Multiple Sklerose: Ursachen und Pathogenese

Ursachen von Multipler Sklerose

Die Ursache der Multiplen Sklerose bleibt unbekannt. Es gibt keine schlüssigen Beweise dafür, dass ein Virus oder ein anderes infektiöses Agens die einzige Ursache dieser Krankheit ist. Dennoch wurden die Viren als der wahrscheinlichste ätiologische Faktor der Krankheit angesehen, was durch epidemiologische Daten und einige ihrer bekannten Eigenschaften bestätigt wurde. Bestimmte Viren können den Zustand des Immunsystems beeinflussen, in latenter Form im zentralen Nervensystem persistieren und eine Demyelinisierung im zentralen Nervensystem verursachen. Darüber hinaus gibt es bei Patienten mit Multipler Sklerose einigen Daten zufolge eine veränderte Immunreaktivität gegenüber einigen häufig vorkommenden Viren, einschließlich einer verstärkten Reaktion auf Masernviren. Modell Persistenz von Viren im ZNS kann subakute sklerosierende Panenzephalitis sein - eine seltene Komplikation der Masern - Infektion, die sich nach dem scheinbar erfolgreichen Lösung der Krankheit in vielen Jahren manifestiert. Einige Viren und einige Bakterien können mit der Entwicklung einer akuten disseminierten Enzephalomyelitis (OMEM) in Verbindung gebracht werden. Dies ist normalerweise eine monophasische demyelinisierende Erkrankung, die pathomorphologisch der Multiplen Sklerose ähnelt, aber nicht mit ihr identisch ist. Es wurde angenommen , dass das Virus Staupe ist, die den Masernvirus nahe ist, und war der „primary der Multiplen Sklerose beeinflussen» Kurtzke, die die indigenen Bewohner der Färöer - Inseln gefangen von Hunden auf die Inseln von den britischen Truppen gebracht. Das Virus der Tayler-Mausenzephalomyelitis, das mit Picornaviren verwandt ist, ist ein experimentelles Modell der Demyelinisierung des Zentralnervensystems bei Nagetieren, ihren natürlichen Wirten.

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Mögliche Mechanismen der virusinduzierten Demyelinisierung

• Direkte virale Exposition
• Das Eindringen von Viren in Oligodentrozyten oder Schwann-Zellen verursacht eine Demyelinisierung aufgrund von Zelllyse oder Veränderungen im Zellmetabolismus
• Zerstörung der Myelinmembran durch das Virus oder seine Produkte
• Virus-induzierte Immunantwort
• Antikörperproduktion und / oder zellvermittelte Antwort als Antwort auf virale Antigene auf der Zellmembran
• Sensibilisierung des Wirtsorganismus gegen Myelin-Antigene
• Der Abbau von Myelin unter dem Einfluss der Infektion mit dem Eintritt seiner Fragmente in den gesamten Blutfluss
• Inkorporation von Myelin-Antigenen in die virale Hülle
• Modifikation von Myelin-Membran-Antigenen
• Kreuzreagierende Antigene des Myelinvirus und der Proteine
• Demyelinisierung als Nebenprozess
• Funktionsstörung der Regulationsmechanismen des Immunsystems unter dem Einfluss von Viren

Die Krankheit, ähnlich der spinalen Form der multiplen Sklerose, wird durch ein Retrovirus, ein humanes T-Zellen-lymphotropes Virus Typ I, verursacht. Die Krankheit ist in verschiedenen geographischen Gebieten als tropische spastische Paraparese oder HIV-assoziierte Myelopathie bekannt. Sowohl die tropische spastische Paraparese als auch die HIV-assoziierte Myelopathie sind langsam progrediente Myelopathien, die durch Vaskulopathie und Demyelinisierung gekennzeichnet sind. Der Nachweis, dass Multiple Sklerose durch ein Retrovirus verursacht wird, bleibt trotz der Tatsache, dass bei einigen Patienten mit Multipler Sklerose DNA-Sequenzen des humanen T-Zell-lymphotropen Virus Typ I nachgewiesen wurden, nicht überzeugend. Beschrieben als massive Demyelinisierung mit einer subakuten Infektion assoziiert mit Typ - Herpes - simplex - Virus 6 Nach einigen Berichten kann die Entwicklung von Multipler Sklerose mit bestimmten Bakterien in Verbindung gebracht werden, insbesondere - Chlamydien, aber sie müssen auch bestätigt werden.

Die Rolle von genetischen Faktoren bei der Entwicklung von Multipler Sklerose

Die Rolle von rassischen und ethnischen Faktoren bei der Bildung einer Prädisposition für Multiple Sklerose ist schwer vom Einfluss externer Faktoren zu trennen. Zum Beispiel sind die Nachkommen von Einwanderern aus Skandinavien und Westeuropa durch ein hohes Risiko für Multiple Sklerose gekennzeichnet, kolonisiert Kanada, den nördlichen und westlichen Regionen der USA, die auch eine relativ hohe Prävalenz von Multipler Sklerose hat. Obwohl Japan in gleicher Entfernung vom Äquator liegt, ist die Prävalenz von Multipler Sklerose in diesem Land gering. Darüber hinaus haben mehrere Studien gezeigt, dass das Risiko der Entwicklung der Krankheit für verschiedene ethnische Gruppen, die in der gleichen Zone leben, nicht dasselbe ist. So ist die Krankheit bei Schwarzafrikanern selten und ist in einigen ethnisch reinen Aborigines nicht bekannt, darunter Eskimos, Inuit, Indianer, australische Aborigines, Maori-Stamm in Neuseeland oder der Saami-Stamm.

Genetische Marker der Prädisposition für Multiple Sklerose werden in der Studie von Zwillingen und Familienfällen der Krankheit aufgedeckt. In den westlichen Ländern sind die nächsten Verwandten des Patienten (Personen des ersten Verwandtschaftsgrads), die das Risiko haben, krank zu werden, 20-50 mal höher als der Durchschnitt der Bevölkerung. Der Übereinstimmungsgrad bei eineiigen Zwillingen liegt nach mehreren Studien bei etwa 30%, bei zweieiigen Zwillingen und anderen Geschwistern bei weniger als 5%. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass der Übereinstimmungsgrad bei eineiigen Zwillingen höher sein kann, wenn man die Fälle berücksichtigt, in denen die Magnetresonanztherapie (MRT) asymptomatische Läsionen im Gehirn zeigt. In diesen Studien waren die klinischen Merkmale oder der Schweregrad der Erkrankung nicht von ihrer Familiennatur abhängig. Spezifische Gene, die mit multipler Sklerose assoziiert sind, werden nicht identifiziert, und die Art der Übertragung der Krankheit entspricht der polygenen Vererbung.

Screening des Genoms

Um mögliche Gene der multiplen Sklerose zu identifizieren, werden multizentrische Studien durchgeführt, die das Screening des gesamten Genoms durchführen. In diesen Studien wurden bereits mehr als 90% des menschlichen Genoms getestet, aber genetische Marker der Krankheit wurden nicht nachgewiesen. Zugleich ergab es eine genetische Assoziation mit HLA-Region auf dem kurzen Arm des 6. Chromosom (6r21), die mit den Daten über die erhöhte Anfälligkeit für Multiple Sklerose Individuen tragen bestimmte Allele von HLA deckt Während die amerikanischen und britischen Forscher mäßig starke Assoziation mit dem HLA-Region gezeigt haben, kanadische Wissenschaftler haben eine solche Verbindung nicht gefunden, aber, wie die finnische Wissenschaftler eine starke Verbindung mit einem auf dem kurzen Arm von Chromosom 5 lokalisiert Gen identifiziert haben. Es ist bekannt, dass einige HLA-Allele mit einem höheren Risiko für Multiple Sklerose assoziiert sind, insbesondere Haplotyp HLA-DR2 (Subtyp Drw15). Das Risiko für Multiple Sklerose in der weißen Europäer und Nordamerikaner zu entwickeln, trägt das Allel DR2, viermal höher als der Durchschnitt der Bevölkerung. Jedoch ist der prädiktive Wert dieses Attributs begrenzt, da 30-50% der Patienten mit Multipler Sklerose DR2-negativ und auf der anderen Seite, wird DR2 in 20% der Individuen in der allgemeinen Bevölkerung festgestellt.

Andere Risikofaktoren für die Entwicklung von Multipler Sklerose

Das Risiko, in jungen Jahren bei Frauen Multiple Sklerose zu entwickeln, ist doppelt so hoch wie bei Männern. Aber nach 40 Jahren ist das Geschlechterverhältnis bei Patienten mit Multipler Sklerose ausgeglichen. Der Zeitraum mit dem höchsten Erkrankungsrisiko liegt im 2.-6. Lebensjahrzehnt, obwohl Fälle von Multipler Sklerose bei Kleinkindern und älteren Menschen berichtet wurden. Nach mehreren Studien unterscheidet sich die Multiple Sklerose im Kindesalter klinisch oder im Verlauf des Kurses nicht signifikant von der bei Erwachsenen. Nach 60 Jahren entwickelt sich die Multiple Sklerose selten und in einigen klinischen Serien machen diese Fälle weniger als 1% der Gesamtzahl der Fälle aus.

Ein höherer sozioökonomischer Status ist mit einem höheren Risiko für die Krankheit verbunden, und die übertragene Virusinfektion ist mit Exazerbationen der Krankheit verbunden. Es wurde vermutet, dass ein physisches Trauma die Ursache von Multipler Sklerose sein kann, aber diese Meinung ist umstritten, da eine solche Verbindung weder durch retrospektive noch durch prospektive Studien überzeugend bestätigt wurde. Studien über den Krankheitsverlauf während der Schwangerschaft zeigen, dass in diesem Zeitraum die Aktivität der Erkrankung abnimmt, aber in den ersten 6 Monaten nach der Geburt das Risiko für Exazerbationen der Erkrankung steigt.

Myelin-Oligodendocyt-Komplex

Myelin ist eine komplexe metabolisch aktive geschichtete Hülle, die Axone mit großem Durchmesser umgibt. Es wird durch Bilayer-Membran-Auswuchs von Oligodendrozyten (im zentralen Nervensystem) und Schwann-Zellen (im peripheren Nervensystem - PNS ) gebildet. Die innere Schicht der Membran ist mit dem Zytoplasma der entsprechenden myelinbildenden Zellen gefüllt. Obwohl die Myelinscheide empfindlich gegenüber direkten Schäden ist, kann sie auch Schäden an den Zellen, die sie bilden, erleiden. Myelinscheide im zentralen Nervensystem und PNS hat eine unterschiedliche Empfindlichkeit gegenüber entzündlichen Schäden. In diesem Fall ist es weniger wahrscheinlich, dass Myelin-PNS während der Demyelinisierung des Zentralnervensystems geschädigt wird und umgekehrt. Unterschiede zwischen Myelin-ZNS und PNS werden sowohl in der Struktur von Strukturproteinen als auch in der antigenen Struktur und funktionellen Beziehungen mit den entsprechenden Zellen verfolgt. Im Myelin-ZNS ist das wichtigste Strukturprotein ein Protelipid-Protein (50%), das im extrazellulären Raum in Kontakt tritt. Das nächsthäufigste Protein ist das Myelin-basische Protein (30%), das auf der inneren Oberfläche einer zweischichtigen Membran lokalisiert ist. Andere Proteine, obwohl in kleinen Mengen vorhanden, können auch die Rolle eines Antigens in der Immunpathogenese von Multipler Sklerose spielen. Dazu gehören Myelin-assoziierte Glykoproteine (1%) und Myelin-Oligodendrozyten-Glykoproteine (weniger als 1%).

Da der Myelin-Oligogendrozyten-Komplex des zentralen Nervensystems mehr Axone bedeckt als der Myelin-Lemocyten-Komplex von PNS, ist er empfindlicher gegenüber Schäden. So kann im zentralen Nervensystem ein Oligodendrozyt zu 35 Axonen myelinisiert werden, während im PNS pro Axon eine Schwann-Zelle benötigt wird.

Myelin ist eine Substanz mit hoher Resistenz und geringer Leitfähigkeit, die zusammen mit der ungleichmäßigen Verteilung der Natriumkanäle die Bildung von Aktionspotentialen in bestimmten spezialisierten Axonstellen - Ranvier-Abschnitten - ermöglicht. Diese Interzeptionen werden an der Grenze von zwei mit Myelin bedeckten Stellen gebildet. Die Depolarisation der Axon Membranen tritt nur in dem Knoten des Ranvier als Folge eines Nervenimpulses entlang der Nervenfasern in diskreten Sprüngen bewegt - Abfangen des Abfangens - diese schnelle und energieeffiziente Weise genannt saltatory auszuführen.

Da der Myelin-Oligodendrozyten-Komplex gegenüber einer Vielzahl von schädlichen Faktoren empfindlich ist - metabolisch, infektiös, ischämisch-hypoxisch, entzündlich, - ist die Demyelinisierung bei einer Vielzahl von Erkrankungen möglich. Ein gemeinsames Merkmal von demyelinisierenden Erkrankungen ist die Zerstörung der Myelinscheide mit der relativen Erhaltung von Axonen und anderen stützenden Elementen. Eine Reihe anderer Wirkungen, einschließlich Kohlenmonoxidvergiftung oder anderer toxischer Substanzen, Leberfunktionsstörungen, Vitamin B12-Mangel, Virusinfektionen oder Postvirusreaktionen, sollte während der Diagnose von Multipler Sklerose ausgeschlossen werden. Primäre entzündliche Demyelinisierung bei der Multiplen Sklerose oder dem Großmarkt wird durch perivaskulären Infiltration von Entzündungszellen und multifokale Verteilung von Läsionen in der subkortikalen weißen Substanz Läsionen charakterisiert und kann symmetrisch oder verschmelzenden sein.

Pathomorphologie der Multiplen Sklerose

Wichtige Informationen über Multiple Sklerose wurden durch vergleichende histologische Untersuchung der Demyelinisierungszentren (Plaques) unterschiedlicher Verschreibungen bei ein und derselben Patientin sowie beim Vergleich von Patienten mit ungleichen klinischen Merkmalen und Verlauf gewonnen. Einige der Patienten starben infolge des Blitzverlaufs bei neu entwickelter Multipler Sklerose, andere - durch Begleiterkrankungen oder Komplikationen im Spätstadium der Erkrankung.

Makroskopische Veränderungen im Gehirn und im Rückenmark mit Multipler Sklerose sind in der Regel nicht ausgeprägt. Eine leichte Atrophie der Hirnrinde mit Ausdehnung der Ventrikel ist ebenso zu beobachten wie eine Atrophie des Rumpfes und des Rückenmarks. An der ventralen Oberfläche der Brücke, Medulla, corpus callosum, Sehnerven und Rückenmark können dichte rötlichen graue Nuten nachzuweisenden, was das Vorhandensein von Plaques darunter. Plaques finden sich in der weißen Substanz, manchmal in der grauen Hirnsubstanz. Plaques befinden sich meistens in bestimmten Bereichen der weißen Substanz - zum Beispiel in der Nähe von kleinen Venen oder postkapillären Venolen. Oft werden sie in der Nähe der lateralen Ventrikel detektiert - in den Bereichen, wo die Ader entlang der Innenwand folgt Subependymale sowie im Hirnstamm und Rückenmark - wo pialen Vene zu der weißen Substanz benachbart ist. Einzelne Plaques in der periventrikulären Zone neigen dazu, sich zu vereinigen, wenn sie zunehmen, insbesondere im Bereich der hinteren Hörner der Seitenventrikel. Diskrete eiförmige Plaques in der weißen Substanz der Hemisphären, die senkrecht zu den Ventrikeln ausgerichtet sind, werden Davsons Finger genannt. Histologisch sind sie begrenzte Entzündungsgebiete mit oder ohne Demyelinisierung, die die Parenchymvenen umgeben und ihrer radialen Bewegung in das Innere der weißen Substanz entsprechen.

Klinische und pathomorphologische Daten weisen auf eine häufige Läsion bei demyelinisierenden Erkrankungen der Sehnerven und des zervikalen Rückenmarks hin. Es wird vermutet, dass die häufige Bildung von Plaques in diesen Strukturen durch mechanische Dehnung erklärt wird, die sie bei Augenbewegungen oder Nackenbeugen erfahren, aber die Gültigkeit dieser Hypothese ist nicht bewiesen. Oft beteiligt und einige andere Bereiche des Gehirns - der Boden des vierten Ventrikels, periakveduktalnaya Zone, Corpus Callosum, Hirnstamm, Kleinhirn-Trakt. Die Stelle der Verbindung von grauer und weißer Substanz der Großhirnhemisphären (kortikomedulläre Übergangszone) kann ebenfalls involviert sein, jedoch bleiben subkortikale U-förmig meist intakt.

Multifokale Demyelinisierung mit Multipler Sklerose ist die Regel. Bei der Autopsie Serie von 70 Patienten mit Multipler Sklerose in nur 7% der Patienten mit Hirnschäden (ohne Sehnerv Pathologie) wurde nicht mit Beteiligung des Rückenmarks verbunden ist, und nur 13% der Patienten hatte eine Verletzung des Rückenmarks ohne Gehirn Beteiligung.

Histologische Veränderungen bei Multipler Sklerose

Die Frage der frühesten Veränderungen vor der Demyelinisierung bleibt umstritten. Im Gehirn werden bei Patienten mit Multipler Sklerose sowohl in demyelinisierter als auch in normaler myelinisierter weißer Substanz perivaskuläre Infiltrate nachgewiesen, die aus Lymphozyten, Plasmazellen und Makrophagen bestehen. Diese Zellen können sich in den periveneulen Virchov-Robin-Räumen zwischen den Blutgefäßen und dem Hirnparenchym anreichern, die mit dem Kreislaufsystem der Gehirn-Rückenmarks-Flüssigkeit verbunden sind. Diese Daten können als Beweis für die entscheidende pathogenetische Rolle des Immunsystems bei Multipler Sklerose angesehen werden. Nach indirekten Anzeichen tritt die Entzündungsreaktion nicht nur als Folge von Veränderungen des Myelins auf. Dies wird durch das Vorhandensein von ähnlichen perivaskulären Ansammlungen von Lymphozyten in der Netzhaut ohne myelinisierte Fasern bei Patienten mit multipler Sklerose belegt. Bei Multipler Sklerose werden Infiltrate um die Gefäße und fokale Störungen der hämatoretischen Barriere beobachtet.

Verschiedene Interpretationen des Mechanismus des Myelin-Zerfalls in den Foki von Multipler Sklerose werden vorgeschlagen. Einige glauben, dass Monozyten nur Fragmente der Myelinscheide absorbieren, die bereits durch andere Faktoren zerstört wurden. Andere glauben, dass Monozyten direkt an der Zerstörung von Myelin beteiligt sind. Die Makrophagenmembranen enthalten Clathrin-beschichtete Hohlräume, die an die Myelinscheide angrenzen. Es wird angenommen, dass in dieser Region die Fc-abhängige Wechselwirkung zwischen dem Antikörper und dem Rezeptor stattfindet, was zur Opsonisierung von Myelin durch Monozyten führt. Es wird auch gezeigt, dass Makrophagen direkt in die Myelinscheide eindringen, was zur Bildung von Vesikeln innerhalb des Myelins führt.

Myelinabbauprodukte im Zytoplasma von Makrophagen sind Marker der akuten Demyelinisierung. Die Zusammensetzung und Ultrastruktur dieser Makrophagen-lokalisierten Fragmente entsprechen normalem Myelin. Wenn der Zerfall bricht, wird die Ultrastruktur zerstört, neutrale Fetttropfen bilden sich und die Makrophagen erhalten ein schaumiges Aussehen. Solche Makrophagen verschwinden viel langsamer aus den Foci und werden dort 6-12 Monate nach der akuten Demyelinisierung nachgewiesen.

„Fresh“ demielinizschatsii Läsionen , die durch eine große Anzahl von Zellen gekennzeichnet ist, vorzugsweise B-Zellen, Plasmazellen, CD4 ⁺ und CD8 ⁺ T-Lymphozyten und Makrophagen von frühem Strahl der innerhalb Plaques und an seinen Rand zu finden sind. Morphologisch können akute axonale Veränderungen in Form von Bällen nachgewiesen werden. Eine vollständige oder abortive Remyelinisierung wird oft um die Peripherie der Herde herum beobachtet. Manchmal gibt es in diesen oder angrenzenden Gebieten Anzeichen einer wiederholten Demyelinisierung. Manchmal ist die ganze Plakette remyelinisiert. Solche Plaques werden als "schattiert" bezeichnet, da sie sowohl bei der makroskopischen Untersuchung als auch bei der Neurobildgebung mit der umgebenden normalen weißen Substanz verschmelzen.

Der Ursprung von Zellpopulationen, die Remyelinisierung bereitstellen, bleibt unbekannt. Die Quelle von remyelinierenden Oligodendrozyten kann reife Zellen sein, die nicht in der Läsion absterben, Zellen, die aus der benachbarten Zone wanderten, oder junge Oligodendrozyten, die aus Vorläuferzellen gebildet wurden. Es wird vorgeschlagen, dass der Grad der Zerstörung von reifen Oligodendrozyten das Potenzial für eine Remyelinisierung in einem gegebenen Ausbruch bestimmt, der sehr variabel ist. Es wurde über die Fähigkeit von Schwann-Zellen berichtet, in das Rückenmark zu wandern und für die Remyelinisierung von Axonen zu sorgen.

Im Vergleich zu normalen Axonen weisen die remyelinisierten Axone eine dünnere Myelinscheide mit verkürzten Myelinsegmenten und verstärkten Ranvier-Interzepten auf. Experimentelle Daten zeigen, dass demyelinisierte Axone elektrophysiologische Funktionen wiederherstellen können, ob dies jedoch auf die Regression der Symptome bei Multipler Sklerose zurückzuführen ist, bleibt unbekannt. Nach Remyelinisierung der experimentell demyelinisierten Axone mit Hilfe von transplantierten Gliazellen wurde eine praktisch vollständige Wiederherstellung der normalen Leitfähigkeit festgestellt, was darauf hinweist, dass eine Mehrfachtransplantation bei der Zelltransplantation wirksam sein kann.

Alte Herde mit inaktiven zentralen Zonen enthalten gewöhnlich eine kleine Anzahl von Makrophagen und anderen Entzündungszellen, obwohl eine aktive Demyelinisierung an den Rändern auftreten kann und entzündliche Infiltration bemerkt werden kann. Chronisch demyelinisierte Axone sind in die Matrix fibröser astroglialer Prozesse eingebaut - daher der Begriff "Sklerose". Die Wände der Blutgefäße können durch Hyalinisierung verdickt werden. Das Potential zur Remyelinisierung scheint in alten Foci geringer zu sein als in frischen Foci, da sie weniger gut erhaltene Oligodendrozytenvitalität enthalten.

Magnetresonanztomographie (MRT) ist eine sehr empfindliche Methode, mit der Sie ein Bild von Plaques erhalten können. Obwohl gewöhnliches MP Signal zuverlässig Ödem von Demyelinisierung, Gliose und Verlust von Axonen unterscheiden, werden diese Läsionen oft Brennpunkte der Demyelinisierung genannt. Sagittale, koronare und axiale MRT-Bilder des Gehirns und des Rückenmarks erlauben uns, die Topographie der betroffenen Bereiche bei diesem Patienten zu untersuchen. Auf den sagittalen Bildern des Gehirns sind die Foki im Corpus callosum und ihre Ausbreitung durch die visuelle Strahlung zum Cortex am besten zu sehen. Koronale Bilder ermöglichen es, die Lage der Brennpunkte in Bezug auf die Ventrikelwände zu untersuchen. Axiale Bilder eignen sich am besten zur Bestimmung der Lokalisation und Quantifizierung von Foci. Ausbrüchen von Multipler Sklerose auf T2-gewichteten Bildern als hyperintense (weiß) Bereich sichtbar gemacht, einen guten Kontrast auf einem dunklen Hintergrund der normalen weißen Substanz, aber schlecht mit Liquor (CSF) Ventrikel zu unterscheiden. In Bildern im Protonendichte-Modus haben die Foki eine höhere Intensität als CSF und eine äußerlich intakte weiße Substanz mit einer dunkleren Farbe. Bei Bildern im FLAIR-Modus (f1uid-attenuated inversion recovery) wird der Kontrast zwischen dem Fokus und der umgebenden weißen Substanz verstärkt.

MPT, MPC und die Entwicklung von pathologischen Veränderungen bei Multipler Sklerose

Durch die Durchführung der Magnetresonanztomographie in der Dynamik können Informationen über die Entwicklung von pathologischen Veränderungen im Gehirn in der Zeit erhalten werden. Dietientriaminpenta Gadolinium-Acetat (Gd-DPTA) - - Die Integrität der Blut-Hirn-Schranke kann mit dem Kontrastmittel ausgewertet wird paramagnetischem die Relaxationszeit T1 von Wasserprotonen Verbesserung der Zelle umgibt, wobei die Brennpunkte auf T1-gewichteten Bildern lebendiger aussehen. Die Permeabilität der Blut-Hirn-Schranke ist mit der Anwesenheit von Vesikeln in Endothelzellen verbunden, die Gd enthalten. In Studien mit Labortieren und beim Menschen haben gezeigt, dass der Grad der Kontrast Gd-DPTA die Schwere der perivaskulären Entzündung widerspiegelt. In einer Reihe von MRT mit der Einführung von Gd-DPTA Gegenüberstellung der frühen Phasen der Entwicklung Fokus gezeigt, die von 2 Wochen bis 3 Monate beibehalten wird. Wenn die Foki aufhören zu kontrastieren, verschwinden sie vollständig oder erscheinen als hyperintense Zonen auf T2-gewichteten Bildern.

Die Lokalisation der Herde im MRT entspricht oft nicht den klinischen Symptomen, obwohl die Aktivität der Herde mit dem Verlauf der multiplen Sklerose verbunden ist. Zum Beispiel erzeugen neue Herde oft eine Signalverstärkung mit einer sekundären Progression als bei primär progressiver Multipler Sklerose. Diese Veränderungen sind sowohl bei T2-gewichteten Bildern als auch bei T1-gewichteten Bildern mit Kontrast sichtbar und zeigen das Vorhandensein von vasogenem Ödem und eine Zunahme des Gehalts an extrazellulärem Wasser an. Der Nachweis aktiver Herde kann durch die Verabreichung einer höheren Dosis von Gd-DPTA verbessert werden.

Die Magnetresonanzspektroskopie (MRS), die den Hirnstoffwechsel in vivo quantifiziert, ermöglicht es, die Integrität von Axonen mit Hilfe der in Neuronen enthaltenen Protonenresonanz von N-Acetylaspartat (NAA) zu bestimmen. In größeren Foci (gemäß der konventionellen MRI) und bei schwereren Erkrankungen ist der NAA-Spiegel in den Foci geringer.

Immunpathogenese von Multipler Sklerose

Unter Experten herrscht die Meinung vor, dass die Grundlage der Multiplen Sklerose eine zelluläre Immunantwort ist, die gegen ein oder mehrere ZNS-Myelin-Antigene gerichtet ist. Histopathologische Veränderungen im frühen Stadium der Entwicklung des Demyelinisierungsfokus zeigen überzeugend die Schlüsselrolle von T-Lymphozyten. T-Helfer (CD4-Lymphozyten) werden bei dem Ausbruch in einem frühen Stadium nachgewiesen und es wird angenommen, dass sie eine Entzündungskaskade auslösen. Suppressor- / zytotoxische T-Zellen (CD8-Lymphozyten) befinden sich um den Umfang des Fokus und in den perivaskulären Räumen und können eine gegenregulierende Wirkung auf proinflammatorische Prozesse haben. Darüber hinaus ist es lokale Verstärkung der Immunreaktionsfähigkeit der Moleküle mit der Expression von Haupthistokompatibilitätskomplex (MHC) I und Klasse II als Immun- und Nicht-Immun auf Zellen, einschließlich Astrozyten und Endothelzellen des Blutgefäßes nachgewiesen. Daher können diese Zellen möglicherweise an der Immunantwort teilnehmen, indem sie Autoantigene von Myelin CD8- und CD4-Zellen präsentieren. Es ist wichtig anzumerken, dass Oligodendrozyten MHC-Klasse-I- oder -II-Moleküle nicht zu exprimieren scheinen, was darauf hindeutet, dass sie keine wesentliche Rolle bei der Immunpathogenese spielen. Die im Ausbruch befindlichen Makrophagen werden aus der Peripherie in das zentrale Nervensystem rekrutiert und / oder aus lokalen Mikrogliazellen gebildet.

Obwohl spezifische Autoantigene bei Multipler Sklerose nicht identifiziert wird, da die Versorgung kann die Hypothese nehmen, dass die Krankheit in T-Zell-Proliferationsreaktion auf ein oder mehr Myelin-Antigene basiert. Die Spezifität der T-Zell-Rezeptoren auf Antigene von Myelin im frühen Stadium entspricht möglicherweise nicht das Repertoire der T-Zell-Rezeptoren auf dem entfalteten Stadium der Krankheit, vielleicht aufgrund des Phänomen der „epitope Expansion“, in der T in situ Zellen Affinität für ein breiteres Spektrum von Autoantigenen erwerben. Peripheral T-Zellen von Patienten mit Multipler Sklerose, geeignet ist, mit mehreren Antigenen von ZNS-Myelin reagieren, einschließlich basischem Myelinprotein (MBP), proteoliiidnym Proteins (PLB), Myelin-assoschiirovannym glikoiroteinom (MAG), Myelin-oligodendrotsitarnym glikoiroteinom ( MOG). T-Zellen, die in der Lage sind, mit OBM und PLL zu reagieren, werden jedoch auch in gesunden Individuen gefunden.

Wenn Multiple Sklerose durch aktiviertes T-Zell-sensibilisiertes Myelin verursacht wird, deutet dies auf eine Verletzung der Mechanismen der Immuntoleranz hin. Zentrale Immuntoleranz wird im Thymus in einem frühen Stadium der Entwicklung gebildet und in Verbindung mit sowohl positiver als auch negativen Selektion von T-Zellen, die Antigene GTG erkennen, die diejenigen, die Affinität für Autoantigene eliminierten geführt. Periphere Immuntoleranz wird durch aktive Unterdrückung von möglicherweise autoreaktiven Zellen unterstützt. Es bleibt unbekannt, wie sich die Toleranz gegenüber Antigenen des zentralen Nervensystems entwickelt, da diese normalerweise eine "privilegierte Zone" in Bezug auf das Immunsystem darstellt. Der Nachweis, dass T-Zellen außerhalb des zentralen Nervensystems mit MHC in Kontakt stehen, ist auf die Entdeckung des Golly-OBM-Gens zurückzuführen (das in Oligodendrozytenlinien exprimiert wird). Dieses Gen wird in fötalem Thymus exprimiert und Milz, können Leukozyten in den Mechanismen der positiven oder negativer Selektion von MBP-reaktiven T-Zellen im Thymus teilnehmen.

Es wurden spezielle Studien durchgeführt, um zu bestimmen, ob die Anzahl von pathogenen Klonen von T-Zellen bei Patienten mit multipler Sklerose begrenzt ist. In den meisten dieser Studien wurde die Spezifität der alpha-beta-Kette von T-Zell-Rezeptoren durch Genumlagerung und antigeninduzierte Proliferationsdaten untersucht. Die Quelle der T-Zellen in diesen Studien war Hirngewebe, Zerebrospinalflüssigkeit und peripheres Blut. In einigen Fällen, multipler Sklerose und EAE bei Nagetieren wurden ein begrenztes Repertoire an variablen Region der alpha-Kette beta-Rezeptoren von aktivierten T-Zellen zeigen, die spezifische Reaktivität gegenüber bestimmten Fragmenten von MBP reflektieren kann. Der Vergleich von MBM-reaktiven T-Zellen bei verschiedenen Patienten und Arten von Labortieren zeigt eine große Variabilität in der Expression von Rezeptorgenen und der Spezifität von MBM. Die Tatsache, dass Menschen mit HLA-DR2 + ein höheres Risiko haben, an Multipler Sklerose zu erkranken, weist auf die Wichtigkeit der Interaktion mit spezifischen T-Zell-Rezeptoren hin. Steinman und a1. (1995) zeigten, dass Straßen mit HLA-DR2 + -B-Zell- und T-Zell-Antworten hauptsächlich gegen bestimmte Fragmente der Peptidkette von MBM (von 84 bis 103 Aminosäuren) gerichtet sind.

Ähnliche Arbeiten haben eine praktische Anwendung, sie ermöglichen es, Peptide zu entwickeln, die schützende Reaktionen blockieren oder stimulieren können und die Interaktion des T-Zell-Rezeptor-Antigen-MHC beeinflussen, der den pathologischen Prozess auslöst. Dieser Ansatz unter Verwendung einer Reihe verschiedener Peptide wurde in EAE und in klinischen Studien bei Patienten mit Multipler Sklerose getestet. Andere T-Zell-Subtypen können auch eine pathogene Rolle bei PC spielen. So finden sich in den Zentren der multiplen Sklerose T-Zellen, die Gamma-Delta-Kettenrezeptoren tragen (anstelle von Alpha-Beta-Ketten, die für CD4- und CD8-Zellen charakteristisch sind).

Es kann angenommen werden, dass die Autoimmunantwort bei Multipler Sklerose eine Vielzahl von pathophysiologischen Mechanismen umfassen, einschließlich viraler oder bakterieller Antigene an T-Zell-Rezeptoren binden, die potentiell fähig sind, mit Autoantigenen von Myelin (molekulares Mimikry) oder polyklonalen T-Zellaktivierung in Wechselwirkung, Es wird durch Bindung an mikrobielle Toxine (Superantigene) mit gemeinsamen Beta-Ketten von Rezeptoren verursacht.

In frühem Stadium der Entwicklung der Demyelinisierung Lymphozyten Diapedesis über die Tight Junctions der Endothelzellen im Gehirn Penetration werden kann in perivaskulären Räumen aktiviert. Wie bereits erwähnt, können Endothelzellen durch die Vorlage der Antigen im Komplex mit MHC-I-Rezeptoren und die Klasse II auf T-Zellen eine Rolle bei der Immunantwort spielen. Endotealialnye Markszellen in der Lage, das Eindringen der T-Zellen durch die Blut-Hirn-Schranke zu erleichtern, was zu erhöhten Mengen Adhäsionsmoleküle exprimieren, einschließlich misrepresented ICAM-1 (intrazelluläres Adhäsionsmolekül - intrazelluläres Adhäsionsmolekül) und VCAM (vascular Zelladhäsionsmoleküle - vascular cell adhesion molecule), das (- Lymphozyten-funktionelles Antigen Lymphozytenfunktion-Antigen) und VLA-4 (sehr spätes Aktivierungsantigen - sehr spätes Aktivierungsantigen), nämlich LFA-1 zu den jeweiligen Liganden gebunden ist. Aktivierte Lymphozyten exprimieren auch eine bestimmte Klasse von Enzymen, die als Matrix-Metalloproteinasen bekannt, die den Abbau von Typ IV-Kollagen in der extrazellulären Matrix und erleichtern die Migration katalysieren.

Eine Reihe von Korezeptoren und Zytokinen ist an der Initiierung, Aufrechterhaltung und Regulation der lokalen Immunantwort beteiligt. Der trimolekulare Komplex des T-Zell-Rezeptors, Antigens und MHC verleiht der Immunantwort Spezifität. Es sind jedoch andere Rezeptor-vermittelte Signale erforderlich, um T-Zellen zu aktivieren. Ein solches Signal ergibt sich aus der Wechselwirkung des Korezeptors B7.1 auf Antigen-präsentierenden Zellen mit dem entsprechenden Liganden (CTIA-4) auf Lymphozyten. In Abwesenheit dieser Co-Rezeptor-Wechselwirkung reagiert die T-Zelle nicht auf das Antigen, das ihr präsentiert wird. Indem diese Wechselwirkung mit CTIA-4Ig blockiert wird, ist es möglich, die Entwicklung von EAE und die Abstoßung des Transplantats zu verhindern. Somit könnte dies einer der möglichen Ansätze zur PC-Behandlung sein.

Andere Signale , die durch Cytokine innerhalb einer lokalen Mikroumgebung im ZNS vermittelt können die Einbeziehung bestimmter Subtypen von Effektorzellen in der Reaktion und die Wechselwirkung zwischen ihnen bestimmen. Da T-Helferzellen (CD4 ⁺ -Zellen) in Gegenwart von gamma-Interferon (infu) und Interleukin - 12 (IL-12) und wiederum in Th1 - Phänotyp zu differenzieren, kann IL-2 produzieren und gamma-Interferon. Die Hauptfunktion von Th1-Zellen ist die Realisierung von Hypersensitivität vom verzögerten Typ, die zur Aktivierung von Makrophagen führt. Es wird angenommen, dass Th1-Zellen eine Schlüsselrolle im pathologischen Prozess bei Multipler Sklerose spielen. T-Helfer (CD4 ⁺ -Zellen) , die einen Th2 - Phänotyp aufweisen , werden bei der Erzeugung von Antikörpern durch B-Zellen und das Subtyp von T - Zellen produzieren IL-4 beteiligt ist , -5 und -6 - 10. Als ThZ Phänotyps identifiziert , die Umwandlung erzeugt Wachstumsfaktor Beta (transformationeller Wachstumsfaktor - TGFP).

Es ist bekannt, dass INFO Makrophagen stimuliert, den Tumor-Nekrose-Faktor-TNFP oder Lymphotoxin freizusetzen, das in der Kultur von Oligodendrozyten Apoptose verursacht. Außerdem aktiviert die Interferon-gamma und verbessert die mikrobizide Funktion von Makrophagen und induziert die Expression von MHC-Klasse-II-Molekülen in verschiedenen Zellen innerhalb des ZNS, einschließlich Endothelzellen, Astrozyten, Mikroglia. Darüber hinaus exprimieren aktivierte Makrophagen MHC-Klasse-II-Moleküle und Fc-Rezeptoren und produzieren IL-1 und TNFa, die auch an der Pathogenese von Multipler Sklerose beteiligt sein können.

Gamma-Interferon (Typ II Interferon) bei Multipler Sklerose

Die immunstimulierende Wirkung von INF wird als zentral in der Pathogenese der Multiplen Sklerose angesehen. Mit der Verschlimmerung der Multiplen Sklerose zeigt sich sowohl in der unstimulierten als auch in der MBM-stimulierten Kultur der peripheren mononukleären Zellen eine Aktivitätssteigerung der INFO-sekretierenden Zellen. Es gibt Berichte über eine Zunahme der Expression der INF vor dem Auftreten von Exazerbationssymptomen sowie eine erhöhte Konzentration von INF in aktiven Foki von Multipler Sklerose. Darüber hinaus fördert das INFO die Expression von adhäsiven Molekülen auf Endothelzellen und verstärkt die proliferative Antwort von CD4 + Zellen auf die mitogene Stimulation durch den Transmembran-Ionenkanal. Dieses Phänomen kann eine gewisse Korrelation mit dem Krankheitsverlauf aufweisen, gemessen an der Dynamik der Symptome und der MRI-Daten.

Experimentelle Daten deuten darauf hin, dass chronisch fortschreitende Sklerose die IL-12-Produktion fortschreitet, was wiederum die Produktion von INFO durch stimulierte CD4 ⁺ -Zellen steigern kann . In einer klinischen Studie bei Patienten mit remittierender Multipler Sklerose führte die Verabreichung von INFO im ersten Monat zu Exazerbationen, die weitere Tests unterbanden. Patienten hatten einen INF-abhängigen Anstieg der Anzahl an aktivierten Monozyten (HLA-DR2 +) im peripheren Blut.

Immunokorrektur bei Multipler Sklerose

Eine der Methoden der Immunokorrektur bei Multipler Sklerose kann die Verwendung von T-Suppressoren (CD8 ⁺ -Zellen) sein. Darüber hinaus wird gezeigt, dass eine Reihe von Zytokinen entzündliche Demyelinisierung reduzieren können. Die wichtigsten davon sind INFR und INF (Typ-I-Interferone). Die aktive Demyelinisierung Foci mit spezieller Färbung und INFA infra in Makrophagen erkannt, Lymphozyten, Astrocyten, Endothelzellen, und ist ein dominantes Zytokin infra in Endothelzellen unbeeinflusst weiße Substanz. Infra blockiert einige proinflammatorische Wirkungen Alt, einschließlich der Expression von Klasse - II - MHC - Antigenen in kultivierten menschlichen Astrozyten, wie in anderen experimentellen Modellen HLA-DR - Expression auf den Zellen zu induzieren. Zusätzlich verhindert INFD die Entwicklung von EAE bei Labortieren nach systemischer oder intrathekaler Verabreichung der relevanten Antigene und erhöht die Suppressorfunktion von Zellen in vitro.

Elektrophysiologie der Demyelinisierung bei Multipler Sklerose

Eine Reihe von pathophysiologischen Veränderungen erschwert die Durchführung von Aktionspotentialen an demyelinisierten aber strukturell intakten Axonen. Der Axon ist der Myelinscheide mit hohem Widerstand und niedriger Leitfähigkeit beraubt und kann keine ausreichende elektrische Entladung tragen, um die Depolarisation der Membran in der Ranvier-Interzept-Region zu verursachen. Die Verletzung der schnellen salatatorischen Leitung von einem Knoten zu einem anderen führt zu einer Verringerung der Geschwindigkeit und zu einem Leitungsblock. Klinisch zeigt sich dies am besten in der Untersuchung von Sehnerven und Chiasma. Die Untersuchung von visuell evozierten Potentialen (VEP) beinhaltet die Messung des okzipitalen Signals (P100) mit Hilfe von oberflächlich angeordneten EEG-Elektroden als Reaktion auf eine Veränderung der visuellen Stimulation. Der Anstieg der Latenz P100 ist auf Demyelinisierung und Entzündung der Sehwege mit akuter Optikusneuritis zurückzuführen. Lattia P100 bleibt oft auch nach Normalisierung des Sehvermögens pathologisch verlängert. In der Anamnese kann es verlängert sein und bei fehlendem Sehverlust die subklinische Demyelinisierung des Sehnervs widerspiegeln. Andere evozierte Potentiale bewerten in ähnlicher Weise die Leistung von auditorischen und somatosensorischen myelinisierten afferenten Bahnen. Demyelinisierung verursacht auch andere klinisch signifikante neurophysiologische Veränderungen. Die zeitliche Streuung von Aktionspotentialen als Folge von unterschiedlichen Demyelinisierungsgraden führt zu Unterschieden in der Geschwindigkeit der Leitung zwischen benachbarten Axonen. Es wird vermutet, dass die Vibrationsempfindlichkeit daher bei peripheren und zentralen Myelinläsionen früher verloren geht als bei anderen Modalitäten.

Die Destabilisierung der demyelinisierten Axonmembran kann eine autonome lokale Erzeugung von Aktionspotentialen und möglicherweise eine pathologische efaptische Übertragung von einem Axon zu einem anderen verursachen. Dieses Phänomen kann der Entwicklung von "positiven" Symptomen zugrunde liegen, einschließlich Parästhesien, Schmerzen und paroxysmalen Dyskinesien. Diese Veränderungen sprechen häufig gut auf eine Behandlung mit Natriumkanalblockern wie Carbamazepin oder Phenytoin an. Reversible temperaturabhängige Veränderungen der Funktion von demyelinisierten Axonen können die Verschlechterung der Symptome der Multiplen Sklerose mit einer Erhöhung der Körpertemperatur erklären.

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Molekulare Organisation von myelinisierten Axonen

Die Axonmembran in der Interzeptionsregion ist gut angepasst, um Aktionspotentiale zu erzeugen, während die Membran zwischen den Interzepten gegenüber der Depolarisation relativ refraktär ist. Das Hauptmerkmal der Membran im Interzeptionsbereich ist, dass die Dichte der Natriumkanäle 100 Mal höher ist als in anderen Abschnitten des Axons. In der Interzeptionsregion gibt es auch langsame Kaliumkanäle, die die langgestreckte Depolarisation modulieren, die während der Hochfrequenzentladung auftritt. Für die Axonmembran in der an die Interzeption angrenzenden Region ist eine relativ hohe Dichte an schnellen Kaliumkanälen charakteristisch, deren Aktivierung zu einer schnellen Hyperpolarisation der Axonmembran führt. Dieser Mechanismus verhindert eine erneute Aberrationsanregung des Überwachungsbereichs. Aufgrund der geringen Dichte von Natriumkanälen in den Axon-bedeckten Myelinbereichen führt die Demyelinisierung zu der Tatsache, dass an dieser Stelle der Impuls verloren geht, ohne eine Depolarisation von Pulsen in neu demyelinisierten Axonen zu verursachen.

Die Veränderungen, die bei chronisch demyelinisierten Axonen beobachtet werden, können zu einer teilweisen Wiederherstellung der Reizleitung beitragen, was zu einer Reduktion der Symptome nach Exazerbation führt. Kontinuierliche (aber nicht salatatorische) Überleitung kann durch Erhöhen der Dichte von Natriumkanälen in den demyelinisierten Bereichen des Axons wiederhergestellt werden. Obwohl die Quelle dieser zusätzlichen Kanäle unbekannt ist, können sie im Körper eines Neurons oder Astrozyten neben einem cemielinisierten Segment produziert werden.

Es wurde gezeigt, dass 4-Aminopyridin (4-AP) , das die schnellen Kaliumkanäle blockiert, in der Lage ist, die Leitfähigkeit von demyelinisierten Fasern zu verbessern. Gleichzeitig hat 4-AP eine minimale Wirkung auf intakte Axone, da Myelin, das die schnellen Kaliumkanäle abdeckt, sie für das Medikament unzugänglich macht. Die klinische Wirkung von 4-AP wurde in Studien bei Patienten mit Multipler Sklerose und myasthenischem Syndrom Lambert-Eaton bestätigt. Bei Patienten mit Multipler Sklerose verbesserte das Medikament die objektiven Indikatoren der Sehfunktion, einschließlich der Latenzzeit des VLD, der Kontrastempfindlichkeit sowie anderer neurologischer Funktionen. Eine günstige Reaktion auf das Medikament wurde häufiger bei Patienten mit thermo-abhängigen Symptomen beobachtet, mit einer längeren Dauer der Krankheit und einem schwereren neurologischen Defekt. Die Fähigkeit von 4-AP die Schwelle von manifestierten in Auftreten bestimmter Nebenwirkungen, einschließlich Parästhesien, Schwindel, Angst und Verwirrung und in hohen Konzentrationen im Serum zu senken - generalisierten tonisch-klonischen Anfälle. Derzeit laufen klinische Studien mit diesem Medikament mit Multipler Sklerose.