifischen Faktoren durchgeführt. Diese und andere beeinflussen hauptsächlich das Atmungssystem von Makrophagen - Mitochondrien. Endotoxine umfassen mykologische Arabinolipide, die die Atmung von Mitochondrien hemmen. Zu unspezifischen Toxinen gehören die Produkte der Synthese des Lipidanteils der Mycobakteriumzelle - Phthien und Phthinsäuren, die die Dissoziation der oxidativen Phosphorylierung bewirken. Die Intensivierung der metabolischen Prozesse unter diesen Bedingungen ist nicht von der richtigen Synthese von ATP begleitet. Die Wirtszellen beginnen Energiehunger zu erfahren, was zur Hemmung ihrer lebenswichtigen Aktivität und in Zukunft zur Zytolyse und Apoptose führt.

Es ist möglich, dass einige Faktoren der Pathogenität nur innerhalb infizierter Zellen gebildet werden, wie dies bei anderen Bakterien der Fall ist, die eine intrazelluläre Lebensweise bevorzugen. Zum Beispiel exprimieren Salmonellen, die in Makrophagen parasitieren, zusätzlich mehr als 30 Gene. Trotz der vollständigen Beschreibung des Genoms von Mycobacterium tuberculosis. 30% der Codons sind mit Proteinen mit unbekannten Eigenschaften verwandt.

Arzneimittelresistenz von Mykobakterien

Aus klinischer Sicht bestimmt die Arzneimittelempfindlichkeit des Mikroorganismus die Möglichkeit der Verwendung einer Standard-Chemotherapie mit dem angegebenen Arzneimittel zur Behandlung der durch den isolierten Stamm verursachten Krankheit. Stabilität "prognostiziert das Scheitern der Behandlung mit einem Chemotherapeutikum getestet." Mit anderen Worten unterdrückt die Verwendung einer Standard-Chemotherapie, die zur Erzielung einer systemischen Arzneimittelkonzentration führt, die normalerweise unter normalen Bedingungen wirksam ist, nicht die Reproduktion von "resistenten Mikroorganismen".

In der Mikrobiologie basiert ein Populationsansatz auf der Definition von Arzneimittelempfindlichkeit oder Arzneimittelresistenz, was einen unterschiedlichen Grad an Stabilität des Pools (einer heterogenen Population) von mikrobiellen Zellen bedeutet. Die Arzneimittelresistenz wird in quantitativen Eigenschaften wie "minimale inhibitorische Konzentration" (MIC) bewertet. Zum Beispiel sterben mit MIK-90 90% der Mikroorganismen ab (bakteriostatische Konzentration). Daher sollte der Widerstand als sein Grad in einem Teil der mikrobiellen Population verstanden werden, der das Versagen der Behandlung in den meisten Fällen vorgibt. Es ist allgemein anerkannt, dass 10% der resistenten Stämme unter der gesamten mikrobiellen Population des Patienten eine pathogene Wirkung haben können. In Phthisiobacteriologie für First-Line-Tuberkulose-Medikamente ist es 1%. Oder 20 koloniebildende Einheiten - CFU). Dieser Teil der Mikrobenpopulation in einem Monat kann das Original verdrängen und einen Läsionsfokus bilden. Für Anti-TB-Medikamente der zweiten Serie ist das Stabilitätskriterium eine 10% ige Zunahme der mikrobiellen Population.

Die Entwicklung von Arzneimittelresistenz von Mikroorganismen ist mit der Selektion (Selektion) in Gegenwart eines Antibiotikums und mit dem überwiegenden Überleben eines Teils einer mikrobiellen Population verbunden, die Schutzmechanismen gegen ein antibakterielles Mittel aufweist. In jeder Population gibt es eine unbedeutende Menge an mutanten Zellen (gewöhnlich 10 ⁶ -10 ⁹ ), die gegen dieses oder jenes Arzneimittel resistent sind. Während der Chemotherapie sterben empfindliche mikrobielle Zellen, und die resistenten Mikrobenzellen vermehren sich. Dadurch werden die Sinneszellen durch stabile Zellen ersetzt.

Mykobakterien haben anfänglich eine hohe natürliche Resistenz gegenüber vielen antibakteriellen Wirkstoffen eines breiten Wirkungsspektrums, jedoch bei verschiedenen Spezies - unterschiedliches Spektrum und Grad dieser Empfindlichkeit.

Wahre natürliche Resistenz wird als eine permanente Spezieseigenschaft von Mikroorganismen verstanden, aufgrund des Fehlens eines Ziels für die Wirkung des Antibiotikums oder der Unzugänglichkeit des Ziels aufgrund der anfänglich geringen Durchlässigkeit der Zellwand, der enzymatischen Inaktivierung der Substanz oder anderer Mechanismen.

Erworbene Resistenz ist die Eigenschaft einzelner Stämme, bei jenen Konzentrationen von Antibiotika lebensfähig zu bleiben, die das Wachstum des Hauptteils der mikrobiellen Population hemmen. Der Erwerb von Resistenzen ist in allen Fällen genetisch bedingt: das Auftauchen neuer genetischer Informationen oder eine Veränderung des Expressionsniveaus der eigenen Gene.

Gegenwärtig wurden verschiedene molekulare Mechanismen der Resistenz von Tuberkulose-Mykobakterien entdeckt:

• Inaktivierung von Antibiotika (Fermentationsinaktivierung), beispielsweise & beta; -Lactamazame;
• Modifikation des Aktionsziels (Veränderung der räumlichen Konfiguration des Proteins durch Mutation der entsprechenden Region des Genoms):
• Überproduktion des Targets, was zu einer Veränderung des Verhältnisses des Zielmittels zu der Freisetzung eines Teils der lebenserhaltenden Proteine des Bakteriums führt;
• aktive Entfernung des Arzneimittels aus der Mikrobenzelle (Efflux) durch die Einbeziehung von Stressschutzmechanismen:
• Änderung der Parameter der Permeabilität von externen mikrobiellen Zellstrukturen, die die Fähigkeit des Antibiotikums blockieren, in das Innere der Zelle einzudringen;
• Aufnahme des "metabolischen Shunts" (Bypass-Austauschpfad).

Darüber hinaus Auswirkungen auf den Stoffwechsel der mikrobiellen Zellen zu richten, viele Antibiotika (Benzylpenicillin. Streptomycin, Rifampicin) und andere negative Faktoren (Biozide Immunsystem) führen zur Entstehung von modifizierten Formen von Mykobakterien (Protoplasten, L-Formen). Sowie Zellen in einen Ruhezustand versetzen: Die Intensität des Zellaustausches nimmt ab und das Bakterium wird immun gegen die Wirkung des Antibiotikums.

Alle Mechanismen bilden einen unterschiedlichen Grad an Resistenz und stellen Resistenz gegen verschiedene Konzentrationen von Chemotherapeutika bereit, so dass das Auftreten von Resistenz in Bakterien nicht immer mit einer Abnahme der klinischen Wirksamkeit des Antibiotikums einhergeht. Um die Wirksamkeit und Prognose der Behandlung zu beurteilen, ist es wichtig, den Grad der Resistenz zu kennen.

Gegenwärtig wird mindestens ein Gen für jedes Antituberkulotikum der ersten Serie und für die meisten Reservepräparate bestimmt. Spezifische Mutationen, bei denen sich resistente Varianten von Mykobakterien entwickeln. Bei der großen Verbreitung der Arzneimittelresistenz in Mycobakterien ist die hohe Inzidenz von Mutationen in vivo wichtiger als in vitro.

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Arten der Arzneimittelresistenz von Mykobakterien

Unterscheide zwischen Primär- und erworbener Arzneimittelresistenz. Zu den Mikroorganismen mit Primärresistenz gehören Stämme, die von Patienten isoliert wurden, die keine spezifische Therapie erhalten hatten oder die Medikamente für einen Monat oder weniger erhielten. Wenn es unmöglich ist, die Verwendung von Tuberkulose-Medikamenten zu klären, wird der Begriff "Anfangswiderstand" verwendet.

Primäre drug resistance ist von großer klinischer und epidemiologischer Bedeutung, daher für die korrekte Beurteilung nicht neue Fälle von TB Chemotherapie mikrobiologische Untersuchungen von diagnostischem Material durchführen soll. Die Häufigkeit der primären Arzneimittelresistenz wird als das Verhältnis der Zahl der neu diagnostizierten TB-Patienten mit primärer Resistenz gegenüber einer Anzahl aller neu diagnostizierten Patienten berechnet, die für ein Ziel Studie Wirkstoffansprechverhaltens empfing Bei resistentem Stamm von einem Patienten im Hintergrund von Anti-TB-Therapie isoliert, für einen Monat oder mehr durchgeführt, die Stabilität Ansehen als erworben. Die Häufigkeit der primären Arzneimittelresistenz charakterisiert den epidemiologischen Zustand der TB-Erregerpopulation.

Erworbene Medikamentenresistenz bei neu diagnostizierten Patienten ist das Ergebnis einer erfolglosen Behandlung (falsche Auswahl der Medikamente, Nichteinhaltung der Therapie, geringere Dosierung der Medikamente, instabile Versorgung und schlechte Qualität der Medikamente). Diese Faktoren führen zu einer Verringerung der systemischen Konzentration von Wirkstoffen im Blut und ihrer Wirksamkeit, während gleichzeitig schützende Zellen in mycobakteriellen Zellen "ausgelöst" werden.

Für epidemiologische Zwecke wird die Häufigkeit der zuvor behandelten Fälle berechnet. Zu diesem Zweck werden Patienten berücksichtigt, die für eine wiederholte Behandlung nach einem erfolglosen Verlauf einer Chemotherapie oder von Rückfällen rekrutiert werden. Das Verhältnis der Anzahl der resistenten Kulturen von Mycobacterium tuberculosis wird zu der Anzahl aller Stämme, die auf das Vorhandensein von Arzneimittelresistenz während des Jahres untersucht wurden, bei Patienten dieser Gruppe zum Zeitpunkt ihrer Registrierung berechnet.

In der Struktur der Arzneimittelresistenz unterscheidet man Mycobacteria tuberculosis:

Monoresistenz - Resistenz gegen eines der Antituberkulotika, Empfindlichkeit gegenüber anderen Medikamenten ist erhalten. Wenn eine komplexe Therapie verwendet wird, wird Mono-Resistenz selten erkannt und. In der Regel zu Streptomycin (in 10-15% der Fälle bei neu diagnostizierten Patienten).

Multidrug-Resistenz - Resistenz gegen zwei oder mehr Medikamente.

Mehrfache Arzneimittelresistenz - Resistenz gegen Isoniazid und Rifampicin gleichzeitig (unabhängig von der Verfügbarkeit von Resistenzen gegen andere Arzneimittel). Es wird in der Regel durch Resistenz gegen Streptomycin usw. Begleitet. Gegenwärtig ist MDR von Tuberkulose-Erregern zu einem epidemiologisch gefährlichen Phänomen geworden. Die Berechnungen zeigen, dass der Nachweis von Erregern mit MDR in mehr als 6,6% der Fälle (bei neu diagnostizierten Patienten) eine Änderung der Strategie des Nationalen Tuberkuloseprogramms erfordert. Gemäß der Überwachung der Arzneimittelresistenz beträgt die Frequenz der MDR bei neu diagnostizierten Patienten 4 bis 15%, bei Rezidiven 45 bis 55% und bei den Fällen erfolgloser Behandlung bis zu 80%.

Superstabilität - Mehrfachresistenz kombiniert mit Resistenz gegen Fluorchinolone und eines der injizierbaren Medikamente (Kanamycin, Amikacin, Capreomycin). Tuberkulose, verursacht durch Stämme mit Supersteifigkeit, stellt eine direkte Bedrohung für das Leben der Patienten dar, da die anderen Tuberkulose-Medikamente der zweiten Reihe keine ausgeprägte antibakterielle Wirkung haben. Seit 2006 wird in einigen Ländern die Verteilung von Mykobakterienstämmen mit Superstabilität überwacht. Im Ausland ist es üblich, diese Version von MDR als XDR zu bezeichnen.

Kreuzresistenz - wenn das Auftreten von Resistenzen gegen ein einzelnes Medikament Resistenzen gegen andere Drogen bedeutet. Bei M. Tuberculosis sind die mit der Resistenz verbundenen Mutationen in der Regel nicht miteinander verknüpft. Die Entwicklung der Kreuzresistenz ist auf die Ähnlichkeit der chemischen Struktur einiger Antituberkulosemittel zurückzuführen. Besonders häufig wird eine Kreuzresistenz innerhalb einer Gruppe von Arzneimitteln, beispielsweise Aminoglykosiden, nachgewiesen. Zur Vorhersage der Kreuzresistenz sind Studien der Kultur von Mycobakterien auf genetischer Ebene in Kombination mit einer mikrobiologischen Resistenzstudie erforderlich.

Nicht-tuberkulöse Mykobakterien

Nichttuberkulöse Mykobakterien werden sehr selten von Mensch zu Mensch übertragen. Die Häufigkeit der Zuordnung einiger ihrer Arten aus dem Material von Patienten ist vergleichbar mit der Häufigkeit dieser Arten aus den Objekten der äußeren Umgebung. Infektionsquellen können Nutztiere und Vögel, unverarbeitete Nahrungsmittel sein. Mycobakterien werden in postmortalem Material und in Milch von Rindern gefunden.

Nach bakteriologischen Laboratorien, die Prävalenz von Nicht-Tuberkulose-Mykobakterien in 2004-2005 betrug 0,5-6,2% unter allen Mykobakterien bei neu diagnostizierten Patienten. Wahrscheinlich kann die Frequenz etwas höher sein, da die Methode zur Verarbeitung des diagnostischen Materials nicht optimal für nichttuberkulöse Mykobakterien ist. Saprophytische Mykobakterien können in dem diagnostischen Material vorhanden sein, wenn die Sammelregeln nicht befolgt werden, oder aufgrund der Spezifität des Materials (zum Beispiel kann M. Smegmatis aus dem Urin männlicher Patienten ausgeschieden werden).

In dieser Hinsicht ist es wichtig, die nachgewiesenen Arten von Mycobakterien wiederholt aus dem Material des Patienten zu bestätigen.

Mykobakterien betreffen die Haut, das Weichgewebe und können auch eine Mykobakteriose der Lunge verursachen, die besonders unter immundefizienten Bedingungen auftritt. Mit Lungenlokalisation wird häufiger bei älteren Männern, deren Geschichte chronische Lungenerkrankungen einschließlich solcher mit Pilzläsionen umfasst, nachgewiesen.

Von allen Mykobakterien ist der M. Avium-intracellulare-Komplex der häufigste Erreger der Lungenmykobakteriose beim Menschen. Es verursacht Erkrankungen der Lunge, periphere Lymphknoten und disseminierte Prozesse. Im Norden der europäischen Region, etwa 60% der Mycobacteriose der Lunge. Fibröse-kavernöse und infiltrative Prozesse dominieren aufgrund ihrer hohen Resistenz gegen Tuberkulose-Medikamente.

M. Kansasii sind die Erreger der chronischen Lungenerkrankung und ähneln Tuberkulose. Die Chemotherapie ist aufgrund der höheren Empfindlichkeit von M. Kansasii gegenüber antibakteriellen Arzneimitteln wirksamer. M. Xenopi und M. Malmoense verursachen hauptsächlich chronische Lungenerkrankungen. Sie können das Wassersystem von heißem und kaltem Wasser verschmutzen. Der Lebensraum von M. Malmoens ist nicht vollständig festgelegt. M. Xenopi zeigen eine recht gute Sensitivität gegenüber der Anti-Tuberkulose-Therapie. M. Malmoense zeigen in vitro eine ausreichend hohe Empfindlichkeit gegenüber Antibiotika, eine konservative Behandlung ist jedoch oft bis zum Tod unwirksam. M. Fortuitum und M. Chelonae werden als Ursache von Erkrankungen von Knochen und Weichteilen aufgrund einer direkten Infektion der Wunde mit Trauma, chirurgischem Eingriff und penetrierender Verletzung erkannt. Sie verursachen bis zu 10% Mycobacteriose der Lunge. Es fließt wie eine chronische, destruktive, bilaterale Niederlage, oft tödlich. Antituberkulosemittel und Breitbandantibiotika sind nicht aktiv oder sind gegen diese Arten von Mykobakterien nicht sehr aktiv.

In den südlichen Regionen, Mycobacteriose der Haut und Weichteile verursacht durch M. Leprae, M. Ulceranse. Der Nachweis von nichttuberkulösen Mykobakterien wird in Laboratorien der führenden Tuberkulose-Institutionen des Landes durchgeführt. Dies erfordert eine hohe Qualifikation und gute Laborausstattung.