Moderne Methoden der Diagnose und Behandlung der paroxysmalen nächtlichen Hämoglobinurie
Zuletzt überprüft: 23.04.2024
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Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (APG) ist eine seltene (orphanic) Krankheit. Die Mortalität bei paroxysmaler nächtlicher Hämoglobinurie beträgt etwa 35% innerhalb von 5 Jahren nach Beginn der Erkrankung. Leider bleiben die meisten Fälle nicht diagnostiziert. Klinische Manifestationen sind vielfältig und Patienten können mit solchen Diagnosen wie Aplastische Anämie, unklarer Ätiologie Thrombose, hämolytische Anämie, refraktäre Anämie (myelodysplastisches Syndrom) beobachtet werden. Das Durchschnittsalter der Patienten beträgt 30-35 Jahre.
Das führende Glied in der Pathogenese ist der Verlust der somatischen Mutation des Proteins GPI-AP (Glycosyl-Phosphatidylinositol-Ankerprotein) auf der Zelloberfläche. Dieses Protein ist ein Anker, mit dessen Verlust einige wichtige Proteine die Membran nicht verbinden können. Die Fähigkeit, verbinden viele Proteine verlieren, die für die Diagnose von paroxysmaler nächtlicher Hämoglobinurie, die von Immunphänotypisierung (Erythrozyten CD59-, Granulozyten CD16-, CD24-, Monozyten CD14). Zellen mit Anzeichen der Abwesenheit der untersuchten Proteine werden als APG-Klone bezeichnet. Alle diese Proteine müssen mit Komplementproteinen, insbesondere mit C3b und C4b, interagieren, die enzymatischen Komplexe der klassischen und alternativen Komplementwege zerstören und dadurch die Komplementkettenreaktion stoppen. Das Fehlen der obigen Proteine führt zur Zerstörung von Zellen bei Aktivierung des Komplementsystems.
Es gibt drei hauptsächliche klinische Syndrome bei der paroxysmalen nächtlichen Hämoglobinurie: hämolytisch, thrombotisch und zytopenisch. Jeder Patient kann ein, zwei oder alle drei Syndrome haben.
Hyperzellulär - „Classic“ Form von Krankheitsmanifestationen als ausgedrückt Hämolyse ± Thrombose, Knochenmark in dieser Form genannt. Isolierter Form separaten Kombinationen paroxysmaler nächtlicher Hämoglobinurie und Knochenmarkversagen (paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie + aplastische Anämie, paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie + myelodysplastischen Syndrom), wenn es keine deutlichen klinischen Manifestationen ist, aber es gibt indirekte Labor Anzeichen von Hämolyse. Schließlich gibt es eine dritte, eine subklinische Form, in der keine klinischen und Labor Anzeichen von Hämolyse, aber es reicht nicht aus dem Knochenmark und klein (S 1%) APG-Klons.
Hämolyse ist im Wesentlichen auf das Fehlen von CD59 Protein (Membran Inhibitor von reaktiven Lyse (MIRL)) auf der Oberfläche der roten Blutkörperchen. Hämolyse in paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie intravaskulärer kann daher erscheinen dunkler Urin (gemosiderinuriya) und schwerer Schwäche. Laborfest Reduktion Haptoglobin (physiologische Abwehrreaktion mit Hämolyse), erhöhter Lactatdehydrogenase (LDH), positive Proben für freies Hämoglobin im Urin (gemosiderinuriya), Hämoglobin Verringerung durch eine Erhöhung der Retikulozyten gefolgt erhöhte Bilirubin ungebundene Fraktion. Probe Hema (Hämolyse, wenn sie eine Blutprobe einiger Tropfen Säure zugegeben) und Saccharose-Sonde (Zugabe von Saccharose aktiviert das Komplementsystem) verwendet werden, um paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie zu diagnostizieren.
Gegenwärtig wird davon ausgegangen, dass die Hämolyse fast konstant abläuft, jedoch Amplifikationszeiten aufweist. Eine große Menge an freiem Hämoglobin wird durch eine Kaskade von klinischen Manifestationen ausgelöst. Freies Hämoglobin mit Stickstoffmonoxid (NO), was zu einer Unterbrechung der Regel Glattmuskeltonus, Blutplättchenaktivierung und -aggregation (Bauchschmerzen, Dysphagie, Impotenz, Thrombose, pulmonale Hypertonie) avidly bindet. Freies Hämoglobin, das nicht mit Haptoglobin assoziiert ist, schädigt die Nieren (akute Tubulonekrose, Pigmentnephropathie) und kann in einigen Jahren zu Nierenversagen führen. Dunkler Morgenurin ist auf die Aktivierung des Komplementsystems aufgrund einer respiratorischen Azidose während des Schlafes zurückzuführen. Das Fehlen dunkler Urin bei einigen Patienten, wenn andere Labors Anzeichen von Hämolyse (erhöhte LDH) steht im Einklang mit der Diagnose und erklärte mit Haptoglobin und Stickstoffmonoxid Hämoglobin Reabsorption in der Niere von freiem Hämoglobin binden.
Die Thrombose wird bei 40% der Patienten diagnostiziert und ist die häufigste Todesursache, meist Thrombose der eigenen Lebervenen (Badd-Chiari-Syndrom) und PE. Die Thrombose während der paroxysmalen nächtlichen Hämoglobinurie hat Merkmale, die oft mit Hämolyse-Episoden zusammenfallen und trotz gerinnungshemmender Therapie und einem kleinen APG-Klon auftreten. Die pathophysiologische Rechtfertigung Thrombose Thrombozytenaktivierung diskutiert wegen des Mangels an CD59, aktivieren Sie das Endothel, beeinträchtigt Fibrinolyse, die Bildung von Mikroteilchen eintreten und Phospholipiden im Blut als Folge der Aktivierung des Komplementsystems. Eine Reihe von Autoren weisen auf eine Zunahme von D-Dimeren und Abdominalschmerzen hin, die die wichtigsten Prädiktoren für Thrombosen darstellen.
Die Pathogenese des Knochenmarksversagens bei paroxysmaler nächtlicher Hämoglobinurie ist unklar. Normale Knochenstammzellen (GPI +) und mutierte Zellen (GPI-) koexistieren im Knochenmark. Oft gibt es einen kleinen (weniger als 1%) APG-Klon bei Patienten mit aplastischer Anämie und myelodysplastischem Syndrom.
Der Goldstandard für die Diagnose der paroxysmalen nächtlichen Hämoglobinurie ist die Immunphänotypisierung von peripheren Blutzellen auf das Vorliegen eines APG-Klons. Am Ende der Studie zeigte die Größe des Klon-APG in der roten Blutkörperchen (CD 59-), Granulozyten (CD16-, CD24-) und Monozyten (CD14). Ein weiteres diagnostisches Verfahren ist Flaer (fluoreszierend inaktiven Toxins Aerolysin labeled) - aerolizin bakterielles Toxin mit fluoreszierenden Markierungen markiert, die dem GPI-Protein bindet und Hämolyse initiieren. Der Vorteil dieser Methode ist die Möglichkeit der Prüfung aller Zelllinien in der gleichen Probe, der Nachteil - die Unfähigkeit, für eine sehr geringe Anzahl von Granulozyten zu testen, die in aplastische Anämie beobachtet.
Die Behandlung kann unterteilt werden in Erhaltungstherapie, Thromboseprävention, Immunsuppression, Stimulation der Erythropoese, Stammzelltransplantation, Behandlung mit biologischen Wirkstoffen. Supportive Therapie umfasst die Transfusion von Erythrozyten, die Ernennung von Folsäure, Vitamin B12, Eisenpräparate. Die meisten Patienten mit einer "klassischen" Form der paroxysmalen nächtlichen Hämoglobinurie sind auf Bluttransfusionen angewiesen. Eine Hämochromatose mit Herz- und Leberschäden bei Patienten mit paroxysmaler nächtlicher Hämoglobinurie ist selten, da Hämoglobin in den Urin gefiltert wird. Fälle von Hämosiderose der Nieren werden beschrieben.
Die Thromboseprävention wird von Warfarin und niedermolekularem Heparin durchgeführt, die INR sollte bei 2,5-3,5 liegen. Das Thromboserisiko hängt nicht von der Größe des APG-Klons ab.
Immunsuppression wird durch Cyclosporin- und Antitumocyten-Immunoglobulin durchgeführt. Während der akuten Hämolyse wird Prednisolon in einem kurzen Verlauf verabreicht.
Die Stammzelltransplantation ist die einzige Methode, die eine vollständige Heilung ermöglicht. Leider beschränken die Komplikationen und Schwierigkeiten der Spenderauswahl, die mit allogener Transplantation verbunden sind, die Verwendung dieser Methode. Die Mortalität von Patienten mit paroxysmaler nächtlicher Hämoglobinurie bei allogener Transplantation beträgt 40%.
Seit 2002 verwendet die Welt das Medikament Ekulizumab, ein biologischer Wirkstoff. Das Medikament ist ein Antikörper, der die C5-Komponente des Komplementsystems blockiert. Die Erfahrung der Anwendung zeigte eine Erhöhung der Überlebensrate, eine Abnahme der Hämolyse und Thrombosen, eine Verbesserung der Lebensqualität.
[Der klinische Fall der "klassischen" Variante der paroxysmalen nächtlichen Hämoglobinurie
Patient D., 29 Jahre alt. Die gelbe Farbe der Lederhaut, dunkler Urin am Morgen Beschwerden von Schwäche, einige Tage - Urin ist gelb, aber schlammig mit einem unangenehmen Geruch. Im Mai 2007 trat zunächst dunkler Urin auf. Im September 2007 wurde sie im hämatologischen Forschungszentrum (SSC), Moskau, untersucht. Basierend auf dem Vorhandensein von positiven Proben HEMA und Saccharoseprobe, im Blut von 37% (norm - 0) Detektieren Klon Erythrozyten Immunphänotyp CD55- / CD59-, gemosiderinurii, Anämie, Blut Retikulozytose bis 80% (Norm - 0,7-1%), Hyperbilirubinämie durch indirektes Bilirubin wurde als paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie, sekundäre folievo- und Eisenmangel-Anämie diagnostiziert.
Die Hämolyse verstärkte sich 2008 vor dem Hintergrund der Schwangerschaft. Im Juni 2008, nach 37 Wochen, wurde ein Kaiserschnitt in Verbindung mit einer partiellen Plazentalösung und der Gefahr einer fetalen Hypoxie durchgeführt. Die postoperative Phase wurde durch akutes Nierenversagen, schwere Hypoproteinämie erschwert. Vor dem Hintergrund der Intensivtherapie löste sich OPN am vierten Tag, das Blutbild normalisierte sich, das ödematöse Syndrom wurde gestoppt. Nach einer Woche steigt die Temperatur auf 38-39 ° C, Schwäche, Schüttelfrost. Metroendometritis wurde diagnostiziert. Die durchgeführte Therapie war unwirksam, die Exstirpation des Uterus mit Tuben wurde durchgeführt. Die postoperative Periode wurde durch Leberinsuffizienz mit Cholestasesyndromen, Zytolyse, mesenchymale Entzündung, schwere Hypoproteinämie, Thrombozytopenie kompliziert. Laut Ultraschall wird eine Thrombose der Lebervenen und der Pfortader diagnostiziert. Antibakterielle und gerinnungshemmende Therapie, die Einführung von Hepatoprotektoren, Prednisolon, Ersatztherapie von FFP, EMOLT, Thrombokonzentrat wurden durchgeführt.
Sie wurde im staatlichen wissenschaftlichen Zentrum im Zusammenhang mit Thrombose des Portals und eigenen Venen der Leber, Thrombose von kleinen Ästen der Lungenarterie, der Entwicklung von infektiösen Komplikationen mit schnell ansteigendem Aszites stationär aufgenommen. Durchgeführte intensive Antikoagulanzien Therapie, Antibiotika-Therapie führte zu einer partiellen Rekanalisation der Pfortader und der eigenen Lebervenen, wurde eine Abnahme der Aszites festgestellt. Später wurde dem Patienten lange Zeit Heparin-Clexan mit niedrigem Molekulargewicht injiziert.
Derzeit gespeichert Laborparameter Patienten Hämolyse - Abnahme des Hämoglobins auf 60-65 g / l (normal 120-150 g / l), Retikulozytose bis 80% (Norm - 0,7-1%), LDH Pegel auf 5608 erhöhte U / n (norm - 125-243 U / l), Hyperbilirubinämie und 300 Mikromol / l (norm - 4-20 Mikromol / l). Immunphänotypisierung von peripherem Blut - der Gesamtwert der erythrozytären clone APG 41% (norm - 0), Granulozyten - FLAER- / CD24- 97,6% (norm - 0) Monocytes - FLAER- / CD14 - 99,3% (norm - 0) . Eine permanente Ersatztherapie gewaschenen Erythrozyten (2-3 Transfusions alle 2 Monate), Folsäure, Eisenpräparate, Vitamin B 12. Bei einem sehr hohen thrombogenen Risiko wird eine Therapie mit Warfarin (INR 2,5) durchgeführt. Der Patient wird in das nationale APG-Register eingetragen, um die Behandlung mit dem Medikament Ekulizumab zu planen.
Ein klinischer Fall einer Kombination von aplastischer Anämie und paroxysmaler nächtlicher Hämoglobinurie
Patient E., 22 Jahre alt. Beschwerden der allgemeinen Schwäche, Tinnitus, Zahnfleischbluten, Prellungen am Körper, Gewichtsverlust von 3 kg, Körpertemperaturanstieg auf 38 g.
Der Beginn der Krankheit ist allmählich, etwa 1 Jahr, als Blutergüsse auf den Körper zu erscheinen begann. Vor sechs Monaten trat Zahnfleischbluten zusammen, allgemeine Schwäche nahm zu. Im April 2012 sank der Hämoglobinwert auf 50 g / l. Bei der CRH-Therapie mit Vitamin B 12 zeigten Eisenpräparate keinen positiven Effekt. In hämatologischen Abteilung RSC - schwere Anämie, Hb - 60 g / l, Leukopenie 2.8x10 9 / L (normal - 4.5-9x10 9 / l), Thrombozytopenie 54h10 9 / L (normal - 180-320x10 9 / l), die Erhöhung LDG - 349 Е / л (die Norm ist 125-243 Е / л).
Nach der Knochenmarkaspiration Biopsie, eine Verringerung der Megakaryozytenkeim. Immunphänotypisierung von peripherem Blut - die Gesamtmenge an APG-erythrozytären Klon 5,18% Granulozyten - FLAER- / CD24 - 69,89%, Monocyten - FLAER- / CD14- 70,86%.
Der Patient wurde dreimal mit Erythrozytenmasse transfundiert. Gegenwärtig wird die Möglichkeit einer allogenen Stammzelltransplantation oder die Ernennung einer biologischen Therapie erwogen.
Assistent der Abteilung für Krankenhaustherapie von KSMU Kosterina Anna Valentinovna. Moderne Methoden der Diagnose und Behandlung der paroxysmalen nächtlichen Hämoglobinurie // Praktische Medizin. 8 (64) Dezember 2012 / Band 1