Ursachen eines erhöhten Kalziumspiegels im Blut (Hyperkalzämie)

Heutzutage gibt es viele Krankheiten und Beschwerden, die mit einem erhöhten Kalziumspiegel im Blut in Verbindung gebracht werden. Dies gilt insbesondere, da der routinemäßige Bevölkerungsscreeningtest die Bestimmung des Gesamt- oder ionisierten Kalziums im Blutserum ist.

Hyperkalzämie, also ein erhöhter Kalziumspiegel im Blut, ist ein Zustand, bei dem die Konzentration des gesamten Plasmakalziums 2,55 mmol/l (10,3 mg/dl) übersteigt. Gemäß der Physiologie des Kalziumstoffwechsels ist die unmittelbare Ursache für einen erhöhten extrazellulären Kalziumspiegel dessen verstärkte Mobilisierung aus dem Knochengewebe aufgrund osteoresorptiver Prozesse, eine erhöhte Kalziumaufnahme im Darm oder eine erhöhte Reabsorption durch die Nieren.

In der Allgemeinbevölkerung ist die Hauptursache für einen erhöhten Kalziumspiegel im Blut der primäre Hyperparathyreoidismus, der für mehr als 80 % aller Fälle von erhöhtem Kalziumspiegel im Blut verantwortlich ist. Bei Krankenhauspatienten sind bösartige Neubildungen die häufigste Ursache für Hyperkalzämie (50-60 %).

Primärer Hyperparathyreoidismus betrifft am häufigsten Frauen, insbesondere Frauen nach der Menopause.

Sekundärer Hyperparathyreoidismus entsteht durch eine anhaltende Stimulation der Nebenschilddrüsen durch einen verminderten Kalziumspiegel im Blut (zunächst als kompensatorischer Prozess). Daher ist diese Erkrankung, die in den meisten Fällen mit chronischem Nierenversagen einhergeht, nicht durch Hyperkalzämie, sondern durch Hypo- oder Normokalzämie gekennzeichnet. Erhöhte Kalziumwerte im Blut treten im Stadium des Übergangs vom sekundären zum tertiären Hyperparathyreoidismus auf (d. h. im Zuge der Entwicklung der Autonomisierung hyperplastischer oder adenomatös veränderter Nebenschilddrüsen bei langjährigem sekundärem Hyperparathyreoidismus – in diesem Fall gehen Feedback und ausreichende Synthese des Parathormons verloren). Darüber hinaus führen Versuche, den Prozess der kompensatorischen Hyperplasie und Überfunktion der Nebenschilddrüsen bei sekundärem Hyperparathyreoidismus durch die Verschreibung von Kalziumpräparaten und hohen Dosen von aktivem Vitamin D3 zu unterbrechen, häufig zu iatrogener Hyperkalzämie.

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Die Hauptgründe für erhöhten Kalziumspiegel im Blut

• Primärer Hyperparathyreoidismus
  • Primärer Hyperparathyreoidismus isoliert;
  • Primärer Hyperparathyreoidismus im Rahmen von MEN 1, MEN 2a;
• Tertiärer Hyperparathyreoidismus
• Bösartige Neubildungen:
  • Blutkrankheiten: Multiples Myelom, Burkitt-Lymphom, Hodgkin-Lymphom
  • solide Tumoren mit Knochenmetastasen: Brustkrebs, Lungenkrebs
  • solide Tumoren ohne Knochenmetastasen: Hypernephrom, Plattenepithelkarzinom
• Granulomatose
  • Sarkoidose, Tuberkulose
• Iatrogene Ursachen
  • Thiaziddiuretika, Lithiumpräparate, Vitamin-D-Intoxikation, Hypervitaminose A;
  • Milch-Alkali-Syndrom;
  • Immobilisierung
• Familiäre hypokalziurische Hyperkalzämie
• Endokrine Erkrankungen
  • Thyreotoxikose, Hypothyreose, Hyperkortizismus, Hypokortizismus, Phäochromozytom, Akromegalie, Überschuss an Somatotropin und Prolaktin

Bösartige Neubildungen

Bei Patienten, die sich einer Krankenhausbehandlung unterziehen, sind verschiedene bösartige Neubildungen die häufigste Ursache für Hyperkalzämie. Die Ursachen für einen erhöhten Kalziumspiegel im Blut bei bösartigen Tumoren sind nicht dieselben, aber die erhöhte Quelle für Kalzium, das ins Blut gelangt, ist fast immer die Knochenresorption.

Hämatologische Tumorerkrankungen – Myelom, einige Lymphomarten und Lymphosarkom – beeinflussen das Knochengewebe durch die Produktion einer speziellen Gruppe von Zytokinen, die Osteoklasten stimulieren und so Knochenresorption, die Bildung osteolytischer Veränderungen oder diffuse Osteopenie verursachen. Solche Osteolyseherde sind von der fibrozystischen Osteitis zu unterscheiden, die für einen schweren Hyperparathyreoidismus charakteristisch ist. Sie weisen in der Regel klar definierte Grenzen auf, was oft zu pathologischen Frakturen führt.

Die häufigste Ursache für Hyperkalzämie bei malignen Tumoren sind solide Tumoren mit Knochenmetastasen. Mehr als 50 % aller Fälle maligner Hyperkalzämie sind Brustkrebs mit Fernmetastasen im Knochen. Bei solchen Patienten kommt es entweder durch die lokale Synthese osteoklastenaktivierender Zytokine oder Prostaglandine oder durch die direkte Zerstörung des Knochengewebes durch den metastasierten Tumor zur Osteoresorption. Solche Metastasen sind meist multipel und können mittels Röntgen oder Szintigraphie nachgewiesen werden.

In einigen Fällen tritt Hyperkalzämie bei Patienten mit bösartigen Tumoren ohne Knochenmetastasen auf. Dies ist typisch für verschiedene Plattenepithelkarzinome, Nierenzellkarzinome, Brustkrebs oder Eierstockkrebs. Früher dachte man, dieser Zustand werde durch eine ektopische Produktion von Parathormon verursacht. Moderne Studien zeigen jedoch, dass bösartige Tumoren nur sehr selten echtes Parathormon produzieren. Sein Spiegel ist bei Bestimmung mit Standardlabormethoden entweder unterdrückt oder völlig nicht nachweisbar, trotz Hypophosphatämie, Phosphaturie und einem Anstieg von nephrogenem cAMP im Urin. Parathormon-ähnliches Peptid wurde kürzlich aus einigen Formen von Tumoren isoliert, die mit Hyperkalzämie ohne Knochenmetastasen assoziiert sind. Dieses Peptid ist deutlich größer als das native Parathormonmolekül, enthält aber ein N-terminales Fragment seiner Kette, das an Parathormonrezeptoren in Knochen und Niere bindet und viele seiner hormonellen Wirkungen nachahmt. Dieses Parathormon-ähnliche Peptid kann derzeit mit Standard-Laborkits bestimmt werden. Es ist möglich, dass andere Formen des Peptids mit einzelnen menschlichen Tumoren assoziiert sind. Es besteht auch die Möglichkeit, dass einige Tumoren (z. B. Lymphome oder Leiomyoblastome) eine abnormale Synthese von aktivem 1,25(OH)2-Vitamin D3 aufweisen, was zu einer erhöhten Kalziumaufnahme im Darm und damit zu einem Anstieg des Kalziumspiegels im Blut führt, obwohl ein Abfall des Vitamin-D-Spiegels im Blut bei bösartigen soliden Tumoren typisch ist.

Sarkoidose

Sarkoidose ist in 20 % der Fälle mit Hyperkalzämie und in bis zu 40 % mit Hyperkalziurie assoziiert. Diese Symptome wurden auch bei anderen granulomatösen Erkrankungen wie Tuberkulose, Lepra, Berylliose, Histioplasmose und Kokzidioidomykose beschrieben. Ursache der Hyperkalzämie ist in diesen Fällen offenbar eine unregulierte, übermäßige Umwandlung des schwach aktiven 25(OH)-Vitamins Dg in den potenten Metaboliten 1,25(OH)2D3 aufgrund der Expression der 1a-Hydroxylase in den mononukleären Zellen von Granulomen.

Endokrine Erkrankungen und erhöhter Kalziumspiegel im Blut

Viele endokrine Erkrankungen können auch mit mäßiger Hyperkalzämie einhergehen. Dazu gehören Thyreotoxikose, Hypothyreose, Hyperkortizismus, Hypokortizismus, Phäochromozytom, Akromegalie, überschüssiges Somatotropin und Prolaktin. Wirkt der Hormonüberschuss hauptsächlich durch die Stimulierung der Parathormonsekretion, führt ein Hormonmangel zu einer Abnahme der Knochenmineralisierungsprozesse. Darüber hinaus haben Schilddrüsenhormone und Glukokortikoide eine direkte osteoresorptive Wirkung, stimulieren die Aktivität der Osteoklasten und verursachen so einen Anstieg des Kalziumspiegels im Blut.

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Medikamente

Thiaziddiuretika stimulieren die Kalziumrückresorption und erhöhen so den Kalziumspiegel im Blut.

Die Wirkung von Lithiumpräparaten ist noch nicht vollständig geklärt. Es wird angenommen, dass Lithium sowohl mit Kalziumrezeptoren interagiert und deren Empfindlichkeit verringert, als auch direkt mit Nebenschilddrüsenzellen interagiert und deren Hypertrophie und Hyperplasie bei längerer Anwendung stimuliert. Lithium reduziert zudem die funktionelle Aktivität der Schilddrüsenzellen, was zu einer Hypothyreose führt, an der auch andere, hormonelle Mechanismen der Hyperkalzämie beteiligt sind. Diese Wirkung dieses Elements hat zur Identifizierung einer separaten Form des primären Hyperparathyreoidismus geführt – des Lithium-induzierten Hyperparathyreoidismus.

Das sogenannte Milch-Alkali-Syndrom, das mit einer massiven Aufnahme von überschüssigem Kalzium und Alkalien mit der Nahrung einhergeht, kann zu einer reversiblen Hyperkalzämie führen. In der Regel wird ein Anstieg des Kalziumspiegels im Blut bei Patienten beobachtet, die eine hyperazide Gastritis oder ein Magengeschwür unkontrolliert mit alkalisierenden Medikamenten und frischer Kuhmilch behandeln. Metabolische Alkalose und Nierenversagen können auftreten. Die Verwendung von Protonenpumpenhemmern und H2-Blockern hat die Wahrscheinlichkeit dieser Erkrankung deutlich reduziert. Bei Verdacht auf ein Milch-Alkali-Syndrom sollte die mögliche Kombination von Magengeschwür (mit anhaltend schwerem Verlauf), Gastrinom und primärem Hyperparathyreoidismus im Rahmen der MEN-1-Syndromvariante oder des Zollinger-Ellison-Syndroms nicht vergessen werden.

Iatrogene Ursachen

Der Zustand längerer, insbesondere vollständiger Immobilisierung, führt aufgrund beschleunigter Knochenresorption zu Hyperkalzämie. Dieser nicht vollständig erklärbare Effekt ist mit der fehlenden Schwerkraft und den Belastungen des Skeletts verbunden. Erhöhte Kalziumwerte im Blut entwickeln sich innerhalb von 1–3 Wochen nach Beginn der Bettruhe aufgrund orthopädischer Eingriffe (Gipsverband, Skeletttraktion), Wirbelsäulenverletzungen oder neurologischer Erkrankungen. Mit der Wiederaufnahme physiologischer Belastungen normalisiert sich der Kalziumstoffwechsel.

Zu den iatrogenen Ursachen zählen eine Überdosierung der Vitamine D und A, die langfristige Einnahme von Thiaziddiuretika und Lithiumpräparaten.

Hypervitaminose D verursacht, wie oben bereits erwähnt, eine Hyperkalzämie, indem sie die Kalziumaufnahme im Darm erhöht und in Gegenwart von Parathormon die Osteoresorption stimuliert.

Erbkrankheiten, die zu Hyperkalzämie führen

Die benigne familiäre hypokalziurische Hyperkalzämie ist eine autosomal-dominante Erbkrankheit, die mit einer Mutation kalziumsensitiver Rezeptoren einhergeht und deren Empfindlichkeitsschwelle erhöht. Die Erkrankung manifestiert sich von Geburt an, betrifft mehr als die Hälfte der Blutsverwandten und verläuft mild und klinisch unbedeutend. Das Syndrom ist gekennzeichnet durch Hyperkalzämie (ausgeprägt), Hypokalziurie (weniger als 2 mmol/Tag), ein reduziertes Verhältnis von Kalzium- zu Kreatinin-Clearance (weniger als 1 %) sowie mäßig erhöhte oder über dem Normalwert liegende Parathormonspiegel im Blut. Gelegentlich liegt eine mäßige diffuse Hyperplasie der Nebenschilddrüsen vor.

Die idiopathische Hyperkalzämie im Kindesalter ist eine seltene genetische Erkrankung, die durch eine erhöhte Kalziumaufnahme im Darm gekennzeichnet ist. Der erhöhte Kalziumspiegel ist auf eine erhöhte Empfindlichkeit der Enterozytenrezeptoren gegenüber Vitamin D oder eine Vitamin-D-Intoxikation (meist durch die Einnahme von Vitaminpräparaten durch eine stillende Mutter) zurückzuführen.

Die Differentialdiagnose des primären Hyperparathyreoidismus und anderer Hyperkalzämien stellt oft ein ernstes klinisches Problem dar, aber einige grundlegende Bestimmungen ermöglichen es uns, den Bereich der möglichen Ursachen der Pathologie stark einzugrenzen.

Zunächst sollte berücksichtigt werden, dass primärer Hyperparathyreoidismus durch einen unzureichenden Anstieg des Parathormonspiegels im Blut gekennzeichnet ist (nicht vereinbar mit einem erhöhten oder über dem Normalwert liegenden Spiegel an extrazellulärem Calcium). Ein gleichzeitiger Anstieg von Calcium und Parathormon im Blut kann neben primärem Hyperparathyreoidismus auch bei tertiärem Hyperparathyreoidismus und familiärer hypokalziurischer Hyperkalzämie festgestellt werden. Jedoch haben sekundärer und dementsprechend nachfolgender tertiärer Hyperparathyreoidismus eine lange Vorgeschichte und eine charakteristische initiale Pathologie. Bei familiärer hypokalziurischer Hyperkalzämie kommt es zu einer verminderten Calciumausscheidung im Urin, zum familiären Charakter der Erkrankung, zu ihrem frühen Beginn, zu hohen Calciumspiegeln im Blut bei leichtem Anstieg des Parathormons im Blut, was für primären Hyperparathyreoidismus untypisch ist.

Andere Formen der Hyperkalzämie, mit Ausnahme der äußerst seltenen ektopischen Parathormonsekretion durch neuroendokrine Tumoren anderer Organe, gehen mit einer natürlichen Unterdrückung des Parathormonspiegels im Blut einher. Bei einer humoralen Hyperkalzämie in malignen Tumoren ohne Knochenmetastasen kann ein Parathormon-ähnliches Peptid im Blut nachgewiesen werden, während der Spiegel des nativen Parathormons nahe Null liegt.

Bei einer Reihe von Erkrankungen, die mit einer gesteigerten Calciumaufnahme im Darm einhergehen, lassen sich im Labor erhöhte Werte von 1,25(OH)2-Vitamin D3 im Blut nachweisen.

Weitere Methoden der instrumentellen Diagnostik ermöglichen es, für den primären Hyperparathyreoidismus charakteristische Veränderungen an Knochen, Nieren und Nebenschilddrüsen selbst zu erkennen und so eine Abgrenzung zu anderen Varianten der Hyperkalzämie zu ermöglichen.