Tiefe Venenthrombose und Lungenembolie bei Krebspatienten

Bei einer Lungenembolie handelt es sich um den Verschluss des Lumens des Hauptstamms oder der Äste der Lungenarterie durch einen Embolus (Thrombus), was zu einer starken Verringerung des Blutflusses in der Lunge führt.

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Epidemiologie

Bei Krebspatienten kommt es fünfmal häufiger zu postoperativen Thromboembolien als bei allgemeinen chirurgischen Patienten.

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Ursachen einer tiefen Venenthrombose

Chirurgische Eingriffe bei Krebspatienten führen unabhängig von Tumorlokalisation und Operationsumfang zur Thrombusbildung. Die Zweckmäßigkeit der Prävention tiefer Venenthrombosen bei Patienten, die sich einer chirurgischen Behandlung unterziehen, ist nun erwiesen.

Die Wahrscheinlichkeit einer Venenthrombose hängt von den nosologischen Tumorformen ab. Bei Patienten mit Lungenkrebs wird in 28 % der Fälle eine Thrombose festgestellt, bei Magen-, Dickdarm- und Bauchspeicheldrüsenkrebs liegt ihre Häufigkeit bei 17, 16 bzw. 18 %. Bei Prostatakrebs, Gebärmutterkrebs und Eierstockkrebs wird in 7 % der Fälle eine Venenthrombose festgestellt. Eine postoperative Thrombose der tiefen Venen der unteren Extremitäten und des Beckens wird bei 60-70 % der operierten Patienten festgestellt, und in 70 % der Fälle ist die Thrombose asymptomatisch.

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Symptome einer tiefen Venenthrombose und einer Lungenembolie

Bei einer tiefen Venenthrombose zeigen sich nach der Operation eine zunehmende Schwellung der Extremität, ein Spannungsgefühl beim Abtasten der Wadenmuskulatur und Schmerzen entlang der betroffenen Venen, jedoch ist auch ein symptomloser Verlauf möglich.

Klinisch sollte eine Lungenembolie bei plötzlich auftretenden Symptomen wie Atemnot, Brustschmerzen, Hypoxämie, Tachykardie und Blutdruckabfall bis hin zum Schock vermutet werden. Eine Lungenembolie wird als schwerwiegend bei arterieller Hypotonie oder mäßigem Schock (mit Ultraschallzeichen einer verminderten Kontraktilität des rechten Ventrikels) und als nicht schwerwiegend charakterisiert.

Einstufung

Tiefe Venenthrombosen werden in proximale (oberhalb der Kniekehle) und distale (unterhalb der Kniekehle) Venenthrombosen eingeteilt.

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Diagnose

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Laborforschung

Bestimmung des O-Dimer-Spiegels im Blut. Studien haben gezeigt, dass bei Patienten mit Lungenembolie der D-Dimer-Gehalt im Vergleich zu Patienten ohne thrombotische Komplikationen um das 10- bis 15-fache ansteigt. Die höchste D-Dimer-Konzentration (12–15 µg/ml) wird bei Patienten mit massiver Thromboembolie beobachtet, bei Patienten mit Thrombose liegt der D-Dimer-Spiegel bei 3,8–6,5 µg/ml.

Instrumentelle Forschung

Röntgenaufnahmen des Brustkorbs, EKG und Echokardiographie sind bei der PE von geringem Nutzen.

Bei Patienten mit chronischer Veneninsuffizienz wird alle 3-4 Tage nach der Operation eine Ultraschall-Doppler-Untersuchung der Gefäße der unteren Extremitäten durchgeführt. Die Methode weist eine durchschnittliche Sensitivität auf, insbesondere bei distaler tiefer Venenthrombose (30-50%).

Die Ventilations-Perfusions-Lungenszintigraphie ist eine nicht-invasive, relativ aussagekräftige (90 %) Methode zur Diagnose einer Lungenembolie.

In der präoperativen Phase wird in folgenden Fällen ein Ultraschall der Venen der unteren Extremitäten durchgeführt:

• Schwellung des Unterschenkels oder der gesamten unteren Extremität,
• Schmerzen in der Wadenmuskulatur beim Gehen,
• das Vorhandensein von Krampfadern,
• Schmerzen beim Abtasten des Gefäßbündels der unteren Extremität,
• Lungenembolie und tiefe Venenthrombose in der Anamnese,
• Fettleibigkeit,
• Kreislaufversagen.

Behandlung

Nichtmedikamentöse Behandlung

Wird eine tiefe Venenthrombose festgestellt, ist vor der Operation die Einlage eines Cava-Filters angezeigt.

Medikamentöse Behandlung

Als medikamentöse Behandlung sind eine antithrombotische und eine thrombolytische Therapie angezeigt.

Die antithrombotische Therapie ist die Grundlage der pathogenetischen Pharmakotherapie der tiefen Venenthrombose, die deren Folgen reduziert, ein weiteres Fortschreiten und die Entwicklung von Komplikationen verhindert. Die Verschreibung direkter und indirekter Antikoagulanzien ist angezeigt.

Als direkt wirkende Antikoagulanzien werden UFH oder LMWH verschrieben.

• UFH wird zur Behandlung von Venenthrombosen mit einer Anfangsdosis von 5.000 E intravenös oder subkutan verschrieben, nachfolgende Gaben erfolgen intravenös per Infusion bis zu 30.000 E pro Tag, die Dosis des Medikaments wird hauptsächlich durch Bestimmung des APTT kontrolliert. Bei unkomplizierter Venenthrombose wird die UFH-Therapie 5 Tage lang fortgesetzt. In der klinischen Praxis ist die Anwendung des Medikaments bei Patienten mit tiefer Venenthrombose und Lungenembolie über 10-14 Tage in den USA üblich geworden. In europäischen Ländern ist die Dauer der Natriumheparin-Therapie kürzer und beträgt 4-5 Tage. In Russland wird empfohlen, Natriumheparin mindestens 7 Tage lang nach folgendem Schema zu verabreichen: UFH intravenös als Bolus von 3.000 – 5.000 E, dann subkutan mit 250 E/kg, 2-mal täglich, insgesamt 5-7 Tage lang. Die Dosierung des Arzneimittels wird wie folgt gewählt: UFH intravenös als Bolus von 80 U/kg, dann intravenös als Infusion von 18 U/kg (h), jedoch nicht weniger als 1250 U/h, 5–7 Tage. Das Arzneimittel muss so dosiert werden, dass die APTT 1,5–2,5-mal höher ist als der Normwert im Labor der jeweiligen medizinischen Einrichtung. Während der Dosisfindung wird die APTT alle 6 Stunden bestimmt, bei stabilen therapeutischen Werten einmal täglich. Es ist zu berücksichtigen, dass der Heparinbedarf in den ersten Tagen nach Auftreten einer Thrombose höher ist.
• Die Anwendung von NMH erfordert keine Laborüberwachung. Bei der Behandlung schwerer Lungenembolien sollte jedoch UFH bevorzugt werden, da die Wirksamkeit von NMH noch nicht vollständig erforscht ist. NMH-Medikamente sind Dalteparin-Natrium, Nadroparin-Calcium und Enoxaparin-Natrium. Dalteparin-Natrium wird subkutan in die Bauchhöhle verabreicht, mit 200 Anti-Xa-IE/kg, maximal 18.000 Anti-Xa-IE einmal täglich. Bei 100 Anti-Xa-IE/kg zweimal täglich über 5–7 Tage besteht ein erhöhtes Blutungsrisiko. Nadroparin-Calcium subkutan in den Bauchraum mit 86 Anti-Xa-IE/kg 2-mal täglich oder 171 Anti-Xa-IE/kg, maximal 17.100 Anti-Xa-IE einmal täglich, 5-7 Tage. Enoxaparin-Natrium subkutan in den Bauchraum mit 150 Anti-Xa-IE/kg (1,5 mg/kg, maximal 180 mg) 1-mal täglich oder 100 Anti-Xa-IE/kg (1 mg/kg) 2-mal täglich, 5-7 Tage.
• Indirekte Antikoagulanzien finden breite Anwendung bei der Behandlung von tiefen Venenthrombosen und Lungenembolien. In der Regel werden die Medikamente nach Stabilisierung des Prozesses mit Heparinen und gleichzeitig mit Beginn der Heparintherapie oder in den darauffolgenden Tagen verschrieben. Die Dosis wird basierend auf dem INR-Wert ausgewählt, dessen Zielwerte 2,0–3,0 betragen. Indirekte Antikoagulanzien der Cumarin-Reihe (Warfarin, Acenocoumarol) werden aufgrund ihrer besseren pharmakokinetischen Eigenschaften und vorhersehbareren gerinnungshemmenden Wirkung bevorzugt. Acenocoumarol wird oral mit 2–4 mg pro Tag (Anfangsdosis) verschrieben, und die Erhaltungsdosis wird individuell unter Kontrolle des INR ausgewählt. Warfarin wird oral mit 2,5–5,0 mg/Tag (Anfangsdosis) eingenommen, die Erhaltungsdosis wird ähnlich ausgewählt. Heparine werden frühestens 4 Tage nach Beginn der Einnahme indirekter Antikoagulanzien abgesetzt und nur, wenn die therapeutischen INR-Werte an zwei aufeinanderfolgenden Tagen aufrechterhalten werden. Die Anwendungsdauer indirekter Antikoagulanzien beträgt mindestens 3–6 Monate.

Thrombolytische Therapie

Derzeit gibt es keine klaren Beweise für den Vorteil einer Thrombolysetherapie gegenüber Natriumheparin. Eine Thrombolysetherapie bei tiefer Venenthrombose ist aufgrund des extrem hohen Risikos hämorrhagischer Komplikationen unmittelbar postoperativ praktisch unmöglich. Ein solches Risiko ist nur in Fällen gerechtfertigt, in denen das Leben des Patienten aufgrund einer massiven Lungenembolie bedroht ist. Thrombolytika sind bei Patienten mit schwerer Lungenembolie und arterieller Hypotonie, Schock, refraktärer Hypoxämie oder Rechtsherzinsuffizienz angezeigt. Eine Thrombolysetherapie beschleunigt die Wiederherstellung der Durchgängigkeit der verschlossenen Pulmonalarterie und reduziert den Schweregrad der pulmonalen Hypertonie und die Nachlast des rechten Ventrikels im Vergleich zur Wirkung von Natriumheparin. Es gibt jedoch keine überzeugenden Beweise dafür, dass eine schnelle Verbesserung der hämodynamischen Parameter den klinischen Ausgang bei schwerer Lungenembolie verbessert. Es bleibt unklar, ob das höhere Risiko hämorrhagischer Komplikationen gerechtfertigt ist. Die wirksame Dauer der Thrombolysetherapie beträgt 14 Sekunden nach Symptombeginn. Streptokinase und Urokinase werden als Monotherapie eingesetzt. Alteplase wird in Kombination mit Natriumheparin verabreicht und kann nach Abschluss der Thrombolyse und einem Rückgang der Prothrombinzeit bzw. APTT um das Doppelte des Normalwerts verabreicht (oder wieder aufgenommen) werden. Es wird einer der folgenden Wirkstoffe verabreicht:

• Alteplase intravenös durch Infusion mit 100 mg über 2 Stunden,
• Streptokinase intravenös durch Infusion mit 250.000 E für 30 Minuten, dann mit einer Rate von 100.000 E/h für 24 Stunden,
• Urokinase intravenös durch Infusion mit 4400 IE/kg h über 10 Minuten, dann mit einer Rate von 4400 IE/kg h für 12-24 Stunden.

Chirurgische Behandlung

In spezialisierten Abteilungen für Gefäßchirurgie wird eine Thrombektomie bei segmentalen Thrombosen der Oberschenkel-, Becken- und unteren Hohlvene durchgeführt. Der radikale Eingriff an den Hauptvenen eliminiert das Risiko einer massiven Lungenembolie und verbessert die Langzeitprognose der Venenthrombose.

Gleichzeitig erlaubt der Schweregrad des Zustands des Patienten aufgrund der Art und des Ausmaßes des primären chirurgischen Eingriffs und der Begleiterkrankungen nur in sehr wenigen Fällen den Rückgriff auf dieses Verfahren. Deshalb zwingt das Auftreten von Thromben in der Oberschenkel-, Becken- oder unteren Hohlvene dazu, zusätzlich zur Antikoagulanzientherapie auf einen teilweisen Verschluss der unteren Hohlvene zurückzugreifen. Die Methode der Wahl im postoperativen Patientenkontingent ist die Implantation eines Cava-Filters. Wenn dieser Eingriff bei Patienten, bei denen eine Bauchoperation geplant ist, nicht möglich ist, kann mit einer Faltung der unteren Hohlvene mittels mechanischer Naht begonnen werden.

Verhütung

Um die Indikationen für den Einsatz präventiver Maßnahmen zu bestimmen, werden chirurgische Patienten in Risikogruppen eingeteilt. Laut den Materialien der 6. Konsenskonferenz zur antithrombotischen Therapie des American College of Thoracic Surgeons (2001) haben Krebspatienten das höchste Risiko, thromboembolische Komplikationen zu entwickeln. Ohne Prophylaxe nach der Operation entwickelt sich bei 40-50 % der Krebspatienten eine Thrombose, davon 10-20 % eine proximale Thrombose, die in 4-10 % der Fälle durch eine Lungenembolie kompliziert wird und in 0,2-5 % der Fälle tödlich verläuft. Die Prävention thrombotischer Komplikationen ist in allen Phasen der chirurgischen Behandlung notwendig.

Zur Vorbeugung einer postoperativen tiefen Venenthrombose (TVT) werden verschiedene physikalische (mechanische) und pharmakologische Mittel eingesetzt:

• Mechanische Mittel beschleunigen den venösen Blutfluss und verhindern so eine Blutstagnation in den Venen der unteren Extremitäten sowie die Bildung von Thromben. Hierzu zählen das „Fußpedal“, elastische und intermittierende Kompression.
• Elastische Kompression der unteren Gliedmaßen mit speziellen elastischen Kniestrümpfen oder Strümpfen.
• Intermittierende pneumatische Kompression der Beine mittels Spezialkompressor und Manschetten.
• Das „Fußpedal“ sorgt für eine passive Kontraktion der Wadenmuskulatur während und nach der Operation.
• Pharmakologische Wirkstoffe halten die APTT zwischen den Injektionen auf einem Niveau, das den APTT-Wert für das Labor einer bestimmten medizinischen Einrichtung um das 1,5-Fache übersteigt. Antikoagulanzien, Antibiotika und Medikamente, die auf die Thrombozytenbindung der Hämostase wirken, sind zur Vorbeugung chirurgischer Thrombosen angezeigt.

Direkte Antikoagulanzien werden vor der Operation verschrieben und in der unmittelbaren postoperativen Phase (7-14 Tage) weiter verabreicht. Bei einem komplizierten Verlauf kann jedoch eine längere Pharmakotherapie (für mindestens 1 Monat) erforderlich sein. Natriumheparin wird in der präoperativen und frühen postoperativen Phase bei Operationen wegen Speiseröhrenkrebs, Tumoren der hepatopankreatoduodenalen Zone und Rektumexstirpation mit präoperativer Bestrahlung usw. nicht verschrieben. Eine vorbeugende Therapie mit Heparinen vor der Operation wird nicht bei Patienten angewendet, bei denen während der Operation mit massivem Blutverlust zu rechnen ist oder die Operationsfläche großflächig ist und es zu reichlich Sekretion aus verletztem Gewebe kommt. Die Verwendung von Natriumheparin in niedrigen Dosen verringert das Risiko einer postoperativen tiefen Venenthrombose um etwa 2/3 und das einer Lungenembolie um das Zweifache.

• Heparin-Natrium subkutan 5000 U 2 Stunden vor der Operation, dann 2-3 mal täglich, in der postoperativen Phase wird die Dosis je nach APTT angepasst.
• Dalteparin-Natrium subkutan in einer Dosis von 2.500 internationalen Anti-Xa-Einheiten (IE) 12 Stunden vor und 12 Stunden danach oder 5.000 Anti-Xa-IE 12 Stunden vorher und dann 5.000 Anti-Xa-IE einmal täglich.
• Nadroparin-Calcium subkutan in einer Dosis von 38 Anti-Xa-IE 12 Stunden vor der Operation, 12 Stunden danach und dann einmal täglich 57 Anti-Xa-IE.
• Enoxaparin-Natrium subkutan 4000 Anti-Xa IE 40 mg 12 Stunden vor der Operation, dann einmal täglich.
• Acetylsalicylsäure ist nicht das Mittel der Wahl zur Vorbeugung einer tiefen Venenthrombose, es gibt jedoch zuverlässige Daten, die belegen, dass die Einnahme des Mittels für zwei Wochen nach der Operation die Häufigkeit einer tiefen Venenthrombose um 34 bis 25 % senkt.
• Dextran ist ein Glucosepolymer, das die Blutviskosität senkt und eine thrombozytenaggregationshemmende Wirkung hat.
• Infusionen von 400 ml Rheopolyglucin täglich mit Pentoxifyllin für 5–7 Tage nach der Operation oder anderen Mitteln, die die Thrombozytenbindung der Hämostase beeinflussen (Clopidogrel, Dipyridamol usw.), sind bei Patienten der angegebenen nosologischen Gruppen in Kombination mit mechanischen Mitteln wirksam.

Im Falle einer Verschlimmerung einer oberflächlichen Krampfaderthrombose ist vor der Operation eine antibakterielle und gerinnungshemmende Therapie angezeigt.

Vorhersage

Ohne Behandlung liegt die Mortalität bei Lungenembolien bei 25–30 %, mit der Einnahme von Antikoagulanzien sinkt sie auf 8 %. Das Risiko einer wiederkehrenden Thromboembolie ist in den ersten 4–6 Wochen am höchsten. Lungenembolien können zum Tod durch Schock und schweres Atemversagen führen. Langzeitfolgen sind chronische pulmonale Hypertonie und Atemversagen.

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