Herpes ophthalmicus

Das Herpes-simplex-Virus Typ 1 (HSV-1) und das Varizella-Zoster-Virus (VZV) sind nach wie vor die häufigsten viralen Erreger verschiedener Augenerkrankungen. Es wird traditionell angenommen, dass Herpes ophthalmicus durch HSV-1 verursacht wird.

Dennoch zitieren einige Forscher Daten zu einem signifikanten Prozentsatz der Fälle, in denen HSV-2 in Augenläsionen nachgewiesen wurde, was häufiger zu Herpes genitalis führt. Die Frage nach der möglichen Rollevon HSV Typ 6 bei der Pathogenese der schweren herpetischen Keratitis bleibt umstritten.

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Epidemiologie des Ophthalmoherpes

Leider unterliegt Augenherpes in der Ukraine keiner Meldepflicht, sodass die Verbreitung dieser Augeninfektion nur anhand ähnlicher statistischer Daten ausländischer Autoren annähernd beurteilt werden kann.

Bei der Struktur des Augenherpes ist überwiegend die Hornhaut des Auges (Keratitis) betroffen. Die herpetische Keratitis (HK) macht 20–57 % aller entzündlichen Hornhauterkrankungen bei Erwachsenen und 70–80 % aller entzündlichen Hornhauterkrankungen bei Kindern aus. Studien, die zwischen 1985 und 1987 in der Bristol Eye Clinic (England) durchgeführt wurden, zeigten, dass jährlich 120 Fälle von primärer herpetischer Keratitis bei einer Bevölkerung von 863.000 registriert wurden, was einer Inzidenzrate der primären herpetischen Keratitis von etwa 1:8000 entspricht. Diese Berechnungen stimmen mit zuvor von verschiedenen Autoren berichteten Daten überein.

Rezidivierender Hornhautherpes tritt in 25 % der Fälle nach dem ersten Augenanfall und in 75 % nach wiederholten Anfällen auf. Faktoren für die Entstehung der Erkrankung sind die Reaktivierung des persistenten Virus oder eine erneute Infektion mit dem exogenen Herpesvirus. Rezidivierender Hornhautherpes ist eine Erkrankung, die in gemäßigten Klimazonen zu einer der Hauptursachen für beeinträchtigende Hornhauttrübungen und Hornhautblindheit geworden ist.

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Pathogenese des Ophthalmoherpes

Die Pathogenese des Augenherpes wird durch die Eigenschaften des Virus und spezifische Immunreaktionen des Makroorganismus bestimmt, die als Reaktion auf die Einschleppung von HSV auftreten. Das Virus befällt das Augengewebe, wenn es lokale Abwehrmechanismen überwindet, zu denen die Produktion sekretorischer Antikörper (S-IgA) durch Zellen des subepithelialen Lymphgewebes, die lokale Produktion von Interferon und sensibilisierte Lymphozyten gehören.

HSV gelangt exogen (durch das Epithel), neurogen oder hämatogen in das Augengewebe und beginnt sich aktiv in den Zellen des Hornhautepithels zu vermehren, die aufgrund zytopathischer und dystrophischer Prozesse Nekrose und Ablösung erfahren. Bei der oberflächlichen Keratitis (hauptsächlich das Hornhautepithel betroffen) stoppt in diesem Stadium die weitere Vermehrung des Virus in der Hornhaut, der Hornhautgewebedefekt wird epithelisiert und das Virus geht in einen persistenten Zustand über. In einem persistenten Zustand findet sich das Virus nicht nur im Trigeminusganglion, sondern auch in der Hornhaut selbst.

Das persistente Virus kann unter allen ungünstigen Bedingungen aktiviert werden. Die häufigsten Ursachen sind Stress, Schwangerschaft, Trauma, Sonneneinstrahlung, Infektion, Hypothermie. In einzelnen Veröffentlichungen ausländischer Autoren wurde das Fehlen einer Abhängigkeit der Häufigkeit von HS-Rückfällen von Alter, Geschlecht, Saisonalität und Hautmanifestationen einer Herpesinfektion festgestellt. In den letzten Jahren erschienen in der Literatur Daten über das Auftreten von Rückfällen von Augenherpes nach Laserbestrahlung und vor dem Hintergrund der Behandlung mit Prostaglandinen (Latanoprost). Es werden Daten zum Wiederauftreten von Augenherpes während der Behandlung mit Immunsuppressiva – Cyclophosphamid und Dexamethason – angegeben. Die Rolle von Latanoprost als Faktor, der die Entwicklung von HS-Exazerbationen provoziert, wird durch experimentelle Arbeiten an Kaninchen bestätigt.

Die Pathogenese tiefer Formen der GC (mit tiefer Beteiligung des Hornhautstromas) ist unklar. Einerseits schädigt HSV die Zellen direkt und führt zu deren Absterben mit anschließender Entwicklung von Entzündungsreaktionen. Andererseits weisen mehrere Autoren auf die Fähigkeit von HSV zur Antigenmimikry hin, die zur Entstehung kreuzreagierender Antigene führt, die für die Auslösung von Autoimmunreaktionen in der Hornhaut verantwortlich sind.

Klinische Formen und Symptome von Augenherpes

Die umfassendste Klassifikation, die sowohl pathogenetische als auch klinische Varianten des Augenherpes abdeckt, ist die Klassifikation von Professor AA Kasparov (1989). Sie berücksichtigt pathogenetische (primäre und rezidivierende) und klinisch-anatomische (Läsionen der vorderen und hinteren Augenabschnitte) Formen des Augenherpes.

Primärer Augenherpes als eigenständige Form ist recht selten (nach Angaben verschiedener Autoren - nicht mehr als 10 % aller Fälle von herpetischen Augenläsionen). Die Mehrheit (über 90 %) ist rezidivierender (sekundärer) Augenherpes, wobei am häufigsten Läsionen eines Auges beobachtet werden.

Läsionen des vorderen Augenabschnitts werden in oberflächliche Formen unterteilt – Blepharokonjunktivitis, Konjunktivitis, vesikuläre, dendritische, geografische und marginale Keratitis, wiederkehrende Hornhauterosion, Episkleritis und tiefe Formen:

Zu den hinteren Augenläsionen zählen neonatale Retinochoroiditis, Chorioretinitis, Uveitis, Optikusneuritis, Perivaskulitis, akutes Netzhautnekrose-Syndrom, zentrale seröse Retinopathie und anteriore ischämische Retinopathie.

Unter den oberflächlichen Schädigungen des vorderen Augenabschnitts (oberflächliche Keratitis) ist die dendritische Keratitis die häufigste. Im Hornhautepithel bilden sich Gruppen kleiner vesikulärer Defekte, die dazu neigen, sich zu öffnen und einen erodierten Bereich zu bilden. Im weiteren Krankheitsverlauf verschmelzen sie zu einem sogenannten dendritischen Defekt mit erhabenen und ödematösen Rändern, der bei Untersuchung mit einer Spaltlampe deutlich sichtbar ist. In der Hälfte der Fälle ist die dendritische Ulzeration im optischen Zentrum der Hornhaut lokalisiert. Klinisch geht die dendritische Keratitis mit Tränenfluss, Blepharospasmus, Photophobie, perikornealer Injektion und neuralgischen Schmerzen einher. Häufig wird eine verminderte Hornhautempfindlichkeit beobachtet. Die dendritische Keratitis gilt allgemein als pathognomonische Form der gastrointestinalen Erkrankung des Auges. Diese charakteristische Ulkusform wird durch die Ausbreitung des Virus entlang der dichotom verzweigten oberflächlichen Nerven der Hornhaut verursacht.

Eine geographische Keratitis entwickelt sich in der Regel aus einer dendritischen Keratitis aufgrund von Fortschreiten der Erkrankung oder unsachgemäßer Behandlung mit Kortikosteroiden. Eine marginale Keratitis ist durch perilimbale Infiltrate gekennzeichnet, die ineinander übergehen können.

Die ätiologische Rolle von HSV bei der Entwicklung wiederkehrender Hornhauterosionen ist nicht eindeutig, da die Gründe für sein Auftreten neben einer Virusinfektion auch ein früheres Augentrauma, eine Hornhautdystrophie und endokrine Störungen sein können.

Tiefe (mit tiefer Beteiligung des Hornhautstromas) Formen sind in den meisten Fällen mit einer Entzündung des vorderen Gefäßtrakts verbunden, d. h. sie sind im Wesentlichen Keratoiridozyklitis. Herpetische Keratoiridozyklitis wird üblicherweise in zwei Varianten unterteilt, abhängig von der Art der Hornhautläsion – mit Ulzeration (metaherpetisch) und ohne Ulzeration (Varianten – fokal, diskoid, bullös, interstitiell). Herpetische Keratoiridozyklitis ist durch gemeinsame klinische Merkmale gekennzeichnet: chronischer Verlauf, das Vorhandensein von Iridozyklitis mit serösen oder serös-fibrinösen Ergüssen und großen Niederschlägen auf der hinteren Oberfläche der Hornhaut, Ödem der Iris, ophthalmologische Hypertonie.

Die Feststellung der Herpesvirus-Ätiologie der hinteren Augenläsion ist ziemlich zweideutig, da sich das klinische Bild in einigen Fällen (anteriore ischämische Neuropathie, zentrale seröse Retinopathie) kaum vom Bild dieser Erkrankung anderer Genese unterscheidet. Der Arzt kann dazu veranlasst werden, über das Herpes-simplex-Virus als Ursache der Ophthalmopathologie des hinteren Auges nachzudenken: das junge Alter des Patienten, das Vorliegen einer früheren akuten respiratorischen Virusinfektion in der Anamnese, wiederkehrender Herpes der Gesichtshaut.

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Diagnose von Augenherpes

Das charakteristische Krankheitsbild des Augenherpes (in 70 % der Fälle manifestiert er sich als Keratitis), der rezidivierende Verlauf, eine Herpesinfektion in der Anamnese, eine positive Dynamik vor dem Hintergrund der Anwendung spezifischer antiviraler Mittel – all dies ermöglicht in den meisten Fällen die korrekte Diagnose. In Zweifelsfällen, bei atypischer Manifestation von Augenherpes, insbesondere bei schwerem Verlauf, ist es notwendig, die Herpesvirus-Ätiologie zu überprüfen, um rechtzeitig eine etiotrope Behandlung zu verschreiben. Trotz der vielen in den letzten fünfzig Jahren vorgeschlagenen Methoden zum Nachweis sowohl des Virus selbst als auch spezifischer Antikörper hat sich die von AA Kasparov modifizierte Fluoreszenz-Antikörper-Methode (FAM) in der breiten klinischen Praxis bewährt. Das Wesentliche der Methode basiert auf dem Nachweis von Viruspartikeln in den Zellen der Bindehaut des erkrankten Auges mittels Serum, das markierte Antikörper enthält. Um den üblichen Virustransport auszuschließen, wird die Reaktion in mehreren Serumverdünnungen gleichzeitig durchgeführt (Standard, 10-fach, 100-fach und 1000-fach). Eine 10- bis 100-fache Erhöhung der Lumineszenz im Vergleich zur Lumineszenz in der Standardverdünnung ist mit einer echten herpetischen Augenläsion verbunden. Gleichzeitig hängt das Ergebnis der MFA wie bei jeder Labordiagnostikmethode von der Form der Keratitis, dem Krankheitszeitraum, der vorherigen Behandlung usw. ab.

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Behandlung von Augenherpes

Heute sind die Hauptrichtungen der Behandlung und Prävention von Herpes ophthalmicus Chemotherapie, Immuntherapie oder eine Kombination dieser Methoden sowie mikrochirurgische Behandlungsmethoden (Mikrodiathermokoagulation, verschiedene Arten der Keratoplastik, lokale Autoexpress-Zytokintherapie). Die Ära der Chemotherapie viraler Augenerkrankungen begann 1962 mit N. E. Kaipapp, der 5-Jod-2-Desoxyuridin (IDU) wissenschaftlich fundiert und erfolgreich in der Klinik zur Behandlung von Patienten mit herpetischer Keratitis einsetzte.

IDU – 5-Iod-2-Desoxyuridin (Kerecid, Idukollal, Stoksil, Dendryl, Gerplex, Oftan-IDU) – ist hochwirksam bei der Behandlung oberflächlicher GC, jedoch unwirksam bei tiefen Formen der herpetischen Keratitis und der isolierten Iridozyklitis. Das Screening von Verbindungen dieser Gruppe nach der Entdeckung von IDU ermöglichte die Entwicklung einer Reihe heute weithin bekannter Medikamente wie Aciclovir, TFT (Triflurotimidin), Vidarabin, Ganciclovir, Valaciclovir (Valtrex), Famciclovir, Foscarnet, Brivudin und Sorivudin.

Trifluorthymidin (TFT, Viroptic, Trigerpin) ähnelt in Struktur und Wirkmechanismus (Analogon von Thymidin) IDU, ist jedoch im Gegensatz zu IDU weniger toxisch und besser löslich. TFT wird als Instillation einer 1%igen Lösung in den Bindehautsack alle 2 Stunden (bis zu 8-10 Mal täglich) angewendet, und eine 2%ige Salbe wird 5-6 Mal täglich aufgetragen. TFT ist bei oberflächlichen Formen sowie bei der Vorbeugung von Komplikationen durch Kortikosteroide wirksamer als IDU.

Adenin-Arabinosid-9-ß-D-Arabinofuranosal-Adenin (Vidarabin, Ara-A) wird bei herpetischer Keratitis als 3%ige Salbe fünfmal täglich angewendet. Die therapeutische Wirksamkeit ist gleich oder geringfügig höher als bei IDU, die Toxizität ist jedoch geringer. Vidarabin ist wirksam bei IDU-resistenten HSV-Stämmen.

Die Anfang der 1970er Jahre synthetisierten Medikamente mit antiviraler Wirkung, Tebrofen, Florenal und Riodoxol, werden in Form von Salben und Tropfen vor allem bei oberflächlichen Formen der GC eingesetzt.

Die bedeutendsten Fortschritte in der Behandlung von Herpes ophthalmicus wurden mit dem Auftauchen von Aciclovir im Arsenal der antiviralen Wirkstoffe erzielt – ein hochwirksames Medikament mit einem einzigartigen selektiven Wirkmechanismus auf HSV. In den letzten zehn Jahren galt Aciclovir als Standardmedikament gegen Herpes. Es gibt drei Dosierungsformen von Aciclovir: 3%ige Salbe auf Paraffinbasis (Zovirax, Virolex); 200-mg-Tabletten; lyophilisiertes Natriumsalz von Aciclovir zur intravenösen Verabreichung in Durchstechflaschen zu 250 mg. Die Salbe wird üblicherweise 5-mal täglich im Abstand von 4 Stunden verschrieben. Die übliche Dosis zur oralen Einnahme beträgt 5 Tabletten pro Tag über 5-10 Tage. Aciclovir der zweiten Generation – Valtrex und Famciclovir – zeichnen sich durch eine hohe Bioverfügbarkeit (70-80%) bei oraler Einnahme aus, wodurch die Häufigkeit der Verabreichung von 5 auf 1-2 Mal täglich reduziert werden kann.

Die Medikamente der neuen Behandlungsrichtung sind Interferone (humane Leukozyten und rekombinante Interferone) und deren Induktoren. In der Augenheilkunde werden Leukozyteninterferon (a) mit einer Aktivität von 200 U/ml und Interlock verwendet, wobei eine Ampulle 10.000 IE Interferon in 0,1 ml Phosphatpuffer enthält. Beide Medikamente sind nur zur Anwendung in Form von Instillationen zugelassen. Reaferon (rekombinantes a2-Interferon) wird lokal in Form von Augentropfen und periokularen Injektionen bei oberflächlicher und tiefer Keratitis angewendet.

Poludan (hochmolekularer Induktor der Interferonogenese) wird in Form von Instillationen, periokularen Injektionen angewendet; es ist auch möglich, es durch lokale Elektrophorese und Phonophorese sowie direkt in die vordere Augenkammer einzuführen. Poludan stimuliert die Bildung von α-IFN, in geringerem Maße von α- und γ-Interferonen. Das breite antivirale Wirkungsspektrum von Poludan (Herpesviren, Adenoviren usw.) beruht auch auf seiner immunmodulatorischen Aktivität. Neben der Interferonbildung führt die Verabreichung von Poludan zu einer signifikanten Erhöhung der Aktivität natürlicher Killerzellen, deren Spiegel bei Patienten mit Augenherpes zunächst reduziert ist. Bei häufiger wiederholter Verabreichung des Arzneimittels beträgt der Interferonspiegel im Blutserum bis zu 110 U/ml. Es gibt Berichte über die Herstellung von Zäpfchen mit Poludan zur Behandlung von Patienten mit Genital- und Augenherpes. Die interferonogene Wirkung von Poludan wird in Zäpfchen durch die Zugabe von Hyaluronsäure und Antioxidantien verstärkt.

Bei der Behandlung von Patienten mit dendritischer Keratitis haben Poludan und Aciclovir (3% Salbe) das gleiche Potenzial. Die frühzeitige Verabreichung des Arzneimittels in Form von subkonjunktivalen Injektionen in Kombination mit Instillationen (4-mal täglich) führt zur Heilung von 60 % der Patienten mit den schwersten tiefen Formen herpetischer Hornhautläsionen. Unter anderen Interferonogenen wird am häufigsten das Lipopolysaccharid bakteriellen Ursprungs - Pyrogenal - verwendet. Die Literatur präsentiert Daten zur hohen Wirksamkeit von Para-Aminobenzoesäure (PABA) - Actipol bei Patienten mit verschiedenen Formen von Augenherpes mit periokularer Verabreichung und Instillationen.

Cycloferon, ein niedermolekularer Induktor der Interferonogenese, wird häufig zur Behandlung von Herpesinfektionen verschrieben und ist nicht weniger wirksam als Poludan. Es wird erfolgreich bei Augenherpes nach folgendem Schema eingesetzt: 250 mg einmal täglich jeden zweiten Tag für 7–10 Tage. Cycloferon normalisiert den Interferonspiegel in der Tränenflüssigkeit und im Blutserum. In einer anderen Studie wurden 18 Patienten mit Augenherpes von einem Augenarzt beobachtet, die eine Komplextherapie mit Cycloferon erhielten, 25 Patienten bekamen eine traditionelle Therapie (BT). Zum Vergleich werden die Ergebnisse der Behandlung von Patienten mit Augenherpes mit Poludan dargestellt. Cycloferon wurde nach dem Schema des Autors angewendet: Das Arzneimittel wurde je nach Schwere des Entzündungsprozesses 7–10 Tage lang einmal täglich jeden zweiten Tag in einer Dosis von 250 mg intravenös verabreicht. Die Kursdosis lag zwischen 1.250 und 2.500 mg. Außerdem wurde die Einführung von CF durch Elektrophorese endonasal vom positiven Pol aus durchgeführt, jeden zweiten Tag über 10 Tage.

Die Behandlung von Augenherpes mit CF zeigte bei 94,4 % der Patienten einen positiven Effekt. Die Sehschärfe erhöhte sich in der Gruppe der CF-Patienten in 91,6 % der Fälle und in der Kontrollgruppe der Patienten bei 3 Personen (12 %). Somit ist CF bei herpetischen Augenläsionen (67,0–94,4 % – oberflächliche Formen und Stromaläsionen der Hornhaut) recht wirksam.

Thymalin, ein komplexes Polypeptid aus Kalbsthymus, hat sich bei der Behandlung träger Formen von Augenherpes bewährt. Es besitzt interferonogene Eigenschaften und erhöht den Interferontiter in der Tränenflüssigkeit auf 20–40 U/ml, wenn es periokulär verabreicht wird.

Heute werden in der komplexen Therapie von Augenherpes insgesamt mehr als zwei Dutzend Immunkorrektoren eingesetzt. Levamisol wurde durch das starke Taktivin in Injektionen ersetzt, später durch Affinoleukin in Injektionen sowie Amixin- und Likopid-Tabletten. Amixin (ein niedermolekularer Induktor der Interferonogenese) verkürzt die Behandlungszeit, beschleunigt die Hornhautheilung und wirkt antiviral. Amixin wird nach folgendem Schema verschrieben: die ersten zwei Tage 250 mg (2 Tabletten), danach jeden zweiten Tag 1 Tablette.

Eine der vielversprechendsten Richtungen ist die von AA Kasparov vorgeschlagene Methode der lokalen Autoexpress-Zytokintherapie (LAECT).

In der Literatur wird noch immer über die Bedeutung der perforierenden Keratoplastik bei der Behandlung von rezidivierendem Augenherpes diskutiert. Einerseits bietet die Keratoplastik durch die Beseitigung des aktiven viralen Entzündungsherdes in der Hornhaut einen gewissen Anti-Rückfall-Effekt, schützt den Patienten jedoch nicht vollständig vor nachfolgenden Rückfällen. Andererseits ist in der postoperativen Phase die langfristige Anwendung der Immunsuppressiva Cyclophosphamid und Dexamethason notwendig, um eine Transplantatabstoßung zu verhindern, die die Entwicklung eines GC-Rückfalls provozieren kann.

Prävention von Ophthalmoherpes

Ein wichtiger Aspekt der Behandlung von Patienten mit Augenherpes ist die Vorbeugung von Rückfällen. Laut verschiedenen Autoren hat keine der derzeit existierenden Methoden zur Behandlung der akuten Phase von Augenherpes (medikamentös und mikrochirurgisch) einen signifikanten Einfluss auf die Rückfallhäufigkeit. AK Shubladze und TM Mayevskaya entwickelten 1966 einen antiherpetischen Impfstoff (PHV) basierend auf den in unserem Land am häufigsten isolierten immunogenen HSV-Stämmen. Erstmals zur Vorbeugung von Rückfällen von Augenherpes wurde der antiherpetische Impfstoff 1972 von AA Kasparov und TM Mayevskaya erfolgreich bei Patienten mit häufig wiederkehrendem Augenherpes in der „Erkältungszeit“ eingesetzt.

Um die Wirksamkeit der antiherpetischen Impfung zu erhöhen, kann PGV in Kombination mit Interferonogenen (Poludan, Cycloferon, Pyrogenal, Actipol, Amiksin) angewendet werden. Poludan und Actipol werden 4-7 Tage lang, 2-3 mal täglich, instilliert. Es wird empfohlen, Amiksin gleichzeitig mit PGV einzunehmen (1 Tablette einmal wöchentlich) und nach Abschluss der Impfung als Monotherapie fortzusetzen.