Neue Möglichkeiten in der Behandlung von infantilen Hämangiomen mit Propranolol

Das infantile Hämangiom (IG) ist ein häufiger gutartiger vaskulärer Tumor, der hauptsächlich bei Frühgeborenen und bei weiblichen Säuglingen vorkommt, wobei die Lokalisation hauptsächlich auf Kopf und Hals erfolgt. Die Inzidenz bei Kleinkindern liegt nach Angaben verschiedener Autoren zwischen 1,1-2,6% und 10-12%. Infantile Hämangiome werden bei der Geburt oder kurz danach festgestellt. Ein Merkmal des infantilen Hämangioms ist die Möglichkeit eines schnellen Wachstums während der ersten Lebenswochen und -monate mit der Bildung eines groben kosmetischen Defekts und einer Verletzung von Vitalfunktionen.

Hämangiome sind Teil einer großen Gruppe von Gefäßanomalien. Während der Untersuchung dieser Pathologie wurden viele verschiedene Klassifikationen entwickelt. Diese Arbeit basiert auf der von der Internationalen Gesellschaft zur Untersuchung von Gefäßanomalien (ISSVA) akzeptierten internationalen Klassifikation, nach der alle vaskulären Anomalien in vaskuläre und vaskuläre Malformationen (Missbildungen) unterteilt werden sollten.

Infantile Hämangiome sind die häufigsten vaskulären Tumoren. Angeborene Hämangiome (HH) ähneln den infantilen Hämangiomen. Ihr Merkmal ist das maximale intrauterine Wachstum des Tumors, der häufig bei der Geburt große Ausmaße erreicht und Nekroseherde als Manifestation einer bereits begonnenen spontanen Regression aufweisen kann.

Durch selten Gefäßtumoren gesehen sollte «Tufting» Angioma und kaposhiformnye Hämangioendothelioms umfassen, können sie mit dem Verzehr von Thrombozytopenie (Casa-Syndrom - Bach - Merritt) kombiniert werden.

Vaskuläre Fehlbildungen werden normalerweise nicht bei der Geburt gesehen oder für Hämangiome maskiert. Für sie ist weder ein spontaner Rückschritt noch ein schnelles Wachstum charakteristisch. Eine erhöhte Läsion ist während physiologischer Dehnungen möglich.

In seiner Entwicklung durchläuft das infantile Hämangiom vier Phasen. Die erste Phase (schnelle Proliferation) ist durch schnelles Wachstum gekennzeichnet, dann verlangsamt sich das Wachstum des Tumors und eine langsame Proliferationsphase beginnt. Während der Stabilisierungsphase wächst der Tumor nicht, sondern während der Involutionsphase wird er rückentwickelt.

Bei den meisten Patienten dauert die schnelle Proliferationsphase 1 bis 4 Monate, die Phase der langsamen Proliferation - bis zu 6 Monaten, bis zu einem Jahr - die Stabilisierungsphase und nach einem Jahr - die Phase der Involution.

Das pathologische Wachstum von Endothelzellen spielt eine Schlüsselrolle in der Pathogenese des infantilen Hämangioms. Im Verlauf der Embryogenese werden Blutgefäße und Blutzellen aus dem Mesoderm gebildet. Unter dem Einfluss von spezifischen Aktivatoren der Angiogenese in hemangioblasts Mesoderm und unebene kondensierenden unterscheiden bildet, angiogene Gruppen: Endothelial-Zellen Zellen von angiogenen äußere Band bilden, und die roten Blutkörperchen - aus dem Innenraum.

Infantile Hämangiome sind von Hämangioblasten abgeleitet. Zellen von Hämangiomen exprimieren Marker aus hämopoetischen und endothelialen Zellen. In Zukunft wird die differenzierte angiogene Gruppe in ein primäres Gefäßrohr (Vaskulogenese) transformiert, und dann wachsen die bereits gebildeten Gefäßröhrchen und sie verschmelzen zu einem geschlossenen Gefäßnetz (Angiogenese). Die normale Angiogenese endet vollständig bei der Geburt und setzt sich nur in Zeiten schnellen Wachstums fort, wobei bestimmte Krankheiten und Zustände (Ischämie, Trauma) als kompensatorische Reaktion sowie verschiedene pathologische Zustände (z. B. Tumore) auftreten.

Regulation der Angiogenese - ist ein komplexer multifaktorieller Prozess, sondern als den Hauptregulator der beiden Faktoren identifiziert werden: VEGF - vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor, der abhängig von der Phase und FRF - Fibroblasten-Wachstumsfaktor, die schnelle Verbreitung in Phase steigt und reduziert und verschwindet dann vollständig Phasen der Stabilisierung und Involution.

In 85-90% der Fälle werden infantile Hämangiome vor Schulbeginn spontan zurückgebildet, während in der Phase der Involution Tumormarker durch Apoptosemarker bestimmt werden. Der Mechanismus des Beginns der Reduktion des infantilen Hämangioms ist nicht klar. Es ist bekannt, dass ihre Reduktion mit einer Zunahme der Anzahl von Mastzellen und einem fünffachen Anstieg der Anzahl von apoptotischen Zellen verbunden ist, von denen ein Drittel Endothelzellen sind.

In 10-15% der Fälle von infantiler Hämangiome erfordern Eingriffe in Proliferationsphase von lebensbedrohlichen aufgrund Lokalisation (Atemwege), lokale Komplikationen (Ulzera und Blutungen), grobe kosmetische Defekt und psychische Traumatisierung.

Bisher war die Therapie des infantilen Hämangioms ausreichend standardisiert - recht lange und in hohen Dosen wurden Glukokortikoide (Prednisolon oder Methylprednisolon) eingesetzt. Mit der Unwirksamkeit der Hormontherapie wurde ein Zweitliniemedikament, Interferon, und mit seiner Unwirksamkeit, Vincristin vorgeschrieben.

Glucocorticoide sind besonders wirksam in der Phase der frühen Proliferation auf einem hohen Niveau von VEGF, welches das Hauptziel für Steroide ist. Sie hemmen das Wachstum des Tumors und reduzieren seine Größe. Die Häufigkeit der Stabilisierung und unvollständige Remission erreicht 30-60% mit den ersten Zeichen der Verbesserung nur in der 2-3. Woche. Prednisolon per os wird in der Regel in einer Dosis von 5 mg / kg für 6-9 Wochen gegeben, dann in einer Dosis von 2-3 mg / kg für 4 weitere Wochen, alternierende Aufnahme für die nächsten 6 Wochen. Steroide mit diesem Dosierungsschema sollten schrittweise abgebrochen werden, um eine Nebennierenkrise und eine Erneuerung des Hämangiomwachstums zu vermeiden.

Interferon alfa-2a oder 2b (1x10 ⁶ - Zh10 ⁶ Einheiten / m2) induziert frühe Involution der Hämangiome groß, um die Migration von Endothelzellen und glatten Muskelzellen zu blockieren, und Fibroblasten , indem sie mit den ersten Anzeichen einer Regression der Produktion von Kollagen und basischen Fibroblasten - Wachstumsfaktor - Reduzierung nach 2-12 ned. Behandlung.

Die Wirksamkeit von Vincristin ist zu 100% zu schließen , wenn Therapie 0,05-1 mg / m Dosierung ² mit den ersten Anzeichen von Involution nach 3 - wöchiger Behandlung pro Woche Infusion einmal.

Bei Verwendung von Standardarzneimitteln treten jedoch häufig schwerwiegende Nebenwirkungen auf. Bei der Behandlung von Prednisolon - Katarakt, obstruktive hypertrophe Kardiomyopathie, Diabetes, Lebersteatose; Interferon - Fieber, Myalgie, Leukopenie, hämolytische Anämie, Pulmonitis, interstitielle Nephritis; Vincristin - Verstopfung, Schmerzen im Unterkiefer, periphere Neuropathie, Myelotoxizität.

Alternative Behandlungsmethoden für Kinderhämangiome sind Laseroperationen, Sklerosierungsmittel und embolisierende Substanzen, Kryodestruktion, Chirurgie oder deren verschiedene Kombinationen. In diesen Fällen ist es jedoch nicht immer möglich, das gewünschte Ergebnis zu erzielen.

Daher waren neue Informationen über ein vielversprechendes Mittel für die Pharmakotherapie der vaskulären Hyperplasie - Propranolol, das seit langem als Antihypertensivum bekannt ist - von großem Interesse.

Propranolol ist ein nicht-selektiver Beta-Blocker mit antianginöser, blutdrucksenkender und antiarrhythmischer Wirkung. Nicht-selektive Beta-Adrenozeptor-blockierenden, hat es einen negativen chronotropen, dromo-, BATM und inotrope Effekte (Herzfrequenz verlangsamt, hemmt Leitung und Erregbarkeit und reduziert Herzmuskelkontraktilität).

Propranolol wird seit vielen Jahren nicht nur bei Erwachsenen zur Behandlung von Bluthochdruck, sondern auch bei Kindern mit Herzpathologie zur Korrektur von angeborenen Herzfehlern und Herzrhythmusstörungen eingesetzt. Während der Behandlung der Herzpathologie bei Kindern fanden die Mitarbeiter des Krankenhauses in Bordeaux (Frankreich) unter der Leitung von Dr. S. Leaute-Labreze, dass Propranolol das Wachstum hemmen und eine Rückbildung bei Hämangiomen verursachen kann. Bei einem Kind mit einer kombinierten Pathologie - obstruktive hypertrophe Myokardiopathie und persistierendes nasales Hämangiom wurde am nächsten Tag nach Beginn der Behandlung mit Propanol festgestellt, dass der Tumor weicher und dunkler wurde.

Die Dosis von Kortikosteroiden, die zur Behandlung von Hämangiomen mit wenig Erfolg verwendet wurden, war reduziert, aber der Tumor nahm weiter ab. Nach Beendigung der Behandlung mit Kortikosteroiden wurde das Wachstum des Hämangioms nicht fortgesetzt, und seine Oberfläche wurde im 14. Monat absolut flach. Leben des Kindes.

Die zweite Beobachtung im selben Krankenhaus wurde bei einem Kind mit oberflächlichem pädiatrischen Kapillarmembran-Hämangiom gemacht, das auf der rechten Seite des Kopfes lokalisiert war und das Öffnen des rechten Auges nicht erlaubte. Trotz Behandlung mit Kortikosteroiden nahm der Tumor weiter zu. Darüber hinaus zeigte MRT das Vorhandensein von intraartikulären Strukturen, die Kompression der Luftröhre und Speiseröhre verursachen. Der Ultraschall, der dem Patienten gemacht wurde, zeigte einen Anstieg des Herzzeitvolumens, in Verbindung mit dem eine Behandlung mit Propranolol bei einer Dosis von 2 mg / kg / Tag begonnen wurde. Sieben Tage später konnte das Kind sein rechtes Auge öffnen, und die Bildung in der Nähe der Ohrspeicheldrüse nahm signifikant ab. Die Behandlung mit Prednisolon wurde im 4. Monat abgebrochen. Das Leben des Kindes, Wiederauftreten des Wachstums ist nicht entstanden. Bis zum 9. Monat. Das rechte Auge wurde zufriedenstellend geöffnet und es gab keine ernsthafte Sehbeeinträchtigung.

Nachdem die schriftliche Einverständniserklärung von den Eltern erhalten wurde, wurde Propranolol an neun weitere Kinder mit schweren oder entstellenden kapillaren Hämangiomen für Kinder verabreicht. Bei allen Patienten wurde 24 Stunden nach Beginn der Behandlung bei Hämangiomen eine Farbänderung von intensiv rot bis violett und eine deutliche Erweichung der Läsion beobachtet. Danach entwickelten sich die Hämangiome weiter, bis sie fast flach wurden und eine Teleangiektasie der Haut zurückblieb. Es wurden keine systemischen Nebenwirkungen berichtet.

Mitarbeiter des Clinical Hospital von Zürich (Schweiz) Kinder führten eine retrospektive Analyse von Daten von Dezember 2008 bis Dezember 2009 über die Wirksamkeit von Propranolol als Erstlinientherapie für vaskuläre Hyperplasie, sowie deren Auswirkungen auf die Hämodynamik. Die Auswertung wurde in einer homogenen Gruppe von Kindern mit proliferativen Problemhämangiomen gegen die Behandlung mit Propranolol (2 mg / kg / Tag) durchgeführt. Problematische Hämangiome wurden als Hämangiome definiert, die bei fehlender Behandlung unweigerlich funktionelle oder kosmetische Defekte nach sich ziehen. Patienten, die nicht älter als 9 Monate waren und sich einer vollständigen zweitägigen nosokomialen Untersuchung unterzogen hatten, wurden in die Studie eingeschlossen, vorausgesetzt, es gab keine vorherige Kortikosteroidtherapie. Eltern von Patienten mussten der Verwendung der Droge für indirekte Zwecke zustimmen. Zusätzlich zur Behandlung mit Propranolol wurde keine alternative oder adjuvante Therapie durchgeführt (zwei Kinder hatten zuvor erfolglos eine Lasertherapie erhalten - ihre Tumoren nahmen weiter an Größe zu).

Das Ergebnis wurde aus Fotografien mit einer visuellen Analogskala (VAS), nach Ultraschall und gegebenenfalls einer ophthalmologischen Untersuchung abgeschätzt. Therapieanfälligkeit und hämodynamische Parameter wurden ab Beginn der Therapie für einen längeren Zeitraum zu festgelegten Zeiten aufgezeichnet. Fünfundzwanzig Kinder wurden in die Studie eingeschlossen (Durchschnittsalter 3,6 (1,5-9,1) Monate). Die mittlere Nachbeobachtungszeit betrug 14 (9-20) Monate. Und 14 Patienten schlossen die Behandlung mit einem Durchschnittsalter von 14,3 (11,4-22,1) Monaten ab. Mit einer durchschnittlichen Behandlungsdauer von 10,5 (7,5-16) Monaten. Bei allen Patienten nach 7 Monaten. Wir beobachteten eine signifikante Reduktion der Hämangiome Farbintensität (bis - 9 VAS) und eine signifikante Abnahme der Menge Hyperplasie (bis - 10 auf VAS). Die Dicke der Läsionen nachgewiesen Ultraschall, zu Beginn der Behandlung und nach 1 Monat war ein Durchschnitt von 14 (7-28) und 10 mm (5-23) mm. Bei Kindern mit Läsionen der periokularen Stellen wurden Astigmatismus und Amblyopie innerhalb von 8 Wochen beseitigt. Die Gesamtverträglichkeit des Arzneimittels war gut, es wurden keine hämodynamischen Veränderungen festgestellt. Insgesamt mit Propranolol während der Behandlung Nebenwirkungen sind sehr klein im Vergleich zu schweren Nebenwirkungen von Kortikosteroiden und Interferon-a (Entwicklung spastischer Diplegie mit einer Wahrscheinlichkeit von 25%). Es gab keine signifikanten Unterschiede in der Anfälligkeit zwischen den tiefen und oberflächlichen Hämangiome, aber es schafft einen gewissen Eindruck, dass oberflächliche Hämangiome hinter teleangiektazicheskie Veränderungen in der Haut hinterlassen, während tiefe Hämangiome wahrscheinlicher sind, vollständig zu verschwinden.

Bei zwei der 14 Patienten, die sich einer Behandlung unterziehen mussten, wurde 8 Wochen nach Beendigung der Therapie ein leichtes Nachwachsen und Verdunkeln der Hyperplasie beobachtet. Diese Patienten wurden erneut mit Propranolol 11 und 8,5 Monaten behandelt. Respektive mit einem erfolgreichen Ergebnis. Rezidive traten anscheinend in ungefähr 20-40% der Fälle auf. Es ist bemerkenswert, dass das wiederholte Wachstum von Hämangiomen nach Beendigung der Therapie auch bei Kindern beobachtet wurde, die älter als 12 bis 14 Monate waren, d. H. Zu einem Zeitpunkt, zu dem angenommen wurde, dass die Proliferation der Hyperplasie abgeschlossen ist. Dieses unerwartete Phänomen kann darauf hinweisen, dass Propranolol das natürliche Wachstum von Hämangiomen inhibiert. Anzeichen für eine mögliche Wiederaufnahme des Wachstums nach Absetzen der Behandlung sind noch nicht bekannt. Rezidive von Hämangiomen treten jedoch gewöhnlich leicht auf, und Patienten sprechen gut auf wiederholte Therapie an.

Strenge Kriterien für die Auswahl unterschieden sich in der Forschung der Schweizer Ärzte, die Gruppen von Patienten unterschiedlichen Alters beschrieben, die verschiedene Stadien und Ströme von Hämangiomen hatten und alternative Therapie zusammen mit Propranolol erhielten. Die ausgezeichnete Wirkung und gute Verträglichkeit von Propranolol wurde bestätigt und es wurde vorgeschlagen, es als Medikament der ersten Wahl für die Behandlung von Hämangiomen bei Kindern zu verwenden.

J. Goswamyet al. Berichteten über die Anwendung von Propranolol (2 mg / kg / Tag, aufgeteilt in 3 Dosen) bei 12 Kindern (9 Mädchen) mit einem Durchschnittsalter von 4,5 Monaten für 1-9 Wochen. (im Durchschnitt - 4 Wochen), die zuvor mit Kortikosteroiden als Erstlinientherapie behandelt wurden. Bei der Behandlung von Propranolol gab es keine Nebenwirkungen, mit Ausnahme von vorübergehender Bradykardie bei einem Patienten, die für sich allein verschwanden. Die Autoren glauben, dass Propranolol die bevorzugte Option für die Behandlung von infantilen Hämangiomen als First-Line-Medikament sein könnte.

Ähnliche Ergebnisse wurden von YBJin et al. In einer prospektiven Studie der Verwendung von Propranolol als First-Line-Medikament zur Behandlung von infantilen Hämangiomen bei 78 Kindern mit einem Durchschnittsalter von 3,7 Monaten (1,1 bis 9,2 Monate). Die Therapie dauerte durchschnittlich 7,6 Monate (2,1-18 Monate). Nach einer Behandlungswoche wurde eine Rückbildung des Hämangioms in 88,5% der Fälle und nach einem Monat beobachtet. - in 98,7%. Vor der Behandlung traten bei 14 Patienten Ulcerationen von Hämangiomen auf, die nach 2 Monaten erfolgten. Behandlung mit Propranolol. Schwache Nebenwirkungen von Propranol waren in 15,4% der Fälle, wiederholtes Wachstum von Hämangiomen nach Absetzen der Behandlung - in 35,9%.

A. Zvulunovet al. Die Ergebnisse der Behandlung propronololom berichtete (2,1 mg / kg / Tag bei einem Bereich von 1,5 bis 3 mg / kg / Tag für 1-8 Monate., durchschnittlich 3,6 Monate.) 42 kranke Kinder (im Alter von 7 bis 12 Monate) mit Hämangiomen in der postproliferativen Phase. Der Index der visuellen Skala der Hämangiome als Folge der Behandlung sank von 6,8 auf 2,6 (p <0,001). Vor der Behandlung dieser ist für den Monat 0,4% reduziert und bei der Behandlung von Propranolol - 0,9% (p <0,001). Nebenwirkungen waren gering und wurden bei 4 Patienten beobachtet: 2 hatten vorübergehende Schlafstörungen, 1 hatte vorübergehende Dyspnoe und 1 hatte Schläfrigkeit. In keinem Fall war es notwendig, die Behandlung mit Propranolol zu unterbrechen. Basierend auf diesen Ergebnissen, stellen die Autoren eine vernünftige Schlussfolgerung, dass Propranolol bei der Behandlung von Hämangiome eindeutig wirksam ist und kann als erstes Medikament zur Behandlung von infantilen Hämangiome nicht nur die Proliferation, sondern auch in postproliferativnoy Phase empfohlen werden.

Nach der Literatur zeigen die Ergebnisse der Verwendung von Propranolol bei infantilen Hämangiomen für 3 Jahre die offensichtlichen Vorteile dieses Arzneimittels gegenüber dem früher verwendeten Prednisolon, Interferon, Vincristin:

• Suspension von nicht nur Wachstum, sondern auch eine Verringerung der Größe des Tumors mit einem 100% igen Ergebnis;
• die ersten Anzeichen einer Besserung (Veränderungen in Farbe und Dichte des Tumors) bereits am ersten Behandlungstag;
• eine signifikante Verringerung des zeitlichen Verlaufs des natürlichen Verlaufs des infantilen Hämangioms;
• die Möglichkeit der Aufhebung der Glucocorticoide;
• weniger Behandlungsdauer;
• seltener und wiederkehrender Rückfall;
• weniger Anzahl und Leichtigkeit der Nebenwirkungen;
• Billigkeit der Droge;
• multidirektionaler Wirkungsmechanismus.

Betrachten wir den Wirkungsmechanismus von Propranolol genauer. Propranolol verursacht eine Verengung der Gefäße des Hämangioms. Wie allgemein bekannt ist, wird es durch verschiedene endogene Faktoren geregelt, unter denen die Schlüsselrolle, die der autonomen Nervensystem Neurotransmitter Adrenalin gespielt, die Vasokonstriktion durch die Aktivierung beta1-adrenergen Rezeptoren oder Vasodilatation durch Aktivierung der Beta2-adrenergen Rezeptoren verursachen kann. Abhängig vom Partialdruck von Sauerstoff und Kohlendioxid wird der Tonus der Gefäße entsprechend erhöht oder erniedrigt. Darüber hinaus wird der Ton geregelt und anderen Mediatoren, die entweder verengen Gefäße (Endothelin-1, Angiotensin II, Vasopressin) oder sie expandiert (Prostacyclin, Stickstoffmonoxid und Dopamin).

Gefäßerweiternde Wirkung von Adrenalin durch Beta2-Adrenozeptor-Aktivierung durch eine Kaskade biochemischen Übertragungssignals vermittelt. Adrenalin-aktivierte beta2-Rezeptoren interagieren mit Gs-Protein in Endothelzellen. Diese trimeren GTP-bindendes Protein in der Wechselwirkung mit dem Rezeptor zersetzt sich bei einer Untereinheit, die den Austausch von GDP für GTP ist aktiviert, und beta-gamma-Untereinheit (kann es intrinsische Aktivität besitzen), die a-Untereinheit in Wechselwirkung mit Membran Enzym Adenylatcyclase. Adenylatcyclase katalysiert die Umwandlung von ATP zu cyclo-AMP (cAMP), das als zweiter Bote dient und aktiviert Proteinkinase A (cAMP-abhängige Kinase A). Die aktivierten katalytischen Untereinheiten der A-Kinase phosphorylieren dann verschiedene Proteine, die ihre Substrate sind. Dies überträgt die Phosphatgruppe von ATP zu einem spezifischen Aminosäurerest (Serie oder Threonin). In Endothelzellen stimuliert aktivierte A-Kinase NO-Synthase, was zu einer Erhöhung der Bildung und Freisetzung von NO führt. NO diffundiert in glatten Muskelzellen, die wiederum aktiviert die lösliche Guanylatcyclase, die die Bildung von zyklischem Guanosinmonophosphat (cGMP) katalysiert. Letzteres aktiviert die Proteinkinase G, die durch Phosphorylierung von Myosin vaskuläre Entspannung induziert.

Propranolol hemmt die vasodilatatorische Wirkung von Adrenalin durch die Blockade von Beta2-Adrenorezeptoren. Durch die Verengung der Blutgefäße nimmt der Blutfluss im Tumor ab, die Farbe des Tumors verändert sich und seine Intensität wird 1-3 Tage nach Beginn der Behandlung (milder).

1. Vasodilatation. Gefäßtonuskontrolle, beta-adrenerger Agonist verursacht eine Vasodilatation durch Freisetzung von NO. Im Gegensatz dazu verursachen beta-adrenerge Antagonisten, wie Propranolol, eine Vasokonstriktion (durch Hemmung der Synthese und Freisetzung von NO).
2. Angiogenese. Beta-adrenergen Agonisten, die Synthese von pro-angiogenen Faktoren (Wachstumsfaktoren (VEGF und bFGF) und Matrix-Metalloproteinasen (MMP-2 und MMP-9)) und Aktivierung der Pro-angiogenen Kaskaden (ERK / MAPK) zu stimulieren, ist, dass durch erhöhte Angiogenese begleitet. Propranolol verringert die Höhe der pro-angiogene Protein und inhibieren die Kaskade von ERK / MAPK, die durch eine Abnahme der Angiogenese begleitet ist.
3. Apoptose. Beta-adrenerge Agonisten hemmen die Apoptose mit src. Im Gegensatz dazu zeigen Betablocker Apoptose an.

Propranolol reduziert auch die Expression von VEGF. In der Proliferationsphase von Hämangiom Bildung erhöht Kollagenase IV, proangiogenic Faktoren, vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor (VEGF) und, in geringerem Maße, Fibroblasten-Wachstumsfaktor. Mit der Rückbildung des Hämangioms nimmt ihre Bildung ab. Der Gewebeinhibitor der Metalloproteinase (TIMP) wird nur in der Phase der Rückbildung des Hämangioms exprimiert. Wenn Hypoxie VEGF-Expression erhöht aufgrund einer Erhöhung des Transkriptionsfaktors, Hypoxie induzierbarer HIF-la: Sauerstoffmangel führt intrazellulären Konzentration von HIF-la in aktiver Form erhöht. HIF-la induziert die Transkription des VEGF-Gens, was zu einer erhöhten Proliferation von Endothelzellen und die umgebenden sekretierten Proteasen (Metalloproteasen), die für die Umorganisation der extrazellulären Matrix Differenzierungskoordinations vaskulären Zellen (Endothelzellen, glatten Muskelzellen, Perizyten) notwendig sind, und die Angiogenese. Die neu gebildeten Gefäße erhöhen die Sauerstoffabgabe, was zu einer Abnahme des Spiegels der aktiven Form von HIF-1a und der anschließenden Expression von VEGF führt. Folglich gibt es physiologische Mechanismen zur Regulierung der Angiogenese, wenn sich der Sauerstoffpartialdruck ändert.

Wichtig ist, dass die VEGF-Expression nicht nur den Sauerstoff-Partialdruck (mit Hilfe von HIF-la), sondern auch durch die adrenerge Stimulation gesteuert. Es wurde gezeigt, dass Adrenalin und Noradrenalin die VEGF-Expression induzieren können. Src - ist ein Mediator der Proteinkinase A, die in der Signalübertragungskaskade von extrazellulären Signal-abhängigen Kinasen (ERK) / mitogenstimuliruemyh Proteinkinasen (MAPK) beteiligt zu der Familie der cytoplasmatischen Tyrosinkinase gehört. ERK und MAPK sind Serin / Threonin-Kinasen Kerntranskriptionsfaktoren phosphoryliert, die die Expression vieler Gene beteiligt bei der Kontrolle der Proliferation regulieren. VEGF selbst hat mindestens teilweise pro-angiogenetische Wirkungen aufgrund der Aktivierung der ERK / MAPK-Kaskade. Wenn daher die Beta2-Adrenozeptor-Proliferation von Endothelzellen stimulierenden kann durch zwei unterschiedliche Mechanismen aktiviert werden: die Erhöhung der Aktivität des Signalwegs ERK / MAPK (wahrscheinlich durch src, nicht-zellulärer Rezeptor) und die Induktion der Freisetzung von VEGF, die selbst die Kaskade von ERK / MAPK aktivieren können, . Daher hemmen Beta-Blocker, wie Propranolol, die Expression von VEGF, die Angiogenese. Unter Berücksichtigung, dass die endotheliale Zellproliferationsstörung in der Pathogenese der Hämangiome kritisch ist, die Fähigkeit, Beta-Blocker VEGF-Aktivität zu hemmen, kann durch ihre ausgeprägte Wirkung auf die Proliferation von Hämangiome erläutert. Es ist interessant festzustellen, dass ein ähnlicher Effekt für Corticosteroide identifiziert wurde, die immer noch zur Behandlung von Hämangiomen verwendet werden.

Ein weiteres Merkmal von Betablockern ist ihre Wirkung auf die Aktivität von Matrix-Metalloproteinasen (MMP), die mit löslichen und membrangebundenen Proteinasen zusammenhängen, die den Abbau und die Transformation von extrazellulären Matrixproteinen katalysieren. Sie spielen eine Schlüsselrolle bei physiologischen und pathophysiologischen Prozessen, wie Zellproliferation, Migration und Adhäsion, Embryogenese, Wundheilung und Angiogenese, die an Tumorwachstum und Metastasierung beteiligt sind. Unter physiologischen Bedingungen wird die MMP-Aktivität auf verschiedenen Ebenen reguliert: Transkription, Aktivierung inaktiver Vorläufer (Cymogene), Wechselwirkung mit Komponenten der extrazellulären Matrix und Hemmung durch endogene Inhibitoren wie TIMP.

Bei Kindern mit Hämangiomen in der proliferativen Phase wurden erhöhte Spiegel von Isoenzymen MMP-2 und MMP-9 in Blut- und Gewebeproben gefunden. MMP-9 ist an der Migration von Endothelzellen und der Tubulogenese (dem Anfangsstadium der Angiogenese) beteiligt. Es wurde gezeigt, dass die Hemmung von MMP-9 die Angiogenese von Endothelzellen von menschlichen Mikrogefäßen verlangsamt.

Es gibt Hinweise darauf, dass die Expression von MMP-9 und MMP-2 durch Beta-Adrenorezeptoren reguliert wird. Die durch Agonisten (Epinephrin und Norepinephrin) verursachte erhöhte Expression von MMP-2 und MMP-9 wird durch Propranolol inhibiert. Die Abnahme der Propranolol-Expression von MMP-9 führt zu einer Hemmung der Tubulogenese von Endothelzellen, was der Mechanismus der antiangiogenen Wirkung von Propranolol ist.

Die Prozesse der Apoptose werden durch eine Anzahl von Capsas, Procapsase und Proteinen der B-Zell-Familie von Lymphom 2 (bcl-2) reguliert. Bei Hämangiomen wird in der proliferativen Phase eine geringe Apoptose beobachtet. In der Involutionsphase ist jedoch die Häufigkeit der Apoptose um das 5-fache erhöht und die Expression des bcl-2-Proteins, das die Apoptose inhibiert, wird parallel reduziert. Die Blockade von beta-adrenergen Rezeptoren mit Propranolol kann Apoptose in verschiedenen Zellen induzieren: in Endothelzellen oder in Pankreaskrebszellen. Interessanterweise hat Beta1-selektiver Blocker Metoprolol eine viel weniger ausgeprägte apoptotische Wirkung, und beta2-selektiver Blocker Butoxamin induziert im Vergleich zu Propranolol stark Apoptose. Folglich kann die Induktion von Apoptose ein weiterer möglicher Mechanismus für die therapeutische Wirkung von Propranolol gegen Kinderhämangiome sein.

Mit allen Vorteilen von Propranolol, ist es, wie jedes Mittel, nicht frei von Mängeln - Nebenwirkungen. Dies ist eine bekannte Bradykardie, Hypotonie, AV-Blockade, Bronchospasmus (in der Regel bei atopischen Kindern), Raynaud-Syndrom, selten - Haut-allergische Reaktionen.

Wenn solche Verstöße anfangs vorliegen, ist dies eine Kontraindikation für die Ernennung von Propranolol. Daher sorgfältige Auswahl der Patienten vor Beginn der Therapie mit diesem Medikament. Die Verwendung von Betablockern sollte während der ersten Lebenswoche vermieden werden, wenn Neugeborene allmählich das optimale Niveau der Milchaufnahme erreichen und die Chancen, eine spontane Hypoglykämie zu entwickeln, hoch sind. Die meisten Kinder mit Hämangiomen, die behandelt werden, sind älter und haben einen ausreichenden Ernährungszustand.

Propranolol ist in Kleinkindern für verschiedene Indikationen (Hypertonie, Herzfehler, supraventrikuläre Tachykardie, längliches QT-Intervall-Syndrom, Hyperthyreose) bei einer Dosis von 8 mg / kg / Tag verwendet wird. Bei der Behandlung von Hämangiome Propranolol beobachtet Komplikationen wie Hypotonie, Bradykardie und Sinus Hypoglykämie, die keine ernsthafte klinische Bedeutung hatte, sondern auf die Notwendigkeit einer sorgfältigen Überwachung und Kontrolle aller Säuglinge mit Propranolol bei der Behandlung von Hämangiome hingewiesen. Mögliche Bungy Wirkungen von Propranolol sind sehr minimal klinische Bedeutung im Vergleich zu schweren Nebenwirkungen (spastische Diplegie), die zuvor anti-angiogenen Medikamente wie Interferon-a verwendet. Die unerwünschten Wirkungen der Kortikosteroidtherapie sind ebenfalls gut bekannt.

Das vorgeschlagene Dosierungsschema von Propranolol - 2-3 mg / kg in 2-3 Dosen - berücksichtigt nicht die individuellen Eigenschaften von Patienten. Der Grad der Biotransformation von Propranolol unterscheidet sich signifikant bei verschiedenen Patienten, und in Verbindung damit können, wenn die gleiche Dosis des Arzneimittels verabreicht wird, Konzentrationen erhalten werden, die sich um einen Faktor von 10 bis 20 voneinander unterscheiden. Dies liegt an der Tatsache, dass Propranolol unter Beteiligung des Cytochrom-B-450-Isoenzyms CYP2D6 metabolisiert wird, das einen genetischen Polymorphismus aufweist. Die gesamte Bevölkerung ist in langsame, schnelle und normale Metabolisierer unterteilt. Das Ergebnis der Mutation des CYP2D6-Gens könnte das Fehlen einer Synthese dieses Enzyms sein, die Synthese eines defekten Proteins, dem Aktivität fehlt oder dessen Aktivität vermindert ist. Die Prävalenz langsamer Metabolisierer zwischen verschiedenen ethnischen Gruppen variiert stark. Es ist bekannt, dass es in der europäischen Bevölkerung, einschließlich unter den Russen, 5-10% von ihnen gibt.

Die klinische Bedeutung der langsamen Stoffwechsel - in die Wirkung auf die üblichen therapeutischen Dosen von Propranolol und viel häufiger und früher (aufgrund der Abnahme der Clearance) zugeordnet Verbesserung der Entwicklung von Nebenwirkungen wie Hypotonie, Bradykardie, AV-Block und Bronchospasmus.

Schnelle Metabolisierer für CYP2D6 sind Träger eines mutierten Allels, was eine Verdopplung (Duplikation) des CYP2D6-Gens darstellt.

Bei solchen Patienten sollte man erwarten, dass die therapeutische Wirkung aufgrund der beschleunigten Biotransformation und der Elimination des Medikaments abnimmt, daher sollte Propranolol in einer erhöhten Dosis von 3 mg / kg oder häufiger 4 mal am Tag gegeben werden.

Aber auch auf einem normalen Niveau über einen langen Zeitraum von Propranolol Stoffwechsel führt ihre Anwendung zu einer Abnahme der Biotransformation des Arzneimittels, die durch eine Erhöhung ihrer Eliminationshalbperiode begleitet wird. Dementsprechend sollte die Häufigkeit der Verabreichung des Arzneimittels verringert oder die Dosis auf 1 / 4-1 / 2 der Anfangsdosis reduziert werden. Es wäre daher mit infantilen Hämangiome angemessen bei Patienten sein, bevor die anfängliche Aktivität von CYP2D6 Propranolol bestimmen verschreiben, die eine Gruppe von Menschen mit langsamem, schnellen und normalen Stoffwechsel von Propranolol identifizieren die geeignete Dosierung für die Patienten gegeben, um zu wählen, die Dosis von Propranolol und seine therapeutischen Wirkung zu optimieren. Die Unmöglichkeit der Bestimmung von Cytochrom-P450-Isoenzyme Zur gleichen Zeit kann die Behandlung mit Propranolol mit Anfangsdosis von 1 mg / kg, beginnt mit Empfangsfrequenz 2 mal am Tag, und in Abwesenheit von ausgeprägten Veränderungen der Herzfrequenz, Blutdruck oder anderen Nebenwirkungen erhöhen sie das empfohlene Niveau von 2 mg / kg 3 Mal pro Tag.

Angesichts der oben genannten, schlagen die Autoren die folgende Taktik der Überwachung von Patienten, die Propranolol verschrieben werden.

In den ersten 6 Stunden nach der Verschreibung von Propranolol werden der Blutdruck und der Puls stündlich überwacht. In Abwesenheit von Nebenwirkungen wird das Kind für die Behandlung zu Hause entlassen und dann 10 Tage später, dann einmal im Monat untersucht - um die Verträglichkeit des Medikaments zu beurteilen. In diesem Fall werden Blutdruck und Puls, Gewicht (zur Dosisanpassung) gemessen. Wenn möglich, wird am 60. Behandlungstag eine Ultraschallmessung des Tumors durchgeführt. Bei jedem Besuch wird der Tumor fotografiert. Ein normales Zentimeterband kann auch zur Messung des Tumors verwendet werden.

Klinische Studien zur Verwendung von Propranolol zur Behandlung von infantilen Hämangiomen wurden in der RCCH (Moskau) durchgeführt.

Ziel der Studie war es, die Indikationen zu bestimmen, die Behandlungsregime zu erarbeiten, die medikamentöse Therapie und die Wirksamkeitskriterien für die Behandlung von Angiogenese-Blockern durch infantile Hämangiome zu überwachen.

Patienten mit infantilen Hämangiomen wurden im Stadium der Proliferation ausgewählt (45 Patienten von 2 Monaten bis 1,5 Jahren). Die Studie schloss keine Patienten mit Kontraindikationen für die Ernennung von Betablockern ein.

Bei allen in die Studie eingeschlossenen Patienten wurde Propranolol über einen Zeitraum von 6 Monaten verschrieben. Die Anfangsdosis beträgt 1 mg / kg / Tag. Bei einer nicht nachweisbaren Tumorregression wurde die Dosis auf 3 mg / kg / Tag erhöht oder Prednisolon wurde zusätzlich verschrieben, und bei Patienten, die älter als 1 Jahr waren, wurde eine endovaskuläre Okklusion durchgeführt.

Bevor die Behandlung begann, wurde eine detaillierte Beschreibung des lokalen Status und des Fotografierens durchgeführt. Nach der Ernennung der Therapie für 7 Tage wurde der lokale Status täglich bewertet, dann - einmal im Monat.

Um die Sicherheit der Therapie bei Patienten vor dem Termin der Behandlung zu bestimmen, wurde Elektrokardiographie mit einer Beurteilung der Herzfrequenz und atrioventrikuläre Leitung durchgeführt. Während der ersten 7 Tage. Die Herzfrequenz wurde täglich gemessen, und am siebten Tag wurde die Elektrokardiographie (im folgenden: monatlich) durchgeführt. Patienten über 10 Jahre wurden ebenfalls auf arteriellen Blutdruck und externe Atmungsfunktion überwacht.

Mit der Entwicklung von Bradykardie, atrioventrikulären Blockaden von II-III-Grad, arterieller Hypotension und Bronchialobstruktion wurde die Therapie abgebrochen.

Die Ergebnisse wurden ausgewertet, indem das Wachstum gestoppt und die Größe des Hämangioms reduziert wurde, seine Dichte und Helligkeit reduziert wurden, sowie die Heilung von trophischen Störungen an der Oberfläche des Tumors und das Fehlen negativer klinischer Dynamik.

Die sechsmonatige Behandlung wurde bei 10 Patienten abgeschlossen, bei 6 Patienten wurde die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen abgebrochen, bei 29 wurde die Behandlung fortgesetzt. Alle Patienten, die die Behandlung abschlossen, hatten eine vollständige Rückbildung des Hämangioms, aber bei drei Patienten war eine Erhöhung der Propranolol-Dosis und bei einer eine vollständige endovaskuläre Okklusion erforderlich. In der fortgesetzten Behandlung sind Hämangiome in verschiedenen Stadien der Regression, aber die Rate der Regression variiert. Bei 11 Patienten war es inadäquat, was eine Korrektur der Behandlung erforderte: Erhöhung der Propranolol-Dosis (10 Patienten), Zugabe anderer Behandlungen, einschließlich Kortikosteroiden (3 Patienten) und endovaskulärer Okklusion (5 Patienten).

Als Ergebnis unserer Studien können wir schließen, dass Propranolol bei der Behandlung von infantilen Hämangiomen wirksam und ausreichend sicher ist und als Erstlinienpräparat verwendet werden kann. Der ausgeprägte therapeutische Effekt von Propranolol gegen das Wachstum von Hämangiomen kann auf drei molekulare Mechanismen zurückzuführen sein: Vasokonstriktion, Hemmung der Angiogenese und Induktion der Apoptose. Alle von ihnen können in allen Stadien der Behandlung beteiligt sein: früh (Veränderung der Farbe der Oberfläche durch Hämangiome), intermediär (Stoppt das Wachstum von Hämangiomen) und spät (Rückbildung des Tumors). Apoptose führt nicht immer zu einer vollständigen Rückbildung des Hämangioms und nach Beendigung der Behandlung mit Propranolol kann sein Wachstum wieder aufgenommen werden. Die Behandlung sollte bis zum Abschluss der proliferativen Phase des Hämangioms dauern. Um ein Protokoll für die optimale Dosierung jedes Patienten zu entwickeln, ist weitere Forschung erforderlich.

Prof. Yu. A. Polyaev, prof. S. S. Postnikov, Cand. Honig. Wissenschaften AA Mylnikov, Cand. Honig. RV Garbuzov, A. G. Narbutow. Neue Möglichkeiten in der Behandlung von infantilen Hämangiomen mit Hilfe von Propranolol // Praktische Medizin. 8 (64) Dezember 2012 / Band 1

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