Wie wird die akute myeloblastische Leukämie behandelt?

Allgemeine Strategie zur Behandlung der akuten myeloischen Leukämie

In der modernen Hämatologie muss die Therapie von Leukämie, einschließlich der akuten myeloblastischen Leukämie, in spezialisierten Krankenhäusern nach strengen Programmen durchgeführt werden. Das Programm (Protokoll) umfasst eine Liste der für die Diagnostik erforderlichen Untersuchungen und einen strengen Zeitplan für deren Durchführung. Nach Abschluss der Diagnostikphase erhält der Patient die in diesem Protokoll vorgesehene Behandlung, wobei Zeitpunkt und Reihenfolge der Therapieelemente strikt eingehalten werden. Derzeit gibt es mehrere weltweit führende Forschungsgruppen, die in Multicenterstudien die Diagnostik und Behandlung der akuten myeloblastischen Leukämie bei Kindern untersuchen. Dies sind die amerikanischen Forschungsgruppen CCG (Children's Cancer Group) und POG (Pediatric Oncology Group), die englische Gruppe MRC (Medical Research Council), die deutsche Gruppe BFM (Berlin-Frankfurt-Münster), die japanische CCLG (Children's Cancer and Leukemia Study Group), die französische LAME (Leucamie Aique Mycloi'de Enfant), die italienische AIEOP (Associazione Italiana Ematologia ed Oncologia Pediatric) und andere. Die Ergebnisse ihrer Forschung sind die wichtigsten Quellen des modernen Wissens über die Diagnose, Prognose und Behandlung der akuten myeloischen Leukämie bei Kindern.

Das Hauptziel der Behandlung ist die Ausrottung des Leukämieklons mit anschließender Wiederherstellung der normalen Hämatopoese.

Die erste Phase ist die Remissionsinduktion. Für die Prognose ist es wichtig, die Therapieempfindlichkeit nach der Induktionsphase zu beurteilen. Die abschließende Beurteilung erfolgt gemäß den meisten Protokollen nach zwei Behandlungszyklen.

Die Postremissionstherapie sollte aus mindestens drei Blöcken bestehen. Dies kann eine alleinige Chemotherapie oder eine Chemotherapie mit anschließender autologer oder allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation sein. Einige Therapieschemata beinhalten eine Erhaltungstherapie. Ein wichtiger Bestandteil ist die Prävention und Behandlung von ZNS-Läsionen durch intrathekale Gabe von Zytostatika, systemische Hochdosistherapie und manchmal Schädelbestrahlung. Das Hauptmedikament der intrathekalen Therapie bei akuter myeloischer Leukämie ist Cytosinarabinosid; einige Protokolle verwenden zusätzlich Prednisolon und Methotrexat.

Die moderne Therapie der akuten myeloischen Leukämie sollte differenziert sein, d. h. je nach Risikogruppe unterschiedlich intensiv (und damit toxisch) sein. Darüber hinaus sollte die Behandlung so spezifisch wie möglich sein.

Induktionstherapie

Die zytotoxische Therapie der akuten myeloischen Leukämie führt zu einer vorübergehenden, aber schweren Myelosuppression mit einem hohen Risiko für Infektionen und hämorrhagische Komplikationen. Das Spektrum der gegen akute myeloische Leukämie wirksamen Zytostatika ist recht klein. Basismedikamente sind Cytosinarabinosid, Anthracycline (Daunorubicin, Mitoxantron, Idarubicin), Etoposid und Thioguanin.

Klassischerweise wird die Remissionsinduktion bei akuter myeloischer Leukämie in einem siebentägigen Kurs durchgeführt. Während aller 7 Tage erhält der Patient Cytosin-Arabinosid in einer Dosis von 100–200 mg/(m² ^x Tag), kombiniert mit Daunorubicin in einer Dosis von 45–60 mg/(m² ^x Tag) für drei Tage. Die meisten Protokolle basieren auf diesem klassischen „7 + 3“-Schema, zu dem Thioguanin, Etoposid oder andere Medikamente hinzugefügt werden können. Bei Anwendung solcher Therapieschemata wird bei 90 % der Patienten eine Remission erreicht.

In den Jahren 1989 bis 1993 führte die CCG eine Studie mit 589 Kindern mit akuter myeloischer Leukämie durch. Die Studie zeigte den Vorteil der Induktion im Rahmen eines intensiven Timing-Schemas. Der Kern dieses Schemas besteht darin, dass die Patienten eine Induktionstherapie erhalten, die aus zwei identischen 4-tägigen Kursen im Abstand von 6 Tagen besteht. Jeder Behandlungszyklus umfasst Cytosinarabinosid, Daunorubicin, Etoposid und Thioguanin. Die Notwendigkeit, den Behandlungszyklus unabhängig von den Hämatopoese-Indizes in strikt festgelegten Abständen zu wiederholen, beruht auf der Tatsache, dass Leukämiezellen, die sich während des ersten Zyklus außerhalb der mitotischen Phase befanden, zu Beginn des zweiten Zyklus in diese eintreten und der zytotoxischen Wirkung der Chemotherapeutika ausgesetzt sind. Der Vorteil des intensiven Timings ist ein zuverlässiger Anstieg der EFSc von 27 % bei Patienten, die die gleiche Therapie im Standardschema erhielten, auf 42 %. Die CCG hat nun Daten aus einer Pilotstudie zur intensiven Timing-Induktion mit Idarubicin veröffentlicht, die den Nutzen dieses Medikaments in der Induktionstherapie bei Kindern zeigen.

Die MRC-Gruppe in der AML-9-Studie (1986) zeigte die Vorteile einer verlängerten Induktionstherapie (5-tägige Induktion mit Daunorubicin, Cytosinarabinosid und Thioguanin wurde mit einer 10-tägigen Induktion verglichen). Trotz einer höheren Sterblichkeitsrate durch Toxizität (21 gegenüber 16 %) war die Remissionsrate in der Gruppe mit verlängerter Therapie höher. Die nächste Studie dieser Gruppe – AML-10 – umfasste 341 Kinder. Die Induktionstherapie bei AML-10 basierte auf Standarddosen von Cytosinarabinosid und Daunorubicin unter Zusatz eines T-Medikaments – Etoposid oder Thioguanin, abhängig von der Randomisierungsgruppe. Die Induktionstherapie bei AML-12 (529 Kinder wurden in die Studie eingeschlossen) bestand aus dem ADE-Schema (Cytosinarabinosid + Daunorubicin + Etoposid) und in der anderen Randomisierungsgruppe aus dem AME-Schema (Cytosinarabinosid + Mitoxantron + Etoposid). Die Remissionsrate betrug in beiden Studien 92 %, die Mortalität bei Induktion und resistenter akuter myeloischer Leukämie jeweils 4 %. Die Remissionsrate in beiden Armen des AML-12-Protokolls (ADE und AME) war nahezu identisch – 90 bzw. 92 %. Anfang der 1990er Jahre stieg das DFS bei akuter myeloischer Leukämie von 30 auf 50 %; seit 1995 (AML-12-Protokoll) liegt dieser Wert bei 66 %.

Die Induktion gemäß dem Protokoll der LAME-Studiengruppe besteht aus Standarddosen von Cytosinarabinosid und Mitoxantron (Gesamtdosis 60 mg/m2 ⁾, bei 90 % der Patienten wurde eine Remission erreicht.

In Russland sind die Protokolle der BFM-Gruppe am bekanntesten. Bis 1993 bestand die Induktionstherapie aus einer ADE-Kur (Cytosinarabinosid + Daunorubicin + Etoposid). Gemäß dem AML-BFM-93-Protokoll (die Studie umfasst 471 Kinder) war die Induktionstherapie in einer Randomisierungsgruppe dieselbe – ADE, in der anderen Gruppe bestand sie aus Cytosinarabinosid, Etoposid und Idarubicin. Die Remissionsrate aller Patienten lag bei 82,2 %. Es zeigte sich, dass die Einführung von Idarubicin die Blastenreduktion bei Patienten bis zum 15. Tag nach Beginn der Induktionstherapie signifikant erhöhte, dies hatte jedoch keinen Einfluss auf die Remissions- und DFS-Häufigkeit, die in diesen Gruppen ähnlich war.

Postinduktionstherapie

Die meisten Protokolle für die Postremissionstherapie umfassen zwei oder mehr Zytostatika-Kuren. Mindestens eine Polychemotherapie basiert in der Regel auf hochdosiertem Cytosinarabinosid (1–3 g/m² ⁱⁿ einer Gabe). Weitere Medikamente sind Etoposid und/oder Anthrazykline (Idarubicin oder Mitoxantron).

Zu den erfolgreichsten Protokollen gehören drei Chemotherapieblöcke nach der Remission, von denen einige in einem intensiven Zeitschema und/oder unter Verwendung hoher Dosen von Cytosinarabinosid verabreicht werden.

Hämatopoietische Stammzelltransplantation

Die moderne Therapie der akuten myeloblastischen Leukämie umfasst bei bestimmten Patientengruppen die hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT). Dabei unterscheidet man zwei grundsätzlich unterschiedliche Transplantationsarten: allogene und autologe.

Die allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation ist eine wirksame, aber hochtoxische Methode der antileukämischen Therapie. Die antileukämische Wirkung der allo-HSCT wird durch die Konditionierung mit ablativer Chemotherapie und den immunologischen Effekt des „Graft-versus-Leukämie“-Syndroms – der Kehrseite des „Graft-versus-Host“-Syndroms – erreicht. Seit 1990 wurden Verbesserungen der Behandlungsergebnisse bei Kindern beobachtet, die eine Standard-Remissionsinduktion mit Cytosinarabinosid und Anthrazyklinen, eine Konsolidierungstherapie und, bei Vorhandensein eines verwandten HLA-identischen Spenders, eine allogene HSCT erhielten. Die allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation ist die wirksamste Methode zur Rückfallprävention, ist jedoch während der ersten Remission einer akuten myeloischen Leukämie nur für Hochrisikopatienten indiziert.

Im Vergleich zur allogenen Transplantation ist die Rolle der autologen Transplantation bei der Rückfallprävention nicht so offensichtlich.

Therapie der akuten Promyelozytenleukämie

Option M ist laut EAB eine spezielle Form der akuten myeloischen Leukämie. Sie ist in allen Regionen der Welt registriert, überwiegt jedoch in einigen Regionen deutlich. Von allen Fällen akuter myeloblastischer Leukämie in den USA und Europa macht die akute Promyelozytenleukämie 10-15 % aus, in China etwa ein Drittel und in der lateinamerikanischen Bevölkerung bis zu 46 %. Das Hauptglied in der Pathogenese und dem diagnostischen Zeichen der akuten Promyelozytenleukämie ist die Translokation t (15; 17) (q22; ql2) mit der Bildung des chimären Gens PML-RARa. Im klinischen Bild steht die Koagulopathie an der Spitze (DIC und Hyperfibrinolyse sind gleichermaßen wahrscheinlich), die sich vor dem Hintergrund einer Chemotherapie verschlimmern kann und zu Beginn der Behandlung eine hohe Sterblichkeitsrate durch ein hämorrhagisches Syndrom (20 %) verursacht. Zu den ungünstigen Prognosefaktoren zählen eine initiale Leukozytose (die Zahl der Leukozyten übersteigt 10x10 ⁹ /l) und die Expression von CD56 auf leukämischen Promyelozyten.

In den letzten 20 Jahren hat sich die Prognose für Patienten mit akuter Promyelozytenleukämie von „höchstwahrscheinlich tödlich“ zu „höchstwahrscheinlich Genesung“ verändert. Den größten Beitrag zu diesen Veränderungen leistete die Einführung von All-trans-Retinsäure (ATRA) in die Therapie. ATRA ist ein pathognomonisches Differenzierungsmittel, das die PML-RARa-Transkription unterdrückt, den Leukämogenese-Weg unterbricht und die Reifung atypischer Promyelozyten zu Granulozyten in vivo und in vitro initiiert. Der Einsatz von ATRA in der Induktion ermöglicht eine Remission bei 80–90 % der Patienten mit de novo akuter Promyelozytenleukämie. ATRA eliminiert die Manifestationen der Koagulopathie und verursacht keine hämatopoetische Aplasie, was die Wahrscheinlichkeit von Blutungen und Sepsis in der frühen Behandlungsphase verringert. Die Standarddosis von ATRA beträgt 45 mg/(m² ^x Tag). Die Möglichkeit einer Dosisreduktion ohne Veränderung der Wirksamkeit wurde nachgewiesen.

Die meisten Patienten erreichen mit einer ATRA-Monotherapie eine Remission, ohne zusätzliche Therapie kommt es jedoch fast immer innerhalb der ersten sechs Monate zu einem Rückfall. Die beste Strategie besteht darin, ATRA mit einer Induktionschemotherapie zu kombinieren. Eine Induktion mit all-trans-Retinsäure in Kombination mit Anthrazyklinen, mehrere Zyklen einer anthrazyklinbasierten Konsolidierung und eine niedrig dosierte Erhaltungstherapie mit oder ohne ATRA führen bei Erwachsenen nachweislich zu einem EFS von 75–85 % nach 5 Jahren. Die gleichzeitige Gabe von ATRA in der Induktionstherapie mit einer Chemotherapie führt zu einem höheren rezidivfreien Überleben als die sequentielle Gabe der Medikamente. Eine Erhaltungstherapie senkt zudem das Rückfallrisiko, und eine Erhöhung der Anthrazyklin-Dosis in der Induktionstherapie und der ATRA-Dosis in der Konsolidierung kann den Behandlungserfolg von Hochrisikopatienten verbessern.

Die Ergebnisse von Studien zur Wirksamkeit der Behandlung der akuten Promyelozytenleukämie bei Kindern wurden noch nicht veröffentlicht. Die Art der Erkrankung und die Therapieprinzipien sind jedoch in allen Altersgruppen gleich.

Wie ist die Prognose bei akuter myeloischer Leukämie?

Der aktuelle Kenntnisstand zur Prognose der akuten myeloischen Leukämie ist wie folgt: In der Gruppe mit „guter Prognose“ beträgt die Wahrscheinlichkeit eines 5-Jahres-Überlebens 70 % oder mehr, die Wahrscheinlichkeit eines Rückfalls liegt unter 25 %; in der Gruppe mit „mittlerer Prognose“ beträgt die Überlebensrate 40–50 %, ein Rückfall tritt bei 50 % der Patienten auf; die Kategorie „schlechte Prognose“ ist durch eine hohe Rückfallwahrscheinlichkeit (mehr als 70 %) und eine geringe 5-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit – weniger als 25 % – gekennzeichnet.