Blut-Parathormon

Die Referenzkonzentration (Norm) von Parathormon bei Erwachsenen beträgt 8-24 ng / l (RIA, N-terminales PTH); intaktes PTH-Molekül - 10-65 ng / l.

Parathormon - ein Polypeptid, das aus 84 Aminosäureresten besteht - wird von den Nebenschilddrüsen in Form von hochmolekularem Prohormon gebildet und sezerniert. Progormon nach dem Verlassen der Zellen erfährt Proteolyse mit der Bildung von Parathormon. Die Produktion, Sekretion und hydrolytische Spaltung von Parathormon reguliert die Konzentration von Calcium im Blut. Reduzieren führt zu einer Stimulation der Synthese und Freisetzung des Hormons und eine Senkung bewirkt den gegenteiligen Effekt. Parathormon erhöht die Konzentration von Kalzium und Phosphat im Blut. Parathyroidhormon wirkt auf Osteoblasten, was zu einer Erhöhung der Demineralisierung des Knochengewebes führt. Aktiviert nicht nur das Hormon selbst, sondern auch sein Amino-terminales Peptid (1-34 Aminosäuren). Es wird durch die Hydrolyse von Parathormon in Hepatocyten und Nieren in der Menge gebildet, je niedriger die Konzentration von Calcium im Blut ist. In Osteoklasten werden Enzyme aktiviert, die das intermediäre Knochenmaterial zerstören, und in den Zellen der proximalen Tubuli der Nieren wird die umgekehrte Reabsorption von Phosphaten gehemmt. Intestinale Absorption von Kalzium ist erhöht.

Calcium ist eines der notwendigen Elemente im Leben von Säugetieren. Es ist an der Leistung einer Reihe wichtiger extrazellulärer und intrazellulärer Funktionen beteiligt.

Die Konzentration von extrazellulären und intrazellulären Calcium dicht gerichteten Transport durch die Zellmembran und die intrazelluläre Membranorganellen geregelt. Dieser selektive Transport führt zu einem großen Unterschied in der Konzentration von extrazellulärem und intrazellulärem Calcium (mehr als 1000-mal). Solch ein signifikanter Unterschied macht Calcium zu einem bequemen intrazellulären Messenger. Somit führt die Skelettmuskulatur vorübergehende Erhöhung der cytosolischen Calciumkonzentration auf seine Wechselwirkung mit Calcium-bindenden Proteinen - Troponin C und Calmodulin auslöst Muskelkontraktion. Der Prozess der Erregung und Kontraktion in Myokardiozyten und glatten Muskeln ist ebenfalls Calcium-abhängig. Darüber hinaus reguliert die intrazelluläre Calciumkonzentration mehrere andere zelluläre Prozesse durch Proteinkinase die Phosphorylierung und Aktivierung von Enzymen. Calcium ist in der Aktion und anderen zellulären Botenstoffen beteiligt - zyklisches Adenosinmonophosphat (cAMP) und Inositol-1,4,5-triphosphat und vermittelt dadurch zelluläre Reaktion auf eine Vielzahl von Hormonen, einschließlich epinefrii, Glucagon, vazonressin, Cholecystokinin.

Insgesamt finden sich im menschlichen Körper etwa 27.000 mmol (etwa 1 kg) Calcium in Form von Hydroxylapatit in Knochen und nur 70 mmol in intrazellulären und extrazellulären Flüssigkeiten. Extrazelluläres Calcium wird durch drei Formen repräsentiert: nicht-ionisiert (oder assoziiert mit Proteinen, hauptsächlich Albumin) - etwa 45-50%, ionisiert (zweiwertige Kationen) - etwa 45% und etwa 5% in Calcium-anionischen Komplexen. Daher wird die Gesamtkonzentration von Calcium signifikant durch den Albumingehalt im Blut beeinflusst (bei der Bestimmung der Gesamtkalziumkonzentration wird immer empfohlen, diesen Index in Abhängigkeit vom Albumingehalt im Serum einzustellen). Die physiologischen Wirkungen von Kalzium werden durch ionisiertes Kalzium (Ca ++) verursacht.

Die Konzentration von ionisiertem Calcium im Blut wird in einem sehr engen Bereich gehalten - 1,0-1,3 mmol / l durch den Fluss von Ca ++ in Regulierung und aus dem Skelett und durch das Epithel der Nierentubuli und Darmes. Außerdem ist, wie in dem Diagramm gezeigt ist, eine stabile Konzentration von Ca ++ in der extrazellulären Flüssigkeit kann trotz erheblicher Mengen von Lebensmitteln gehalten werden, einen Knochen von Calcium mobilisiert und durch die Nieren filtriert (beispielsweise von 10 g Ca ++ in dem primären Nieren Filtrat in das Blut resorbiert zurück 9,8 g).

Calcium-Homöostase ist ein hochkomplexes ausgewogen und mehrkomponentigen Mechanismus, die grundlegende Funktionsweise von denen Calciumrezeptoren auf Zellmembranen minimale Schwankungen Calciumspiegel zu erkennen und zellulären Kontrollmechanismen auslösen (z.B. Kalziumreduktion führt zu einer erhöhten Sekretion von Parathormon und vermindert die Sekretion von Calcitonin) und Effektor-Organen und Gewebe (Knochen, Nieren, Darm), reagieren auf Hormone durch eine entsprechende Änderung in den Transport von Ca ++ kaltsiytropnye.

Der Calciumstoffwechsel ist eng mit dem Metabolismus von Phosphor (hauptsächlich Phosphat - P04) verwandt, und ihre Konzentrationen im Blut sind umgekehrt proportional. Diese Beziehung ist besonders relevant für anorganische Calciumphosphatverbindungen, die aufgrund ihrer Unlöslichkeit im Blut eine unmittelbare Gefahr für den Körper darstellen. Somit wird das Produkt aus den Gesamtcalciumkonzentrationen und das Gesamtblut Phosphat in einem sehr strenger Bereich nicht unterstützt eine Rate von 4 übersteigt (gemessen in mmol / l), da der Wert dieses Index oberhalb von 5 aktive Ausfällung von Calciumphosphatsalzen beginnt, vaskuläre Schäden zu verursachen (und schnelle Entwicklung von Atherosklerose), Verkalkung von Weichteilen und Blockade von kleinen Arterien.

Die wichtigsten hormonellen Mediatoren der Calcium-Homöostase sind Parathormon, Vitamin D und Calcitonin.

Parathormon, das von den sekretorischen Zellen der Nebenschilddrüsen produziert wird, spielt eine zentrale Rolle bei der Calciumhomöostase. Seine koordinierten Wirkungen auf Knochen, Nieren und Darm führen zu einem Anstieg des Kalziumtransports in die extrazelluläre Flüssigkeit und zu einer Erhöhung der Kalziumkonzentration im Blut.

Parathormon ist ein 84-Aminosäuren-Protein mit einer Masse von 9500 Da, das von einem Gen kodiert wird, das sich auf dem kurzen Arm des 11. Chromosoms befindet. Es wird als 115-Aminosäure-Prä-Pro-Parathyroid-Hormon gebildet, das in das endoplasmatische Retikulum fällt und die 25-Aminosäuren-Stelle verliert. Intermediäres Programmat wird zum Golgi-Apparat transportiert, wo ein Hexapeptid-N-terminales Fragment von ihm abgespalten wird und ein endgültiges Molekül des Hormons gebildet wird. Parathormon hat im zirkulierenden Blut (2-3 min) eine extrem kurze Halbwertszeit, wodurch es in die C-terminalen und N-terminalen Fragmente gespalten wird. Nur das N-terminale Fragment (1-34 Aminosäurereste) behält seine physiologische Aktivität bei. Der direkte Regulator der Synthese und Sekretion von Parathormon ist die Ca ++ -Konzentration im Blut. Parathormon bindet an spezifische Rezeptoren von Zielzellen: Nieren- und Knochenzellen, Fibroblasten. Chondrozyten, Myozytengefäße, Fettzellen und plazentare Trophoblasten.

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Wirkung von Parathormon auf die Nieren

Das distale Nephron angeordnet, wie PTH-Rezeptoren und Calcium-Rezeptoren, so dass extrazelluläre Ca ++ um nicht nur die direkten (über Calciumrezeptoren), sondern auch indirekt (durch Modulation des Pegels des PTH im Blut) Wirkung auf den Nieren Komponente Calciumhomöostase. Intrazellulärer Mediator der Wirkung von Parathormon wirkt von c-AMP, die Ausscheidung eine biochemische Marker der Aktivität der Nebenschilddrüsen ist. Die Auswirkungen von Parathormon umfassen:

1. eine Zunahme der Reabsorption von Ca & spplus; & spplus; in den distalen Tubuli (zur gleichen Zeit, mit übermßiger Freisetzung von Parathormon, steigt die Ausscheidung von Ca & spplus; & spplus; im Urin aufgrund einer erhöhten Calciumfiltration aufgrund von Hyperkalzämie);
2. Erhöhung der Phosphatausscheidung (wirkt auf proximale und distale Tubuli, Parathormon hemmt den Na-abhängigen Phosphattransport);
3. (Und wenn übermäßige Sekretion von PTH - eine besondere Form tubuläre Azidose aufgrund intensiver Rückzug aus röhrenförmigen Alkali Anion) erhöhte Ausscheidung von Bicarbonat durch seine Hemmung der Rückresorption im proximalen Tubulus, der Harn- Alkalisierung führt;
4. Erhöhung der Clearance von freiem Wasser und damit des Urinvolumens;
5. erhöhen die Aktivität der Vitamin D-la-Hydroxylase, synthetisieren die aktive Form von Vitamin D3, die den Mechanismus der Kalziumabsorption im Darm katalysiert und so die Verdauungskomponente des Kalziumstoffwechsels beeinflusst.

Dementsprechend kann mit dem oben in primärem Hyperparathyreoidismus aufgrund übermßiger Einwirkung von PTH seine renale Effekte umrissen sind manifestieren sich als Hypercalciurie, Hypophosphatämie, hyperchlorämische Azidose, Polyurie, Polydipsie, und eine erhöhte Ausscheidung von Nieren cAMP-Fraktion.

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Wirkung von Parathormon auf Knochen

Parathyroidhormon okazyaet sowohl anabolen und katabolen Wirkungen auf dem Knochengewebe, das als eine frühe Phase der Aktion (Ca ++ Mobilisierung aus den Knochen schnell für das Gleichgewicht mit der extrazellulären Flüssigkeit wieder herstellt) getrennt werden kann und eine späte Phase, während die die Enzymsynthese von Knochen stimuliert wird (wie beispielsweise lysosomale Enzyme), Förderung der Knochenresorption und Remodellierung. Der primäre Punkt der Anwendung von Parathormon in den Knochen sind Osteoblasten, da Osteoklasten anscheinend keine Parathormonrezeptoren haben. Unter der Wirkung von Parathormon Osteoblasten eine Vielzahl von Mediatoren zu produzieren, unter denen ein besonderer Ort durch proinflammatorische Zytokin Interleukin-6 und Osteoklasten-Differenzierungsfaktor belegt ist, hat eine starke stimulierende Wirkung auf die Differenzierung und Proliferation von Osteoklasten. Osteoblasten können auch die Osteoklastenfunktion hemmen und Osteoprotegerin produzieren. So wird die Knochenresorption durch Osteoklasten indirekt über Osteoblasten vermittelt. Dies erhöht die Freisetzung von alkalischer Phosphatase und die Ausscheidung von Hydroxyprolin im Urin, einem Marker für die Zerstörung der Knochenmatrix.

Die einzigartige duale Wirkung von Parathormon auf Knochen wurde in den 30-er Jahren des XX Jahrhunderts entdeckt, als es nicht nur möglich war resorptive zu etablieren, sondern auch seine anabole Wirkung auf das Knochengewebe. Doch erst 50 Jahre später, auf der Grundlage von experimentellen Studien mit rekombinanten Parathormon wurde bekannt, dass ein längerer konstanter Einfluss von überschüssigem Parathormon osteorezorbtivnoe Wirkung hat und Puls erliche es in das Blut stimuliert Knochenumbau [87]. Bis heute synthetischer PTH (Teriparatid) Droge hat nur eine therapeutische Wirkung gegen Osteoporose (und nicht nur ihr Fortschreiten suspendiert) der Zahl für die Verwendung zugelassen von der US FDA.

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Die Wirkung von Parathormon auf den Darm

Prat-Hormon hat keine direkte Wirkung auf die gastrointestinale Absorption von Kalzium. Diese Effekte werden durch die Regulierung der Synthese von aktivem (1, 25 (OH) 2D3) Vitamin D in den Nieren vermittelt.

Andere Wirkungen von Parathormon

In Experimenten in vitro wurden andere Wirkungen von Parathormon entdeckt, deren physiologische Rolle noch nicht vollständig verstanden ist. Daher wurde die Möglichkeit aufgeklärt, den Blutfluss in den Darmgefäßen zu verändern, die Lipolyse in Adipozyten zu verstärken und die Gluconeogenese in Leber und Nieren zu erhöhen.

Vitamin D3, das bereits oben erwähnt wurde, ist das zweite starke humorale Mittel im System der Calciumhomöostase-Regulierung. Seine leistungsfähige unidirektionale Wirkung eine Erhöhung der Calciumabsorption im Darm verursacht, und die Konzentration von Ca ++ im Blut zu erhöhen, den Namen dieser anderen Faktor rechtfertigt - Hormonbiosynthese D. Vitamin D ist ein komplexer mehrstufiger Prozess. Im menschlichen Blut können etwa 30 Metaboliten, Derivate oder Vorläufer der aktivsten 1,25 (OH) 2-dihydroxylierten Form eines Hormons gleichzeitig lokalisiert sein. Der erste Schritt ist die Synthese der Hydroxylierung an dem 25-Position C-Atom des Styrolrings von Vitamin D, die entweder mit der Nahrung (Ergocalciferol), oder hergestellt in der Haut unter dem Einfluss von UV-Strahlen (Cholecalciferol) zugeführt wird. In der zweiten Stufe wird das Molekül an Position 1a mit einem spezifischen Enzym der proximalen Nierentubuli - Vitamin D-la-Hydroxylase - re-hydroxyliert. Unter den zahlreichen Vitamin D-Derivaten und Isoformen, nur drei haben metabolische Aktivität ausgesprochen - 24,25 (OH) 2D3, l, 24,25 (OH) 3D3, und l, 25 (OH) 2D3, sondern nur die letztere wirkt unidirektional und 100 mal stärker als die andere Varianten des Vitamins. Das Vitamin Dg wirkt auf bestimmte Rezeptoren des Enterozytenkerns und stimuliert die Synthese eines Transportproteins, das den Transfer von Kalzium und Phosphat durch die Zellmembranen ins Blut transportiert. Eine inverse negative Beziehung zwischen der Konzentration von 1,25 (OH) 2 Vitamin Dg und der Aktivität von L-Hydroxylase führt zu einer Autoregulation, die kein Überangebot an aktivem Vitamin D4 erlaubt.

Es gibt auch eine moderate osteorheptive Wirkung von Vitamin D, die ausschließlich in Anwesenheit von Parathormon auftritt. Vitamin Dg übt auch eine retardierende dosisabhängige reversible Wirkung auf die Synthese von Parathormon durch die Nebenschilddrüsen aus.

Calcitonin ist der dritte Hauptbestandteil der hormonellen Regulation des Calciumstoffwechsels, aber seine Wirkung ist viel schwächer als die der beiden vorherigen Wirkstoffe. Calcitonin ist ein 32-Aminosäuren-Protein, das von parafollikulären C-Zellen der Schilddrüse in Reaktion auf eine Erhöhung der Konzentration von extrazellulärem Ca ++ sekretiert wird. Seine hypocalcämische Wirkung wird durch die Hemmung der Osteoklastenaktivität und eine Erhöhung der Calciumausscheidung im Urin erreicht. Bisher ist die physiologische Rolle von Calcitonin beim Menschen noch nicht vollständig geklärt, da seine Wirkung auf den Calciumstoffwechsel unbedeutend ist und durch andere Mechanismen überlagert wird. Das vollständige Fehlen von Calcitonin nach totaler Thyreoidektomie ist nicht von physiologischen Anomalien begleitet und erfordert keine Ersatztherapie. Ein signifikanter Überschuss dieses Hormons, beispielsweise bei Patienten mit medullärem Schilddrüsenkrebs, führt nicht zu signifikanten Verletzungen der Calciumhomöostase.

Regulation der Sekretion von Parathormon normal

Der Hauptregulator der Sekretionsrate von Parathormon ist extrazelluläres Calcium. Schon eine leichte Abnahme der Ca ++ -Konzentration im Blut bewirkt einen sofortigen Anstieg der Sekretion von Parathormon. Dieser Prozess hängt von der Schwere und Dauer der Hypokalzämie ab. Die primäre kurzzeitige Abnahme der Ca ++ -Konzentration führt zur Freisetzung des Parathormon, das in den sekretorischen Granula innerhalb der ersten paar Sekunden akkumuliert wird. Nach 15 bis 30 Minuten der Hypocalcämie-Dauer erhöht sich auch die wahre Synthese von Parathormon. Wenn der Stimulus weiter wirkt, wird während der ersten 3-12 Stunden (bei Ratten) ein moderater Anstieg der Konzentration der Matrix-RNA des Parathormons beobachtet. Verlängerte Hypokalzämie stimuliert Hypertrophie und Proliferation von Nebenschilddrüsenzellen, die in wenigen Tagen oder Wochen nachgewiesen werden können.

Calcium wirkt über spezifische Calciumrezeptoren auf die Nebenschilddrüsen (und andere Effektororgane). Zum ersten Mal schlug er 1991 die Existenz ähnlicher Strukturen von Brown vor, und später wurde der Rezeptor isoliert, kloniert, seine Funktionen und Verteilung untersucht. Dies ist der erste der Rezeptoren, der in einer Person gefunden wird, die das Ion direkt erkennt, und nicht ein organisches Molekül.

Der humane Ca ++ -Rezeptor wird von einem Gen auf Chromosom 3ql3-21 kodiert und besteht aus 1078 Aminosäuren. Das Rezeptorproteinmolekül besteht aus einem großen N-terminalen extrazellulären Segment, einem zentralen (Membran-) Kern und einem kurzen C-terminalen intrazytoplasmatischen Schwanz.

Die Entdeckung des Rezeptors erlaubte es, den Ursprung der familiären hypocalciurischen Hyperkalzämie zu erklären (mehr als 30 verschiedene Mutationen des Rezeptorgens bei Trägern dieser Krankheit wurden gefunden). Aktivierende Ca ++ - Rezeptor-Mutationen, die zu familiärem Hypoparathyreoidismus führen, wurden ebenfalls kürzlich etabliert.

Ca ++ - Rezeptor ist weit verbreitet in dem Körper ausgedrückt, und zwar nicht nur von den beteiligten Organen im Kalzium-Stoffwechsel (Nebenschilddrüse, Niere, Schilddrüse C-Zellen, Knochen), sondern auch in anderen Organen (Hypophyse, Plazenta, Keratinozyten, Brust Drüsen, Gastrin-sezernierende Zellen).

Kürzlich wurde ein weiterer Membran-Calcium-Rezeptor entdeckt, der auf Nebenschilddrüsenzellen, Plazenta, proximalen Nierentubuli lokalisiert ist, dessen Rolle noch weitere Untersuchungen des Calciumrezeptors erfordert.

Unter anderen Modulatoren der Sekretion von Parathyroidhormon sollte Magnesium erwähnt werden. Ionisiertes Magnesium hat eine Wirkung auf die Sekretion von Parathormon, ähnlich der Wirkung von Kalzium, aber viel weniger ausgeprägt. Ein hoher Mg ++ -Gehalt im Blut (kann bei Nierenversagen auftreten) führt zu einer Unterdrückung der Sekretion von Parathormon. Zur selben Zeit bewirkt, dass es nicht hypomagnesemia Sekretion von Parathormon erhöhen, da man eine Verringerung seiner paradoxen erwarten würde, daß, offenbar aufgrund der intrazellulären Hemmung der PTH-Synthese mit einem Mangel an Magnesiumionen.

Vitamin D beeinflusst, wie bereits erwähnt, auch direkt die Synthese von Parathormon durch genetische Transkriptionsmechanismen. Zusätzlich unterdrückt 1,25- (OH) D die Sekretion von Parathormon mit niedrigem Serumcalcium und erhöht den intrazellulären Abbau seines Moleküls.

Andere menschliche Hormone haben eine gewisse modulierende Wirkung auf die Synthese und Sekretion von Parathormon. Daher verstärken Katecholamine, die hauptsächlich über die 6-adrenergen Rezeptoren wirken, die Sekretion von Parathormon. Dies ist besonders ausgeprägt bei Hypokalzämie. Antagonisten von 6-adrenergen Rezeptoren reduzieren normalerweise die Konzentration von Parathyroidhormon im Blut, aber bei Hyperparathyreoidismus ist dieser Effekt aufgrund einer Änderung der Empfindlichkeit der Nebenschilddrüsenzellen minimal.

Glukokortikoide, Östrogene und Progesteron stimulieren die Sekretion von Parathormon. Darüber hinaus können Östrogene die Empfindlichkeit von Nebenschilddrüsenzellen gegenüber Ca ++ modulieren, die Stimulation der Transkription des Parathormon-Gens und dessen Synthese beeinflussen.

Die Sekretion von Parathormon wird auch durch den Rhythmus seiner Freisetzung ins Blut geregelt. Neben einer stabilen tonischen Sekretion wurde daher eine Pulsentladung etabliert, die insgesamt 25% des Gesamtvolumens einnimmt. Bei akuter Hypokalzämie oder Hyperkalzämie spricht die erste auf die Pulskomponente der Sekretion an, und dann, nach den ersten 30 Minuten, reagiert auch die tonische Sekretion.