Zidovudin

Zidovudin ist ein direkt wirkendes antivirales Arzneimittel. Es gehört zur Gruppe der Nukleotid- und Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Hemmer.

Hinweise Zidovudina

Indiziert für die Kombinationstherapie mit anderen antiretroviralen Medikamenten, die in der HIV-Therapie bei Erwachsenen und Kindern eingesetzt werden.

Es wird auch im Falle eines HIV-positiven Tests bei einer schwangeren Frau (ab der 14. Woche) eingesetzt, um die Übertragung der Krankheit auf den Fötus zu verhindern und eine primäre Prävention der Krankheit beim Neugeborenen sicherzustellen.

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Freigabe Formular

Erhältlich in Kapseln zu 100 oder 250 mg. Die Blisterpackung enthält 10 Kapseln. Die Packung enthält 10 Streifen (Kapselvolumen 100 mg) oder 4 Streifen (Kapselvolumen 250 mg).

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Pharmakodynamik

Zidovudin ist ein selektiver Inhibitor viraler DNA-Replikationsprozesse.

Nach dem Eindringen in die Zelle (infiziert oder unbeschädigt) findet unter Beteiligung von Elementen wie Thymidylatkinase und Thymidinkinase sowie unspezifischer Kinase der Prozess der Phosphorylierung statt, bei dem Mono- sowie Di- und Triphosphatverbindungen gebildet werden.

Die Substanz Zidovudintriphosphat ist ein Substrat der viralen reversen Transkriptase. Sie beeinflusst indirekt die Bildung viraler DNA innerhalb der Matrix des Zidovudin-DNA-Trägers. Die Substanz weist strukturelle Ähnlichkeiten mit Thymidintriphosphat auf und konkurriert mit diesem Enzym um die Synthese. Die Komponente integriert sich in die Kette der viralen DNA des Provirus und blockiert so dessen weiteres Wachstum. Sie erhöht außerdem die Anzahl der T4-Zellen und verstärkt die körpereigene Immunantwort auf Infektionsprozesse.

Die Hemmwirkung von Zidovudin auf die reverse Transkriptase von HIV ist etwa 100- bis 300-mal stärker als seine Hemmwirkung auf die menschliche DNA-Polymerase.

In-vitro-Tests haben gezeigt, dass die Verwendung einer Kombination aus drei Nukleosidanaloga oder zwei Nukleosidanaloga zusammen mit einem Proteasehemmer die HIV-induzierten zytopathischen Eigenschaften wirksamer unterdrückt als eine Monotherapie oder eine Kombination aus zwei Medikamenten.

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Pharmakokinetik

Der Wirkstoff wird gut aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert und hat eine Bioverfügbarkeit von 60–70 %. Die maximalen Plasmaspiegel nach Einnahme einer Kapsel mit 5 mg/kg alle 4 Stunden betragen 1,9 μg/l. Das Medikament benötigt 0,5–1,5 Stunden, um die maximale Serumkonzentration zu erreichen.

Die Substanz passiert die Blut-Hirn-Schranke (BHS) und ihre durchschnittlichen Werte in der Zerebrospinalflüssigkeit betragen etwa 24 % der Plasmakonzentration. Sie passiert auch die Plazenta und wird im fetalen Blut und Fruchtwasser nachgewiesen. Die Synthese mit Protein beträgt 30–38 %.

Der Prozess der Konjugation mit Glucuronsäure findet in der Leber statt. Das Hauptabbauprodukt ist 5-Glucuronylazidothymidin, das über die Nieren ausgeschieden wird und keine antiviralen Eigenschaften besitzt. Zidovudin wird über die Nieren ausgeschieden – 30 % der Substanz werden unverändert und weitere 50–80 % in Form von Glucuroniden ausgeschieden.

Die Halbwertszeit des Wirkstoffs aus dem Serum beträgt bei gesunder Nierenfunktion etwa 1 Stunde (bei Erwachsenen) und bei Nierenfunktionsstörungen (mit einem CC-Wert von weniger als 30 ml/Minute) 1,4–2,9 Stunden. Bei Kindern im Alter von 2 Wochen/13 Jahren beträgt dieser Zeitraum etwa 1–1,8 Stunden und bei Jugendlichen im Alter von 13–14 Jahren etwa 3 Stunden. Bei Neugeborenen, deren Mütter das Medikament eingenommen haben, beträgt dieser Wert etwa 13 Stunden.

Das Medikament reichert sich nicht im Körper an. Bei Menschen mit Leberversagen oder Leberzirrhose kann es aufgrund einer verminderten Intensität des Syntheseprozesses mit Glucuronsäure zu einer Akkumulation kommen. Bei Patienten mit Nierenversagen können sich Zerfallsprodukte (Konjugate mit Glucuronsäure) ansammeln, was die Wahrscheinlichkeit einer toxischen Wirkung erhöht.

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Dosierung und Verabreichung

Die Behandlung sollte von einem Arzt mit Erfahrung in der HIV-Behandlung überwacht werden.

Kinder mit einem Gewicht von über 30 kg sowie Erwachsene müssen täglich 500–600 mg (in 2 Dosen) des Arzneimittels einnehmen. Das Medikament sollte mit anderen antiretroviralen Medikamenten kombiniert werden.

Um die volle Dosis des Arzneimittels zu erhalten, muss die Kapsel unzerkaut und unzerkaut geschluckt werden. Ist die Kapsel nicht vollständig schluckbar, kann sie geöffnet und der Inhalt mit Nahrung oder Flüssigkeit vermischt werden (diese Portion muss unmittelbar nach dem Öffnen der Kapsel eingenommen werden).

Für Kinder mit einem Körpergewicht von 21–30 kg beträgt die Dosierung zweimal täglich 200 mg (auch in Kombination mit anderen antiretroviralen Medikamenten).

Für Kinder mit einem Gewicht von 14–21 kg beträgt die Dosis 100 mg morgens und dann 200 mg vor dem Schlafengehen.

Kindern mit einem Gewicht von 8–14 kg werden zweimal täglich 100 mg des Arzneimittels verschrieben.

Kindern mit einem Körpergewicht unter 8 kg, die nicht in der Lage sind, eine ganze Kapsel zu schlucken, wird das Arzneimittel in Form einer Lösung zum Einnehmen verschrieben.

Um die Übertragung des Virus von der Mutter auf den Fötus zu verhindern, beträgt die tägliche Dosierung für schwangere Frauen (über 14 Wochen) 500 mg (100 mg 5-mal täglich) des Arzneimittels oral (die Behandlung in diesem Modus dauert bis zur Geburt). Während der Geburt wird Zidovudin in Form einer Infusionslösung 1 Stunde lang mit einer Rate von 2 mg / kg und dann bis zum Durchtrennen der Nabelschnur mit einer Rate von 1 mg / kg / Stunde verabreicht.

Neugeborenen wird das Medikament als orale Lösung in einer Menge von 2 mg/kg alle 6 Stunden verschrieben (beginnen Sie 12 Stunden nach der Geburt und setzen Sie die Einnahme fort, bis das Kind 6 Wochen alt ist). Wenn eine orale Verabreichung des Arzneimittels nicht möglich ist, wird dem Kind innerhalb einer halben Stunde eine Infusionslösung intravenös verabreicht - 1,5 mg/kg alle 6 Stunden.

Wenn ein Kaiserschnitt geplant ist, sollte die Infusion 4 Stunden vor der Operation begonnen werden. Wenn falsche Wehen einsetzen, sollte die Infusion des Arzneimittels abgebrochen werden.

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Verwenden Zidovudina Sie während der Schwangerschaft

Es wurde gezeigt, dass das Medikament die menschliche Plazenta passieren kann. Da nur begrenzte Informationen zur Anwendung von Zidovudin bei Schwangeren vorliegen, ist die Einnahme während der Schwangerschaft bis zur 14. Woche nur dann zulässig, wenn der potenzielle Nutzen für die Frau die Wahrscheinlichkeit von Nebenwirkungen auf den Fötus überwiegt.

Es gibt Berichte über einen vorübergehenden, moderaten Anstieg des Serumlaktatspiegels. Dies könnte auf eine mitochondriale Dysfunktion zurückzuführen sein, die bei Säuglingen und Neugeborenen auftritt, die im Mutterleib oder bei der Geburt nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren ausgesetzt waren. Es liegen jedoch keine Daten zur klinischen Bedeutung dieses Befundes vor.

Es gibt auch vereinzelte Daten zu Entwicklungsverzögerungen und verschiedenen neurologischen Erkrankungen. Der Zusammenhang zwischen diesen Störungen und der Wirkung von Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Hemmern während der intrauterinen Entwicklung oder bei der Geburt ist jedoch nicht belegt. Diese Informationen haben keinen Einfluss auf die aktuellen Empfehlungen zur Anwendung antiretroviraler Medikamente bei Schwangeren (zur Verhinderung der vertikalen Übertragung einer HIV-Infektion).

Kontraindikationen

Zu den Kontraindikationen des Arzneimittels gehören:

• das Vorhandensein einer Überempfindlichkeit gegen Zidovudin oder andere Bestandteile des Arzneimittels;
• eine übermäßig niedrige Neutrophilenzahl (weniger als 0,75 x 10 9/l) oder ein ungewöhnlich niedriger Hämoglobinspiegel im Blut (weniger als 7,5 g/dl oder 4,65 mmol/l);
• das Vorliegen einer Hyperbilirubinämie bei einem Neugeborenen, die neben der Phototherapie weitere Behandlungsmethoden erfordert, oder wenn der Transaminasespiegel um mehr als das Fünffache über den Normalwert ansteigt.

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Nebenwirkungen Zidovudina

Durch die Einnahme des Arzneimittels können folgende Nebenwirkungen auftreten:

• Herz-Kreislauf-System: Brustschmerzen, starker Herzschlag und Entwicklung einer Kardiomyopathie;
• Organe des lymphatischen und hämatopoetischen Systems: Entwicklung einer Thrombozytopenie, Leukopenie, Neutro- oder Panzytopenie (mit Knochenmarkhypoplasie);
• Organe des Nervensystems: Schwindel mit Kopfschmerzen, Schläfrigkeit oder im Gegenteil Schlaflosigkeit, Verschlechterung der geistigen Aktivität, Entwicklung von Krampfanfällen, Parästhesien oder Zittern. Darüber hinaus das Auftreten von Halluzinationen, Verwirrtheit, psychomotorischer Unruhe und Diktionsproblemen, Entwicklung einer Enzephalopathie oder Ataxie sowie eines komatösen Zustands;
• psychische Störungen: Entwicklung von Depressionen oder Angstzuständen;
• Organe des Brustbeins mit Mediastinum und Atmungssystem: Auftreten von Husten oder Dyspnoe;
• Magen-Darm-Organe: Bauchschmerzen, Übelkeit, Durchfall, Erbrechen und Blähungen. Darüber hinaus können dyspeptische Symptome, Pigmentierung der Mundschleimhaut, Schluckbeschwerden, Geschmacksstörungen und die Entwicklung einer Gastritis oder Pankreatitis auftreten;
• Organe des Verdauungssystems: vorübergehende Erhöhung der Aktivität von Leberenzymen, Entwicklung von Gelbsucht, Hyperbilirubinämie, Hepatitis sowie Leberfunktionsstörungen (z. B. schwere Hepatomegalie mit Steatose);
• Organe des Harnsystems: erhöhte Kreatinin- und Harnstoffkonzentration im Blut und zusätzlich vermehrte Harnausscheidung;
• Muskel-Skelett-System und Bindegewebe: Entwicklung einer Myopathie oder Myalgie;
• Stoffwechselprozesse: Entwicklung von Anorexie, Laktatazidose oder Hyperlaktatämie und darüber hinaus Ansammlung/Umverteilung von Fettreserven im Körper;
• Brustdrüsen und Organe des Fortpflanzungssystems: Entwicklung einer Gynäkomastie;
• Organe des Immunsystems, Unterhautgewebe und Haut: Manifestationen einer Unverträglichkeit - Juckreiz, Hautausschläge, Angioödem, Kahlheit, Hyperämie und Lichtempfindlichkeit sowie Urtikaria, starkes Schwitzen sowie Pigmentierung der Nägel und der Haut;
• Sonstiges: erhöhte Müdigkeit, Unwohlsein, Entwicklung von Fieber, Schüttelfrost, Asthenie und zusätzlich ein grippeähnliches Syndrom sowie das Auftreten allgemeiner Schmerzen.

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Überdosis

Es gibt keine spezifischen Manifestationen einer Überdosierung - sie äußert sich normalerweise in Form von Symptomen einer Nebenwirkung (Kopfschmerzen, starke Müdigkeit, Erbrechen; manchmal treten hämatologische Veränderungen auf). Es gibt Informationen über die Verwendung von Arzneimitteln in unbekannten Mengen, bei denen der Wirkstoffspiegel im Blut die erforderlichen therapeutischen Konzentrationen um mehr als das 16-fache überschritt, dies jedoch keine biochemischen, medizinischen oder hämatologischen Komplikationen verursachte.

Im Falle einer Arzneimittelüberdosierung ist eine gründliche Untersuchung des Patienten erforderlich, um mögliche Vergiftungssymptome zu erkennen und dann die notwendige unterstützende Behandlung zu verschreiben.

Peritonealdialyse und Hämodialyse haben wenig Einfluss auf die Ausscheidung von Zidovudin, erhöhen jedoch die Ausscheidung seines Glucuronid-Abbauprodukts.

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Wechselwirkungen mit anderen Drogen

Die Ausscheidung von Zidovudin erfolgt hauptsächlich durch Konjugation in der Leber, wobei es in ein inaktives Glucuronid-Abbauprodukt umgewandelt wird. Aktive Bestandteile, die durch den Leberstoffwechsel ausgeschieden werden, können den Stoffwechsel von Zidovudin hemmen.

Es liegen keine Daten zum Einfluss von Zidovudin auf die pharmakokinetischen Eigenschaften von Atovaquon vor. Es sollte jedoch berücksichtigt werden, dass Atovaquon die Stoffwechselrate von Zidovudin im Verhältnis zu seinem Glucuronid-Abbauprodukt reduzieren kann (die AUC der Komponente steigt um 33 %, die maximale Plasmakonzentration von Glucuronid sinkt jedoch um 19 %). Bei einer täglichen Dosierung von 500 oder 600 mg Atovaquon über einen Zeitraum von 3 Wochen bei der Behandlung einer akuten Lungenentzündung durch Pneumocystis carinii steigt die Häufigkeit von Nebenwirkungen individuell an. Dies ist auf den erhöhten Zidovudinspiegel im Blutplasma zurückzuführen. Bei einer Langzeitbehandlung mit Atovaquon ist eine sorgfältige Überwachung des Zustands des Patienten erforderlich.

Clarithromycin kann die Aufnahme von Zidovudin verringern, weshalb zwischen der Einnahme dieser Medikamente ein 2-stündiger Abstand eingehalten werden muss.

In Kombination mit Lamivudin kommt es zu einem moderaten Anstieg der Zidovudin-Spitzenspiegel (um 28 %), jedoch zu keinen signifikanten Veränderungen der AUC-Werte. Zidovudin beeinflusst die pharmakokinetischen Eigenschaften von Lamivudin nicht.

Es liegen Informationen über verringerte Phenytoin-Blutspiegel bei einzelnen Patienten (bei kombinierter Anwendung mit Zidovudin) vor, wobei es auch Informationen darüber gibt, dass ein Patient im Gegenteil erhöhte Werte aufwies. Daher ist bei gleichzeitiger Gabe dieser Arzneimittel eine genaue Überwachung der Phenytoinwerte erforderlich.

Bei gleichzeitiger Gabe von Methadon, Valproinsäure oder Fluconazol erhöht sich die AUC von Zidovudin, wobei der Clearance-Koeffizient entsprechend abnimmt. Da nur begrenzte Informationen vorliegen, ist die klinische Bedeutung dieser Tatsache unbekannt. Der Patient sollte engmaschig überwacht werden, um Symptome einer Zidovudin-Toxizität frühzeitig zu erkennen.

Bei der Anwendung von Zidovudin im Rahmen einer HIV-Kombinationstherapie wurde eine Verschlimmerung der Anämiesymptome beobachtet, die mit der Anwendung von Ribavirin in Zusammenhang steht (der genaue Mechanismus hierfür ist jedoch noch unklar). Daher wird von einer Kombination dieser Medikamente abgeraten. Der Arzt muss anstelle von Zidovudin ein alternatives Analogon für eine antiretrovirale Kombinationstherapie verschreiben (sofern bereits begonnen wurde). Diese Maßnahme ist besonders wichtig für Personen mit einer durch Zidovudin verursachten Anämie in der Vorgeschichte.

Begrenzte Daten deuten darauf hin, dass Probenecid die Halbwertszeit und AUC von Zidovudin verlängern und auch die Glucuronidierung verringern kann. Die renale Ausscheidung von Glucuronid (und möglicherweise auch Zidovudin) wird durch Probenecid verringert.

Begrenzten Daten zufolge verringert die Kombination mit Rifampicin die AUC von Zidovudin um etwa 48 % ± 34 %, die klinische Bedeutung dieser Tatsache konnte jedoch nicht festgestellt werden.

Bei kombinierter Anwendung mit Stavudin ist eine Hemmung der Phosphorylierungsprozesse dieser Substanz in den Zellen möglich. Aus diesem Grund wird die kombinierte Anwendung dieser Arzneimittel nicht empfohlen.

Andere Wechselwirkungen: Viele Wirkstoffe (darunter Morphin mit Codein und Methadon, Ketoprofen, Acetylsalicylsäure und Naproxen mit Indometacin sowie Lorazepam, Dapson, Oxazepam, Clofibrat und Cimetidin mit Isoprinosin (und andere Arzneimittel)) können den Stoffwechsel von Zidovudin beeinflussen, indem sie die Glucuronidierung kompetitiv hemmen oder den mikrosomalen Stoffwechsel in der Leber direkt hemmen. Daher sollte der mögliche Effekt der kombinierten Anwendung dieser Arzneimittel, insbesondere bei chronischer Behandlung, berücksichtigt werden.

Die gleichzeitige Anwendung (vor allem in akuten Fällen) mit myelosuppressiven oder nephrotoxischen Arzneimitteln (z. B. Dapson, Biseptol und systemisches Pentamidin sowie Flucytosin, Interferon und Amphotericin mit Vincristin sowie Ganciclovir und Doxorubicin mit Vinblastin) kann die negativen Eigenschaften von Zidovudin verstärken. Bei gleichzeitiger Anwendung dieser Arzneimittel ist eine sorgfältige Überwachung der Nierenfunktion und der hämatologischen Parameter erforderlich. Gegebenenfalls sollte die Dosierung beider oder eines Arzneimittels reduziert werden.

Da Patienten unter Zidovudin opportunistische Infektionen entwickeln können, werden manchmal antimikrobielle Medikamente zur Prophylaxe verschrieben. Dazu gehören Pyrimethamin, Cotrimoxazol und Aciclovir mit Pentamidin (in Aerosolform). Begrenzte Daten aus klinischen Studien deuten darauf hin, dass die Kombination dieser Medikamente die Häufigkeit von Nebenwirkungen von Zidovudin nicht erhöht.

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Lagerbedingungen

Das Arzneimittel muss unter arzneimittelgerechten Bedingungen und für Kinder unzugänglich gelagert werden. Die Temperatur darf 25 ^° C nicht überschreiten.

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Haltbarkeit

Die Anwendung von Zidovudin ist ab dem Datum der Freigabe des Arzneimittels zwei Jahre lang zulässig.

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