Morbus Parkinson: Ursachen und Pathogenese

Ursachen der Parkinson-Krankheit

Die Entwicklung von Parkinsonismus kann auch mit der Exposition gegenüber bestimmten Toxinen wie Mangan, Kohlenmonoxid und MTPF in Verbindung gebracht werden.

Mangan . Parkinson-Syndrom bei Versuchstieren und Bergleuten kann unter dem Einfluss einer hohen Konzentration von Mangan auftreten. Die pathomorphologische Grundlage des Mangan Parkinsonismus ist der Verlust der Neuronen der blassen Sphäre und der schwarzen Substanz, wahrscheinlich als Folge der direkten toxischen Wirkung des Metalls.

Kohlenmonoxid (Kohlenmonoxid). Parkinsonismus kann durch Exposition gegenüber einer hohen Konzentration von Kohlenmonoxid verursacht werden. Diese Variante des toxischen Parkinsonismus reagiert in der Regel nicht auf Levodopa-Präparate, was eine Unterscheidung von der Parkinson-Krankheit ermöglicht. Im Herzen des Syndroms liegt der Tod der Striatumneuronen und der blassen Kugel.

MPTP. Mehrere Drogenabhängige, die intravenös intravenös Meperidin mit einer Beimischung von MPTF injizierten, entwickelten Parkinson-Syndrom. Später wurde es bei Labortieren durch Einführung eines MPTP reproduziert. Es wird angenommen, dass MPTP durch MAO Typ B in einen aktiven Metaboliten, MPF +, umgewandelt wird, der sich in den dopaminergen Enden mit Hilfe eines Dopamin-Hochaffinitäts-Transportsystems ansammelt. In dopaminergen Neuronen wird MPF + gespeichert, das mit Neuromelanin assoziiert ist. Langsam freisetzend hemmt es den Komplex der I-Mitochondrien der Elektronentransportkette und trägt so zur übermäßigen Bildung freier Radikale bei, die für Neuronen toxisch sind. Obwohl MPF + in der Lage ist, Komplex I in anderen Zellen zu inhibieren, werden sie schneller freigesetzt als dopaminerge Neuronen.

PET bei mehreren asymptomatischen Individuen, die MPTF injizierten, zeigte eine Abnahme der Anzahl der dopaminergen Endungen. Einige dieser Personen entwickelten anschließend Parkinson-Symptome. Dies bestätigt erneut die Annahme, dass der altersbedingte Verlust von Neuronen zur Entstehung der Krankheit beitragen kann.

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Pathogenese der Parkinson-Krankheit

Die pathomorphologische Basis der Parkinson-Krankheit ist eine Abnahme der Anzahl von Dopamin produzierenden Neuronen einer schwarzen Substanz und in geringerem Maße eines ventralen Reifens. Bevor diese Neuronen absterben, bilden sich in ihnen eosinophile zytoplasmatische Einschlüsse, Levi-Körper genannt. Der Verlust von mehr als 80% der pigmentierten dopaminergen Neuronen der Substantia nigra führt zu einer signifikanten Verringerung der Anzahl von präsynaptischen dopaminergen Terminals und dementsprechend Zonen Wiederaufnahme von Dopamin und Tyrosin-Hydroxylase-Aktivität und Dopamin Reduktion in der Schale reduzieren. In geringerem Umfang von dopaminergen Innervation des Nucleus caudatus beraubt, Nucleus accumbens, frontaler Kortex, die hauptsächlich aus Innervation ventralen tegmentalen erhalten wird. Das Niveau der Dopamin-Metaboliten wie gomovanilnaya digidroksifenilatsetat Säure oder reduziert in einem geringeren Ausmaß als das Niveau von Dopamin, die die Verstärkung der Schaltung Erhöhung der Aktivität von Dopamin und dopaminergen verbleibenden Digungen anzeigt. Postmortem-Studien haben gezeigt, dass die Anzahl der Dopamin D1- und D2-Rezeptoren bei unbehandelten Patienten mit Parkinson-Krankheit erhöht ist. Jedoch unterzogen Patienten auf die Behandlung, solche Änderungen nicht durch irgendeines der verlängerten arzneimittel Stimulation dieser Rezeptoren nachgewiesen, entweder aufgrund von sekundären Veränderungen postsynaptischen striatalen Neuronen.

Aufgrund der niedrigeren Dopaminfreisetzung verringert B2 Rezeptor Hemmung des Striatums vermittelt, die indirekten Weg zu giperakgivnosti führt. Gleichzeitig abgeschwächten Stimulation des Striatum-D1-Rezeptor vermittelt wird, was zu einer verminderten Aktivität des direkten Weg führt. Nach diesem Modell hat bei Patienten mit Parkinson-Krankheit Schwierigkeiten mit Aufgaben im Zusammenhang mit der Durchführung von aufeinanderfolgenden Bewegungen durchführt, - der direkte Weg durch die Verkleinerungsfunktion und eine übermäßige Bremsbezogenen Bewegungen, was zu oligokinezii und Bradykinesie, - aufgrund der erhöhten Aktivität des indirekten Weges.

Bei der Parkinson-Krankheit nimmt die Zahl der noradrenergen Neuronen im blauen Fleck ab, und dann die noradrenergen Enden in den vorderen Teilen des Gehirns. Tiere mit experimentellem Parkinsonismus zeigten eine erhöhte Zirkulation von Acetylcholin im Gehirn, aber diese Veränderungen wurden in der Studie von Patienten mit Parkinsonismus nicht bestätigt. Bei Patienten mit Morbus Parkinson verringern Antagonisten von cholinergen muskarinischen Rezeptoren (Cholinolytika) die Schwere der Symptome, insbesondere Tremor.

Bei unbehandelten Versuchstieren mit experimentellem Parkinsonismus nahm die Zahl der GABA-Rezeptoren im äußeren Segment der hellen Sphäre ab, und im inneren Segment der hellen Sphäre und der schwarzen Substanz nahm sie zu. Diese Daten entsprechen den Annahmen der Hyperaktivität des indirekten Wegs und der Hypoaktivität des direkten Wegs bei der Parkinson-Krankheit. GABA-Rezeptor-Agonisten können sich positiv auf die Parkinson-Krankheit auswirken und den durch die Zunahme der Symptome verursachten Stress abschwächen. Eine Studie des Gehirns bei Patienten mit Morbus Parkinson ergab eine Abnahme der Konzentration von Serotonin, aber es gibt keine schlüssigen Beweise für eine Abnahme der Anzahl von Neuronen in den Kernen der Naht. Bei Patienten mit Morbus Parkinson, die unter Depressionen leiden, sind serotonerge Marker in der Zerebrospinalflüssigkeit bei serotonergen Markern niedriger als bei Patienten ohne Depression. Daher werden Antidepressiva, die das serotonerge System beeinflussen, oft zur Behandlung von affektiven Störungen der Parkinson-Krankheit verwendet.

Eine hohe Konzentration von Enkephalin und Dinorphin wurde im Striatum gefunden. Der erste konzentriert sich hauptsächlich auf GABA-ergische Projektionsneuronen des indirekten Weges, der zweite - auf GABA-erge Neuronen des direkten Weges. Obwohl eine hohe Konzentration von Opioid- und Cannabinoidrezeptoren in der blassen Sphäre und schwarzen Substanz nachgewiesen wurde, wurden Studien zur Wirksamkeit von Opioiden und Cannabinoiden bei Parkinsonismus praktisch nicht durchgeführt.

Obwohl Glutamat, Substanz P, Neurotensin, Somatostatin, Cholecystokinin auch an der Pathogenese der Parkinson-Krankheit beteiligt sein können, gibt es derzeit keine Mittel, die diese Systeme selektiv beeinflussen. Aus theoretischer Sicht kann die Hemmung der glugamatergen Übertragung im Cortico- oder Subthalamopallidar-Stoffwechselweg bei der Parkinson-Krankheit wirksam sein. Gegenwärtig laufen jedoch klinische Studien, um diese Hypothese zu testen.

Selektive Empfindlichkeit. Der Tod von dopaminergen Neuronen bei der Parkinson-Krankheit kann mit mehreren Faktoren assoziiert sein. Erstens mit der altersbedingten Abnahme der Anzahl der dopaminergen Zellen. Sowohl postmortale pathomorphologische Studien als auch Positronen-Emissions-Tomographie-Daten zeigen, dass eine natürliche Abnahme von dopaminergen Neuronen und deren Endungen bei einer Person mit Alter auftritt. Dieses Phänomen, kombiniert mit den Auswirkungen von genetischen und externen Faktoren, kann die Zunahme der Inzidenz der Parkinson-Krankheit mit dem Alter erklären. Es ist möglich, dass manche Menschen seit ihrer Geburt eine geringere Anzahl an dopaminergen Neuronen haben. Dementsprechend kann angenommen werden, dass selbst als Ergebnis einer normalen Alterung die Anzahl von Neuronen unter den Schwellenwert fallen wird, was die Entwicklung von Symptomen verursacht. Andere haben genetische Faktoren, die den altersbedingten Tod von Neuronen beschleunigen. Es sei darauf hingewiesen, dass Patienten, die in seinen jüngeren Jahren, die Wirkung von einigen Toxinen oder infektiöse Erreger erfahren, die die Anzahl von dopaminergen Neuronen mit zunehmendem Alter verringern können die Symptome erhöhen, wahrscheinlich als Folge von „imposanten“ Zeitalter der Tod von Neuronen Prozess.

Nur ein kleiner Anteil der Patienten mit Parkinson-Krankheit hat einen familiären Charakter, mit dem genetischen Defekt kann in autosomal-dominant Mustern oder übertrug Mitochondrien-Genom von der Mutter vererbt werden. In mehreren Familien mit einer autosomal-dominanten Vererbung des Parkinson-Syndroms wurde eine Mutation im Alpha-Sinuclein-Gen nachgewiesen. Anschließend wurde festgestellt, dass Alpha-Sinuclein der Hauptbestandteil von Levys Körper ist. In diesem Zusammenhang legt nahe, dass abnorme Anhäufung und Aggregation von alpha-Synuclein kann ein wichtiger Faktor sein, der Tod durch die Stimulation der Mechanismen des programmierten Zelltod (Apoptose) zu Zelle führt. Somit wird die Akkumulation von alpha-Synuclein mit genetisch bedingten Veränderungen in seiner Struktur verändert Systeme seiner Konformation oder Störung posttranslationale pathologischer assoziiert sein funktionieren Akkumulation von Proteinen in der Zelle zu verhindern und ihren metabolischen Abbau zu gewährleisten. Ein erheblicher Teil der Patienten mit Parkinson-Krankheit zeigte, mitochondriale Dysfunktion, die zu einer erhöhten Bildung von freien Radikalen beitragen können, die ein Nebenprodukt der ineffizienten Energiestoffwechsels sind. In der Substantia nigra hat in der Regel eine hohe Konzentration von Antioxidantien Substanzen ( „Reinigern“ freier Radikale), wie Glutathion und Katalase, aber ihr Gehalt im Gehirn bei Parkinson-Krankheit stark reduziert. Es ist möglich, dass das Ungleichgewicht in der Bildung und Neutralisierung von freien Radikalen eine wichtige Rolle in der Pathogenese dieser Krankheit spielt.

Exogene Faktoren. Die Grippe-Pandemie, die nach dem Ersten Weltkrieg ausbrach, wurde von seltenen Fällen von Enconom-Enzephalitis begleitet. Bei diesen Patienten entwickelte sich ein akutes Parkinson-Syndrom, das häufig von weiteren Manifestationen wie okulogischen Krisen begleitet war. Bei anderen Patienten entwickelten sich ähnliche Manifestationen Monate oder Jahre nach der akuten Phase der Krankheit. Bei histologischer Untersuchung des Gehirns bei Patienten mit Parkinson-postentsefaliticheskogo erkannt Neurofibrillenbündeln in der Substantia nigra und Lewy-Körperchen sind an dem Parkinson-Krankheit nicht spezifisch. Es wird angenommen, dass der Erreger der Krankheit war ein Virus, das in den Neuronen der Substantia nigra eindringen kann, und zu deren Zerstörung führen, so dass die Parkinson-Syndrom sofort oder zeitversetzt. Dieses Virus war die Ursache für eine signifikante Anzahl von Fällen von Parkinsonismus seit den 1930er Jahren. Später wurden Fälle von Parkinsonismus durch Enzephalitis einer anderen Ätiologie beschrieben.