Thrombotische Mikroangiopathie und Nierenschäden

Das Hämolytisch-Urämische Syndrom (HUS) und die Thrombotisch-Thrombozytopenische Purpura (TTP) sind Erkrankungen mit ähnlichem klinischen Erscheinungsbild, die auf einer thrombotischen Mikroangiopathie beruhen. Der Begriff „thrombotische Mikroangiopathie“ bezeichnet ein klinisches und morphologisches Syndrom, das sich durch mikroangiopathische hämolytische Anämie und Thrombozytopenie manifestiert und sich als Folge des Verschlusses von Blutgefäßen des Mikrokreislaufbetts (Arteriolen, Kapillaren) verschiedener Organe, einschließlich der Nieren, durch Thromben entwickelt, die aggregierte Blutplättchen und Fibrin enthalten.

Ursachen thrombotische Mikroangiopathie

Die thrombotisch-thrombozytopenische Purpura wurde erstmals 1925 von E. Moschowitz bei einem 16-jährigen Mädchen beschrieben, das unter Fieber, hämolytischer Anämie, petechialem Ausschlag, Hemiparese und Nierenschäden litt, die durch „hyaline Thromben der terminalen Arteriolen und Kapillaren“ verursacht wurden. 1955 veröffentlichten S. Gasser et al. ihre Beobachtung von Thrombozytopenie, Coombs-negativer hämolytischer Anämie und Nierenversagen bei fünf Kindern und nannten diesen Symptomkomplex „hämolytisch-urämisches Syndrom“. Der Begriff „thrombotische Mikroangiopathie“ wurde 1952 von W. S. Symmers eingeführt, um den Begriff „thrombotisch-thrombozytopenische Purpura“ zu ersetzen. Heute wird der Begriff jedoch nicht mehr als Krankheitsbezeichnung verwendet, sondern zur Bezeichnung einer besonderen Art von Schädigung der Mikrogefäße (hauptsächlich Arteriolen und Kapillaren), die sich durch Ödeme und/oder Ablösung der Endothelzellen von der Basalmembran, eine Erweiterung des subendothelialen Raums mit Ansammlung von losem membranartigem Material darin sowie die Bildung intravaskulärer Thrombozytenthromben ohne Anzeichen einer Entzündung der Gefäßwand äußert.

Das hämolytisch-urämische Syndrom und die thrombotisch-thrombozytopenische Purpura sind die häufigsten Formen der thrombotischen Mikroangiopathie. Ihre Unterscheidung basiert auf Unterschieden in der vorherrschenden Lokalisation des mikroangiopathischen Prozesses und dem Alter der Patienten. Das hämolytisch-urämische Syndrom gilt als Infektionskrankheit bei Kindern, die sich hauptsächlich durch Nierenschäden manifestiert. Die thrombotisch-thrombozytopenische Purpura ist eine einzigartige systemische Form der thrombotischen Mikroangiopathie, die sich bei Erwachsenen entwickelt und mit vorherrschenden Schäden des Zentralnervensystems auftritt.

Eine klare Abgrenzung dieser Erkrankungen wird jedoch dadurch erschwert, dass sich bei erwachsenen Patienten ein hämolytisch-urämisches Syndrom (mit neurologischen Manifestationen) entwickeln kann und bei Patienten mit thrombotisch-thrombozytopenischer Purpura ein schweres akutes Nierenversagen beschrieben wurde. In Fällen, in denen die Abgrenzung zwischen hämolytisch-urämischem Syndrom und thrombotisch-thrombozytopenischer Purpura schwierig ist, kann der Begriff HUS/THP verwendet werden.

Die Ursachen der thrombotischen Mikroangiopathie sind vielfältig. Es gibt infektiöse Formen des hämolytisch-urämischen Syndroms und solche, die nicht mit einer Infektion verbunden sind, sporadisch. Die meisten Fälle des infektiösen hämolytisch-urämischen Syndroms (90% bei Kindern und etwa 50% bei Erwachsenen) haben ein intestinales Prodromalstadium - typisch, verbunden mit Durchfall oder postdiarrhoischem hämolytisch-urämischen Syndrom. Der häufigste Erreger dieser Form des hämolytisch-urämischen Syndroms ist E. coli, das Verotoxin produziert (auch bekannt als Shiga-ähnliches Toxin wegen seiner strukturellen und funktionellen Ähnlichkeit mit dem Toxin von Shigella dysenteriae Typ I, das ebenfalls ein hämolytisch-urämisches Syndrom verursacht). Fast 90% der Patienten mit Durchfall + hämolytisch-urämischem Syndrom in wirtschaftlich entwickelten Ländern sind mit E. coli Serotyp 0157: H infiziert, aber mindestens 10 weitere Serotypen dieses Erregers sind bekannt, die mit der Entwicklung einer thrombotischen Mikroangiopathie assoziiert sind. In Entwicklungsländern ist neben E. coli häufig auch Shigella dysenteriae Typ I der Erreger.

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Symptome thrombotische Mikroangiopathie

Dem typischen postdiarrhoischen hämolytisch-urämischen Syndrom geht eine Prodromalphase voraus, die sich bei den meisten Patienten als blutiger Durchfall äußert, der 1 bis 14 Tage (durchschnittlich 7 Tage) anhält. Bei der Aufnahme ins Krankenhaus haben 50 % der Patienten bereits keinen Durchfall mehr. Die meisten Kinder leiden unter Erbrechen, mäßigem Fieber und starken Bauchschmerzen, die das Bild eines „akuten Abdomens“ simulieren. Nach der Durchfallprodromalphase kann eine asymptomatische Phase von unterschiedlicher Dauer auftreten.

Das hämolytisch-urämische Syndrom äußert sich in starker Blässe, Schwäche, Lethargie und Oligoanurie, obwohl sich in einigen Fällen die Diurese nicht ändert. Gelbsucht oder Hautpurpura können sich entwickeln.

Bei den meisten Patienten tritt ein oligurisches akutes Nierenversagen auf, das in 50 % der Fälle eine Behandlung der Glomerulonephritis erfordert. Es wurden jedoch auch Fälle mit geringer oder keiner Nierenfunktionsstörung beschrieben.

Diagnose thrombotische Mikroangiopathie

Hämolytische Anämie und Thrombozytopenie sind die wichtigsten Labormarker einer thrombotischen Mikroangiopathie.

Eine Anämie entwickelt sich innerhalb von 1 bis 3 Wochen nach Krankheitsbeginn, ist bei den meisten Patienten deutlich ausgeprägt und erfordert in 75 % der Fälle Bluttransfusionen. Bei Patienten mit hämolytisch-urämischem Syndrom liegt der durchschnittliche Hämoglobinspiegel bei 70–90 g/l, kann aber schnell auf 30 g/l sinken. Der Schweregrad der Anämie korreliert nicht mit dem Grad des akuten Nierenversagens. Eine hohe Retikulozytose, ein Anstieg des unkonjugierten Bilirubins und ein Abfall des Haptoglobinspiegels im Blut weisen auf eine Hämolyse hin. Der empfindlichste Marker der Hämolyse, der direkt mit ihrem Schweregrad korreliert, ist ein Anstieg des LDH-Spiegels. Bei der thrombotischen Mikroangiopathie ist ein Anstieg der LDH-Aktivität jedoch nicht nur auf die Freisetzung des Enzyms aus Erythrozyten, sondern auch auf ischämische Organschäden zurückzuführen. Der mikroangiopathische Charakter der Hämolyse bei HUS/TTP wird durch eine negative Coombs-Reaktion und den Nachweis deformierter, veränderter Erythrozyten (Schistozyten) in einem peripheren Blutausstrich bestätigt.

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Behandlung thrombotische Mikroangiopathie

Die Behandlung der thrombotischen Mikroangiopathie umfasst die Verwendung von gefrorenem Frischplasma, um die Bildung intravaskulärer Thromben und Gewebeschäden zu verhindern oder zu begrenzen, sowie eine unterstützende Therapie zur Beseitigung oder Begrenzung der Schwere der wichtigsten klinischen Manifestationen. Das Verhältnis dieser Behandlungsarten beim hämolytischen urämischen Syndrom und bei der thrombotisch-thrombozytopenischen Purpura ist jedoch unterschiedlich.

Die Grundlage der Behandlung des postdiarrhoischen hämolytisch-urämischen Syndroms ist eine unterstützende Therapie: Korrektur von Wasser-Elektrolyt-Störungen, Anämie und Nierenversagen. Bei schweren Manifestationen einer hämorrhagischen Kolitis bei Kindern ist eine parenterale Ernährung erforderlich.

Prognose

Das Risiko, nach einer E. Coli-Infektion ein typisches hämolytisch-urämisches Syndrom zu entwickeln, steigt bei der Einnahme von Antidiarrhoika und antibakteriellen Medikamenten, blutigem Durchfall, Fieber, Erbrechen und hoher Leukozytose um ein Vielfaches, insbesondere bei Kleinkindern (unter 2 Jahren) und älteren Menschen.

Das postdiarrhoische hämolytisch-urämische Syndrom hat eine günstige Prognose: In 90 % der Fälle tritt eine vollständige Genesung ein. Die Mortalität während der akuten Episode beträgt 3–5 % (ein starker Rückgang der Mortalität, der in den 1960er Jahren bei 50 % lag, ist auf signifikante Fortschritte in der Behandlung von akutem Nierenversagen, Anämie, arterieller Hypertonie und Elektrolytstörungen in den letzten 40 Jahren zurückzuführen). Fast 5 % der Patienten, die das akute Stadium der Erkrankung überleben, entwickeln chronisches Nierenversagen oder schwere extrarenale Manifestationen, und 40 % haben eine langfristige Abnahme des SCF.

Eine länger als 10 Tage anhaltende Anurie, die Notwendigkeit einer Hämodialyse im akuten Stadium der Erkrankung und eine ein Jahr nach Beendigung der akuten Episode anhaltende Proteinurie bergen das Risiko, in Zukunft ein chronisches Nierenversagen zu entwickeln. Morphologische Risikofaktoren für eine ungünstige Prognose der Nierenfunktion sind fokale kortikale Nekrose, Schädigung von mehr als 50 % der Glomeruli und arterioläre Schädigungen.

Es gibt 2 Varianten des Verlaufs des atypischen hämolytisch-urämischen Syndroms.

Die erste Variante ist durch eine ausgeprägte gastrointestinale Prodromalphase, akutes Nierenversagen mit Anurie und maligne arterielle Hypertonie gekennzeichnet. In der akuten Phase ist die Sterblichkeit aufgrund schwerer Schäden des Magen-Darm-Trakts und des zentralen Nervensystems hoch. Eine Wiederherstellung der Nierenfunktion ist bei weniger als 50 % der Patienten möglich. Die zweite Variante ist durch eine fortschreitende Verschlechterung der Nierenfunktion und neurologische Symptome gekennzeichnet, die einer thrombotisch-thrombozytopenischen Purpura ähneln. Diese Form kann erblich sein, tritt in der Regel wieder auf und führt stetig zu chronischem Nierenversagen oder Tod.

Anfang der 60er Jahre war die akute thrombotisch-thrombozytopenische Purpura eine nahezu tödlich verlaufende Erkrankung mit einer Sterblichkeitsrate von 90 %. Dank frühzeitiger Diagnose, der Entwicklung neuer Therapieansätze (Behandlung mit gefrorenem Frischplasma) und moderner Intensivpflege ist die Sterblichkeitsrate heute jedoch auf 15–30 % gesunken.

Rezidive Episoden einer thrombotisch-thrombozytopenischen Purpura treten nach vollständiger Genesung im Abstand von 4 Wochen oder länger auf. Sie sind von der Fortsetzung einer akuten Episode nach zu schnellem Absetzen von gefrorenem Frischplasma zu unterscheiden, was eine neue Welle von Thrombozytopenie und Hämolyse auslöst. Die Rezidivrate ist mittlerweile auf 30 % gestiegen, was mit einer verringerten Mortalität während der ersten akuten Episode infolge verbesserter Behandlungsmethoden einhergeht. Rückfälle können Monate oder sogar Jahre nach Beginn auftreten. Obwohl Exazerbationen ebenso gut auf die Behandlung ansprechen wie die erste Episode, ist die Langzeitprognose für rezidivierende thrombotisch-thrombozytopenische Purpura im Allgemeinen schlecht.

Bei akuter thrombotischer thrombozytopenischer Purpura trägt eine rechtzeitige Behandlung mit gefrorenem Frischplasma dazu bei, die Entwicklung eines terminalen Nierenversagens in der Zukunft zu verhindern.

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