Neue Möglichkeiten bei der Behandlung von infantilen Hämangiomen mit Propranolol

Das infantile Hämangiom (IH) ist ein häufiger gutartiger Gefäßtumor, der vor allem bei Frühgeborenen und weiblichen Säuglingen auftritt und sich vorwiegend im Kopf-Hals-Bereich befindet. Die Inzidenz bei termingerecht geborenen Neugeborenen liegt laut verschiedenen Autoren zwischen 1,1–2,6 % und 10–12 %. Das infantile Hämangiom wird bei der Geburt oder kurz danach diagnostiziert. Ein Merkmal des infantilen Hämangioms ist die Möglichkeit eines schnellen Wachstums in den ersten Lebenswochen und -monaten mit der Bildung eines schweren kosmetischen Defekts und einer Störung der Vitalfunktionen.

Hämangiome gehören zu einer großen Gruppe von Gefäßanomalien. Im Laufe der Erforschung dieser Pathologie wurden viele verschiedene Klassifikationen entwickelt. Diese Arbeit basiert auf der weltweit anerkannten Klassifikation der International Society for the Study of Vascular Anomalies (ISSVA), wonach alle Gefäßanomalien in Gefäßtumoren und Gefäßfehlbildungen (Entwicklungsdefekte) unterteilt werden sollten.

Das infantile Hämangiom ist der häufigste Gefäßtumor. Kongenitale Hämangiome (CH) ähneln dem infantilen Hämangiom. Ihre Besonderheit ist das maximale intrauterine Tumorwachstum, das bei der Geburt oft große Ausmaße erreicht und nekrotische Herde als Manifestation einer bereits begonnenen spontanen Regression aufweisen kann.

Zu den seltenen vaskulären Tumoren zählen Büschelangiome und kaposiforme Hämangioendotheliome; sie können mit einer Verbrauchsthrombozytopenie (Kazakh-Merritt-Syndrom) kombiniert sein.

Gefäßfehlbildungen sind bei der Geburt meist nicht sichtbar oder als Hämangiome getarnt. Sie zeichnen sich weder durch spontane Regression noch durch schnelles Wachstum aus. Eine Volumenzunahme der Läsion ist während physiologischer Dehnungsphasen möglich.

Das infantile Hämangiom durchläuft in seiner Entwicklung vier Phasen. Die erste Phase (schnelle Proliferation) ist durch schnelles Wachstum gekennzeichnet, danach verlangsamt sich das Tumorwachstum und es tritt eine langsame Proliferationsphase ein. In der Stabilisierungsphase wächst der Tumor nicht, und in der Involutionsphase entwickelt er sich rückwärts.

Bei den meisten Patienten dauert die schnelle Proliferationsphase 1 bis 4 Monate, die langsame Proliferationsphase bis zu 6 Monate, die Stabilisierungsphase bis zu einem Jahr und nach einem Jahr die Involutionsphase.

Das pathologische Wachstum von Endothelzellen spielt eine Schlüsselrolle in der Pathogenese des infantilen Hämangioms. Während der Embryogenese bilden sich aus dem Mesoderm Blutgefäße und Blutzellen. Unter dem Einfluss spezifischer Angiogenese-Aktivatoren differenziert sich das Mesoderm in Hämangioblasten und bildet durch ungleichmäßige Verdichtung angiogene Gruppen: Aus den äußeren Zellen der angiogenen Gruppe bilden sich Endothelzellen, aus den inneren Blutzellen.

Das infantile Hämangiom entsteht aus Hämangioblasten. Hämangiomzellen exprimieren Marker von hämatopoetischen und Endothelzellen. Anschließend verwandelt sich die differenzierte angiogene Gruppe in einen primären Gefäßschlauch (Vaskulogenese), und dann kommt es zum Wachstum bereits gebildeter Gefäßschläuche, deren Vereinigung zu einem geschlossenen Gefäßnetzwerk (Angiogenese). Die normale Angiogenese endet vollständig mit der Geburt und wird nur in Phasen schnellen Wachstums, bei bestimmten Krankheiten und Zuständen (Ischämie, Trauma) als kompensatorische Reaktion sowie bei verschiedenen pathologischen Zuständen (z. B. Tumoren) wieder aufgenommen.

Die Regulierung der Angiogenese ist ein komplexer multifaktorieller Prozess, wobei zwei Faktoren als Hauptregulatoren identifiziert werden können: VEGF – vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor, abhängig von der Phase, und FRF – Fibroblasten-Wachstumsfaktor, der in der Phase der schnellen Proliferation zunimmt und in den Phasen der Stabilisierung und Involution abnimmt und dann vollständig verschwindet.

In 85–90 % der Fälle bilden sich infantile Hämangiome vor dem Schulalter spontan zurück, und in der Involutionsphase werden Apoptosemarker in Tumorzellen bestimmt. Der Mechanismus der Reduktion infantiler Hämangiome ist unklar. Es ist bekannt, dass ihre Reduktion mit einer Zunahme der Mastzellenzahl und einer Verfünffachung der apoptotischen Zellen einhergeht, von denen ein Drittel Endothelzellen sind.

In 10–15 % der Fälle erfordern infantile Hämangiome aufgrund der lebensbedrohlichen Lokalisation (Atemwege), lokaler Komplikationen (Ulzeration und Blutung), schwerwiegender kosmetischer Defekte und psychischer Traumata einen Eingriff in der proliferativen Phase.

Bisher war die Therapie des infantilen Hämangioms weitgehend standardisiert – Glukokortikoide (Prednisolon oder Methylprednisolon) wurden seit längerem und in hohen Dosen eingesetzt. Wenn die Hormontherapie unwirksam ist, wird ein Zweitlinienmedikament, Interferon, verschrieben, und wenn es unwirksam ist, Vincristin.

Glukokortikoide sind besonders wirksam in der frühen Proliferationsphase mit hohen VEGF-Spiegeln, dem Hauptziel von Steroiden. Sie hemmen das Tumorwachstum und reduzieren dessen Größe. Die Häufigkeit von Stabilisierung und unvollständiger Remission erreicht 30–60 %, wobei erste Anzeichen einer Besserung erst in der 2.–3. Woche auftreten. Prednisolon per os wird üblicherweise 6–9 Wochen lang in einer Dosis von 5 mg/kg, dann 4 Wochen lang in einer Dosis von 2–3 mg/kg verschrieben, im Wechsel die Einnahme in den nächsten 6 Wochen. Steroide mit diesem Dosierungsschema sollten schrittweise abgesetzt werden, um eine Nebennierenkrise und ein erneutes Hämangiomwachstum zu vermeiden.

Interferon alpha-2a oder 2b (1x10 ⁶ - 3x10 ⁶ U/m2) induziert eine frühe Involution großer Hämangiome durch Blockierung der Migration von Endothel- und glatten Muskelzellen sowie Fibroblasten durch Verringerung der Produktion von Kollagen und basischem Fibroblasten-Wachstumsfaktor mit den ersten Anzeichen einer Regression nach 2-12 Behandlungswochen.

Die Wirksamkeit von Vincristin liegt bei einer Dosierung von 0,05–1 mg/m2 ^durch Infusion einmal wöchentlich bei nahezu 100 %, wobei nach 3 Behandlungswochen erste Anzeichen einer Rückbildung auftreten.

Bei der Anwendung von Standardmedikamenten treten jedoch häufig schwerwiegende Nebenwirkungen auf. Bei der Behandlung mit Prednisolon - Katarakt, obstruktive hypertrophe Kardiomyopathie, Diabetes, Leberverfettung; mit Interferon - Fieber, Myalgie, Leukopenie, hämolytische Anämie, Pulmonitis, interstitielle Nephritis; mit Vincristin - Verstopfung, Schmerzen im Unterkiefer, periphere Neuropathie, Myelotoxizität.

Alternative Behandlungsmethoden für infantile Hämangiome sind Laserchirurgie, Sklerosierungs- und Emboliemittel, Kryodestruktion, chirurgische Eingriffe oder verschiedene Kombinationen davon. Doch auch in diesen Fällen ist es nicht immer möglich, das gewünschte Ergebnis zu erzielen.

Großes Interesse erregten daher neue Informationen über ein vielversprechendes Medikament zur Pharmakotherapie der Gefäßhyperplasie – Propranolol, das seit langem als blutdrucksenkendes Medikament bekannt ist.

Propranolol ist ein nichtselektiver Betablocker mit antianginöser, blutdrucksenkender und antiarrhythmischer Wirkung. Es blockiert nicht selektiv Beta-Adrenozeptoren und hat eine negative chrono-, dromo-, bathm- und inotrope Wirkung (verlangsamt die Herzfrequenz, hemmt die Reizleitung und Erregbarkeit, verringert die Kontraktilität des Myokards).

Propranolol wird seit vielen Jahren nicht nur bei Erwachsenen zur Behandlung von Bluthochdruck eingesetzt, sondern auch bei Kindern mit Herzerkrankungen zur Korrektur angeborener Herzfehler und Herzrhythmusstörungen. Bei der Behandlung von Herzerkrankungen bei Kindern entdeckten Mitarbeiter des Krankenhauses Bordeaux (Frankreich) unter der Leitung von Dr. S. Leaute-Labreze, dass Propranolol das Wachstum hemmen und eine Regression von Hämangiomen bewirken kann. Bei einem Kind mit einer kombinierten Pathologie – obstruktiver hypertropher Kardiomyopathie und persistierendem nasalen Hämangiom – wurde am Tag nach Beginn der Behandlung mit Propanol festgestellt, dass der Tumor weicher und dunkler wurde.

Die Dosis der Kortikosteroide, die das Hämangiom bisher wenig erfolgreich behandelt hatte, wurde reduziert, doch der Tumor schrumpfte weiter. Nach dem Absetzen der Kortikosteroidbehandlung wuchs das Hämangiom nicht mehr, und seine Oberfläche war bis zum 14. Lebensmonat des Kindes vollständig abgeflacht.

Die zweite Beobachtung im selben Krankenhaus betraf ein Kind mit einem oberflächlichen infantilen kapillären Hämangiom auf der rechten Kopfseite, das das Öffnen des rechten Auges verhinderte. Trotz Behandlung mit Kortikosteroiden wuchs der Tumor weiter. Zudem ergab eine MRT intrazervikale Läsionen, die eine Kompression der Luftröhre und Speiseröhre verursachten. Eine beim Patienten durchgeführte Ultraschalluntersuchung zeigte einen Anstieg des Herzzeitvolumens, woraufhin eine Behandlung mit Propranolol in einer Dosis von 2 mg/kg/Tag begonnen wurde. Sieben Tage später konnte das Kind das rechte Auge öffnen, und die Masse nahe der Ohrspeicheldrüse hatte deutlich abgenommen. Die Behandlung mit Prednisolon wurde im vierten Lebensmonat des Kindes abgesetzt, und es kam zu keinem Wachstumsrückfall. Im neunten Monat öffnete sich das rechte Auge zufriedenstellend, und es wurden keine ernsthaften Sehstörungen festgestellt.

Nach Einholung der schriftlichen Einverständniserklärung der Eltern wurde bei neun weiteren Kindern mit schweren oder entstellenden kapillären Hämangiomen im Kindesalter eine Behandlung mit Propranolol begonnen. Bei allen Patienten veränderte sich die Farbe der Hämangiome von intensiv rot nach violett und die Läsion erweichte innerhalb von 24 Stunden nach Behandlungsbeginn deutlich. Die Hämangiome bildeten sich anschließend weiter zurück, bis sie nahezu flach waren, mit verbleibenden Teleangiektasien der Haut. Es wurden keine systemischen Nebenwirkungen berichtet.

Mitarbeiter des Kinderspitals Zürich (Schweiz) haben eine retrospektive Analyse von Daten aus dem Zeitraum von Dezember 2008 bis Dezember 2009 zur Wirksamkeit von Propranolol als Medikament der ersten Wahl zur Behandlung von Gefäßhyperplasie sowie zu seinem Einfluss auf die Hämodynamik durchgeführt. Die Auswertung erfolgte an einer homogenen Gruppe von Kindern mit proliferierenden Problemhämangiomen, die mit Propranolol (2 mg/kg/Tag) behandelt wurden. Als Problemhämangiome wurden Hämangiome definiert, die unbehandelt unweigerlich zu funktionellen oder kosmetischen Defekten führen. An der Studie nahmen Patienten im Alter von 9 Monaten oder jünger teil, die sich einer vollständigen 2-tägigen stationären Untersuchung unterzogen hatten und zuvor keine Kortikosteroidtherapie erhalten hatten. Die Eltern der Patienten mussten der Off-Label-Anwendung des Medikaments zustimmen. Abgesehen von der Behandlung mit Propranolol wurde keine alternative oder adjuvante Therapie verabreicht (zwei Säuglinge waren zuvor erfolglos mit Lasertherapie behandelt worden – ihre Tumoren vergrößerten sich weiter).

Das Ergebnis wurde anhand von Fotos mithilfe einer visuellen Analogskala (VAS), Ultraschalldaten und, falls erforderlich, einer ophthalmologischen Untersuchung beurteilt. Das Ansprechen auf die Therapie und die hämodynamischen Parameter wurden ab Therapiebeginn über einen langen Zeitraum zu festgelegten Zeitpunkten aufgezeichnet. 25 Kinder (durchschnittliches Alter 3,6 (1,5–9,1) Monate) wurden in die Studie eingeschlossen. Die durchschnittliche Nachbeobachtungszeit betrug 14 (9–20) Monate, und 14 Patienten schlossen die Behandlung im Durchschnittsalter von 14,3 (11,4–22,1) Monaten ab, wobei die durchschnittliche Behandlungsdauer 10,5 (7,5–16) Monate betrug. Bei allen Patienten war nach 7 Monaten eine signifikante Abnahme der Intensität der Hämangiomfärbung (auf – 9 gemäß VAS) und eine signifikante Abnahme der Größe der Hyperplasie (auf – 10 gemäß VAS) festzustellen. Die mittlere Läsionsdicke, die zu Beginn der Behandlung per Ultraschall festgestellt wurde, betrug 14 (7–28) mm bzw. 10 (5–23) mm. Bei Kindern mit Läsionen der periokularen Bereiche verschwanden Astigmatismus und Amblyopie innerhalb von 8 Wochen. Die allgemeine Verträglichkeit des Arzneimittels war gut, es wurden keine hämodynamischen Veränderungen festgestellt. Im Allgemeinen sind Nebenwirkungen während der Behandlung mit Propranolol im Vergleich zu den schwerwiegenden Nebenwirkungen von Kortikosteroiden und Interferon-α (Entwicklung einer spastischen Diplegie mit einer Wahrscheinlichkeit von bis zu 25 %) sehr gering. Es wurden keine signifikanten Unterschiede in der Anfälligkeit zwischen tiefen und oberflächlichen Hämangiomen festgestellt, es bestand jedoch der Eindruck, dass oberflächliche Hämangiome teleangiektatische Veränderungen in der Haut hinterlassen, während tiefe Hämangiome eher vollständig verschwinden.

Bei zwei der 14 Patienten, die die Behandlung abgeschlossen hatten, wurden 8 Wochen nach Beendigung der Therapie ein leichtes Nachwachsen und eine Verdunkelung der Hyperplasie beobachtet. Diese Patienten wurden erneut mit Propranolol behandelt, für 11 bzw. 8,5 Monate, mit erfolgreichem Ergebnis. Rezidive traten offenbar in etwa 20-40 % der Fälle auf. Es ist bemerkenswert, dass ein Nachwachsen von Hämangiomen nach Beendigung der Therapie auch bei Kindern über 12-14 Monaten beobachtet wurde, d. h. zu einem Zeitpunkt, an dem die proliferative Phase der Hyperplasie vermutlich bereits abgeschlossen ist. Dieses unerwartete Phänomen könnte darauf hinweisen, dass Propranolol das natürliche Wachstum von Hämangiomen verzögert. Anzeichen, die auf die Möglichkeit eines Nachwachsens nach Beendigung der Behandlung hinweisen, sind bisher nicht bekannt. Rezidive von Hämangiomen sind jedoch normalerweise mild, und die Patienten sprechen gut auf eine erneute Behandlung an.

Die Studien Schweizer Ärzte zeichneten sich durch strenge Auswahlkriterien aus und beschrieben Patientengruppen unterschiedlichen Alters, mit unterschiedlichen Stadien und Verläufen von Hämangiomen, die neben Propranolol eine alternative Therapie erhielten. Die hervorragende Wirkung und gute Verträglichkeit von Propranolol wurden bestätigt, und es wurde vorgeschlagen, es als Erstlinienmedikament zur Behandlung von Hämangiomen im Kindesalter einzusetzen.

J. Goswamy et al. berichteten über die Anwendung von Propranolol (2 mg/kg/Tag, aufgeteilt auf 3 Dosen) bei 12 Kindern (9 Mädchen) im Durchschnittsalter von 4,5 Monaten über 1–9 Wochen (im Mittel 4 Wochen), die zuvor mit Kortikosteroiden als Erstlinientherapie behandelt worden waren. Es traten keine Nebenwirkungen bei der Propranolol-Behandlung auf, mit Ausnahme einer vorübergehenden Bradykardie bei einem Patienten, die sich spontan zurückbildete. Die Autoren schlagen vor, dass Propranolol als Erstlinienmedikament eine bevorzugte Option für die Behandlung von infantilem Hämangiom sein könnte.

Ähnliche Ergebnisse wurden von YBJin et al. in einer prospektiven Studie mit Propranolol als Medikament der ersten Wahl zur Behandlung von infantilen Hämangiomen bei 78 Kindern mit einem Durchschnittsalter von 3,7 Monaten (1,1–9,2 Monate) erzielt. Die Therapie dauerte durchschnittlich 7,6 Monate (2,1–18,3 Monate). Nach einer Behandlungswoche war in 88,5 % der Fälle ein Rückgang des Hämangioms zu beobachten, nach einem Monat in 98,7 %. Vor der Behandlung traten bei 14 Patienten Ulzerationen der Hämangiome auf, die nach zweimonatiger Behandlung mit Propranolol abklangen. Leichte Nebenwirkungen von Propranolol wurden in 15,4 % der Fälle beobachtet, und nach Absetzen der Behandlung kam es in 35,9 % der Fälle zu einem erneuten Wachstum des Hämangioms.

A. Zvulunov et al. berichteten über die Ergebnisse der Behandlung mit Propranolol (2,1 mg/kg/Tag, Bereich von 1,5 bis 3 mg/kg/Tag, über 1–8 Monate, durchschnittlich 3,6 Monate) bei 42 pädiatrischen Patienten (Alter von 7 bis 12 Monaten) mit Hämangiomen in der postproliferativen Phase. Der visuelle Hämangiom-Skalenindex sank infolge der Behandlung von 6,8 auf 2,6 (p < 0,001). Vor der Behandlung sank der Wert dieses Index um 0,4 % pro Monat und während der Behandlung mit Propranolol um 0,9 % (p < 0,001). Die Nebenwirkungen waren geringfügig und wurden bei 4 Patienten beobachtet: 2 hatten vorübergehende Schlafstörungen, 1 hatte vorübergehende Dyspnoe und 1 hatte Schläfrigkeit. In keinem Fall war es notwendig, die Behandlung mit Propranolol zu unterbrechen. Auf der Grundlage dieser Ergebnisse kommen die Autoren zu dem vernünftigen Schluss, dass Propranolol eine einzigartige Wirksamkeit bei der Behandlung von Hämangiomen aufweist und als Medikament der ersten Wahl zur Behandlung infantiler Hämangiome nicht nur in der proliferativen, sondern auch in der postproliferativen Phase empfohlen werden kann.

So weisen laut Literatur die Ergebnisse der Anwendung von Propranolol bei infantilen Hämangiomen über 3 Jahre auf offensichtliche Vorteile dieses Arzneimittels gegenüber den zuvor verwendeten Medikamenten Prednisolon, Interferon und Vincristin hin:

• Stoppen Sie nicht nur das Wachstum, sondern reduzieren Sie auch die Größe des Tumors mit einem Ergebnis von 100 %.
• die ersten Anzeichen einer Besserung (Veränderung der Farbe und Dichte des Tumors) bereits am ersten Behandlungstag;
• signifikante Verringerung des natürlichen Verlaufs des infantilen Hämangioms;
• Möglichkeit des Absetzens von Glukokortikoiden;
• kürzere Behandlungsdauer;
• seltene und behandelbare Rückfälle;
• weniger und mildere Nebenwirkungen;
• Billigkeit des Medikaments;
• multidirektionaler Wirkmechanismus.

Betrachten wir den Wirkungsmechanismus von Propranolol genauer. Propranolol verursacht eine Vasokonstriktion des Hämangioms. Bekanntlich wird dies durch verschiedene endogene Faktoren reguliert, wobei der Mediator des autonomen Nervensystems, Adrenalin, eine Schlüsselrolle spielt. Adrenalin kann durch Aktivierung von Beta1-Adrenorezeptoren eine Vasokonstriktion oder durch Aktivierung von Beta2-Adrenorezeptoren eine Vasodilatation bewirken. Abhängig vom Sauerstoff- und Kohlendioxidpartialdruck steigt oder fällt der Gefäßtonus entsprechend. Darüber hinaus wird dieser Tonus durch andere Mediatoren reguliert, die die Gefäße entweder verengen (Endothelin-1, Angiotensin II, Vasopressin) oder erweitern (Prostacyclin, Stickstoffmonoxid, Dopamin).

Die gefäßerweiternde Wirkung von Adrenalin, die durch die Aktivierung von Beta2-Adrenorezeptoren verursacht wird, wird durch eine Kaskade biochemischer Signalübertragung vermittelt. Durch Adrenalin aktivierte Beta2-Rezeptoren interagieren mit dem Gs-Protein in Endothelzellen. Dieses trimere GTP-bindende Protein zerfällt bei Interaktion mit dem Rezeptor in die α-Untereinheit, die beim Austausch von GDP gegen GTP aktiviert wird, und die β-γ-Untereinheit (sie kann eine eigene Aktivität haben). Die α-Untereinheit interagiert mit dem Membranenzym Adenylatcyclase. Adenylatcyclase katalysiert die Umwandlung von ATP in zyklisches Adenosinmonophosphat (cAMP), das als sekundärer Botenstoff fungiert und die Proteinkinase A (cAMP-abhängige A-Kinase) aktiviert. Anschließend phosphorylieren die aktivierten katalytischen Untereinheiten der A-Kinase verschiedene Proteine, die ihre Substrate sind. Dabei wird die Phosphatgruppe von ATP auf einen bestimmten Aminosäurerest (Seri oder Threonin) übertragen. In Endothelzellen stimuliert die aktivierte A-Kinase die NO-Synthase, was zu einer erhöhten Bildung und Freisetzung von NO führt. NO diffundiert wiederum in glatte Muskelzellen, wo es die lösliche Guanylatcyclase aktiviert, die die Bildung von zyklischem Guanosinmonophosphat (cGMP) katalysiert. Letzteres aktiviert die Proteinkinase G, die durch Phosphorylierung von Myosin eine Gefäßrelaxation induziert.

Propranolol hemmt die gefäßerweiternde Wirkung von Adrenalin durch Blockierung von Beta2-Adrenorezeptoren. Infolge der Vasokonstriktion nimmt der Blutfluss zum Tumor ab, die Farbe des Tumors und seine Spannung verändern sich (werden weicher) 1-3 Tage nach Behandlungsbeginn.

1. Vasodilatation. Beta-adrenerge Agonisten kontrollieren den Gefäßtonus und bewirken eine Vasodilatation über die NO-Freisetzung. Im Gegensatz dazu verursachen Beta-adrenerge Antagonisten wie Propranolol eine Vasokonstriktion (durch Hemmung der NO-Synthese und -Freisetzung).
2. Angiogenese. Beta-adrenerge Agonisten stimulieren die Synthese von proangiogenetischen Faktoren (Wachstumsfaktoren (VEGF und bFGF) und Matrix-Metalloproteinasen (MMP-2 und MMP-9)) und aktivieren proangiogenetische Kaskaden (ERK/MAPK), was mit einer erhöhten Angiogenese einhergeht. Propranolol senkt den Spiegel proangiogenetischer Proteine und hemmt die ERK/MAPK-Kaskade, was mit einer Abnahme der Angiogenese einhergeht.
3. Apoptose. Beta-adrenerge Agonisten hemmen die Apoptose über src. Im Gegensatz dazu induzieren Betablocker die Apoptose.

Propranolol reduziert zudem die VEGF-Expression. In der proliferativen Phase des Hämangioms nimmt die Bildung von Kollagenase IV und proangiogenen Faktoren zu: vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor (VEGF) und in geringerem Maße Fibroblasten-Wachstumsfaktor. Während der Hämangiominvolution nimmt ihre Bildung ab. Der Gewebeinhibitor der Metalloproteinase (TIMP) wird nur in der Involutionsphase des Hämangioms exprimiert. Unter Hypoxie erhöht sich die VEGF-Expression aufgrund einer erhöhten Transkription des Hypoxie-induzierbaren Faktors HIF-la: Sauerstoffmangel führt zu einem Anstieg der intrazellulären Konzentration von HIF-la in seiner aktiven Form. HIF-la induziert die Transkription des VEGF-Gens, was zu einer erhöhten Proliferation benachbarter Endothelzellen und zur Sekretion von Proteasen (Metalloproteinasen) führt, die für die Reorganisation der extrazellulären Matrix, die Koordination der vaskulären Zelldifferenzierung (Endothelzellen, glatte Muskelzellen, Perizyten) und die Angiogenese notwendig sind. Neu gebildete Gefäße erhöhen die Sauerstoffzufuhr, was zu einer Verringerung des Spiegels der aktiven Form von HIF-1a und der anschließenden Expression von VEGF führt. Daher gibt es physiologische Mechanismen, die die Angiogenese bei Änderungen des Sauerstoffpartialdrucks regulieren.

Wichtig ist, dass die VEGF-Expression nicht nur durch den Sauerstoffpartialdruck (über HIF-1a), sondern auch durch adrenerge Stimulation gesteuert wird. Es wurde gezeigt, dass Adrenalin und Norepinephrin die VEGF-Expression induzieren können. Src ist ein Mediator der Proteinkinase A, die zur Familie der zytoplasmatischen Tyrosinkinasen gehört, die an der Signaltransduktionskaskade von extrazellulärer signalabhängiger Kinase (ERK) und mitogenstimulierter Proteinkinase (MAPK) beteiligt sind. ERK und MAPK sind Serin-/Threonin-Kinasen, die nukleäre Transkriptionsfaktoren phosphorylieren, welche die Expression vieler an der Proliferationskontrolle beteiligter Gene regulieren. VEGF selbst hat proangiogene Effekte, zumindest teilweise aufgrund der Aktivierung der ERK/MAPK-Kaskade. Die Stimulation von Beta2-adrenergen Rezeptoren kann die Endothelzellproliferation über zwei verschiedene Mechanismen aktivieren: Hochregulierung des ERK/MAPK-Signalwegs (wahrscheinlich über src, das nicht mit einem Zellrezeptor assoziiert ist) und Induktion der VEGF-Freisetzung, die wiederum die ERK/MAPK-Kaskade aktivieren kann. Daher hemmen Betablocker wie Propranolol durch die Reduktion der VEGF-Expression die Angiogenese. Da die beeinträchtigte Endothelzellproliferation von zentraler Bedeutung für die Pathogenese von Hämangiomen ist, könnte die Fähigkeit von Betablockern, die VEGF-Aktivität zu unterdrücken, ihren ausgeprägten Effekt auf die Hämangiomproliferation erklären. Interessanterweise wurde ein ähnlicher Effekt für Kortikosteroide festgestellt, die nach wie vor zur Behandlung von Hämangiomen eingesetzt werden.

Ein weiteres Merkmal von Betablockern ist ihre Wirkung auf die Aktivität von Matrix-Metalloproteinasen (MMPs). MMPs sind lösliche und membrangebundene Proteinasen, die den Abbau und die Transformation extrazellulärer Matrixproteine katalysieren. Sie spielen eine Schlüsselrolle bei physiologischen und pathophysiologischen Prozessen wie Zellproliferation, Migration und Adhäsion, Embryogenese, Wundheilung sowie Angiogeneseprozessen, die an Tumorwachstum und Metastasierung beteiligt sind. Unter physiologischen Bedingungen wird die MMP-Aktivität auf verschiedenen Ebenen reguliert: Transkription, Aktivierung inaktiver Vorläufer (Cymogene), Interaktion mit extrazellulären Matrixkomponenten und Hemmung durch endogene Inhibitoren wie TIMP.

Kinder mit Hämangiomen in der proliferativen Phase weisen erhöhte MMP-2- und MMP-9-Isoenzymwerte in Blut- und Gewebeproben auf. MMP-9 ist an der Endothelzellmigration und der Tubulogenese (dem Anfangsstadium der Angiogenese) beteiligt. Die Hemmung von MMP-9 verlangsamt nachweislich die Angiogenese in menschlichen mikrovaskulären Endothelzellen.

Es gibt Hinweise darauf, dass die Expression von MMP-9 und MMP-2 durch beta-adrenerge Rezeptoren reguliert wird. Die durch Agonisten (Epinephrin und Norepinephrin) verursachte Zunahme der MMP-2- und MMP-9-Expression wird durch Propranolol gehemmt. Die Abnahme der MMP-9-Expression durch Propranolol führt zu einer Hemmung der Endothelzelltubulogenese, dem Mechanismus der antiangiogenetischen Wirkung von Propranolol.

Apoptotische Prozesse werden durch eine Reihe von Capsasen, Procapsasen und Proteinen der B-Zell-Lymphom-2-Familie (bcl-2) reguliert. In der proliferativen Phase wird bei Hämangiomen eine geringe Apoptose beobachtet. In der Involutionsphase steigt die Apoptosehäufigkeit jedoch um das Fünffache an, und die Expression des apoptosehemmenden Proteins bcl-2 nimmt parallel dazu ab. Die Blockade beta-adrenerger Rezeptoren mit Propranolol kann in verschiedenen Zellen Apoptose induzieren: in Endothel- oder Pankreaskrebszellen. Interessanterweise hat der beta1-selektive Blocker Metoprolol einen deutlich weniger ausgeprägten apoptotischen Effekt, und der beta2-selektive Blocker Butoxamin induziert die Apoptose stärker als Propranolol. Daher könnte die Induktion der Apoptose ein weiterer möglicher Mechanismus für die therapeutische Wirkung von Propranolol auf infantile Hämangiome sein.

Trotz aller Vorteile von Propranolol hat es, wie jedes Arzneimittel, auch seine Nachteile – Nebenwirkungen. Zu diesen zählen Bradykardie, Hypotonie, AV-Block, Bronchospasmus (meist bei Kindern mit Atopie), Raynaud-Syndrom und selten auch Hautallergien.

Liegen solche Auffälligkeiten initial vor, stellt dies eine Kontraindikation für die Anwendung von Propranolol dar. Daher ist vor Beginn der Therapie mit diesem Medikament eine sorgfältige Patientenauswahl erforderlich. Die Anwendung von Betablockern sollte in der ersten Lebenswoche vermieden werden, da Neugeborene dann allmählich eine optimale Milchaufnahme erreichen und das Risiko einer spontanen Hypoglykämie hoch ist. Die meisten behandelten Säuglinge mit Hämangiomen sind älter und ausreichend ernährt.

Propranolol wird bei Kleinkindern bei verschiedenen Indikationen (Hypertonie, angeborene Herzfehler, supraventrikuläre Tachykardie, Long-QT-Syndrom, Thyreotoxikose) in einer Dosierung von bis zu 8 mg/kg/Tag eingesetzt. Komplikationen wie Hypotonie, Sinusbradykardie und Hypoglykämie wurden während der Propranolol-Behandlung von Hämangiomen beobachtet und waren klinisch nicht schwerwiegend. Sie wiesen jedoch auf die Notwendigkeit einer sorgfältigen Beobachtung und Überwachung aller Säuglinge mit Hämangiomen hin, die mit Propranolol behandelt wurden. Mögliche Nebenwirkungen von Propranolol sind im Vergleich zu den schwerwiegenden Nebenwirkungen (spastische Diplegie) früher eingesetzter antiangiogener Medikamente wie Interferon-α von deutlich geringerer klinischer Bedeutung. Die Nebenwirkungen einer Kortikosteroidtherapie sind ebenfalls bekannt.

Das vorgeschlagene Dosierungsschema für Propranolol – 2–3 mg/kg in 2–3 Dosen – berücksichtigt nicht die individuellen Merkmale der Patienten. Der Grad der Biotransformation von Propranolol variiert erheblich zwischen den Patienten, und daher können die Konzentrationen bei Verschreibung der gleichen Dosis des Arzneimittels um das 10- bis 20-fache voneinander abweichen. Dies liegt daran, dass Propranolol unter Beteiligung des Cytochrom B-450 CYP2D6-Isoenzyms metabolisiert wird, das einen genetischen Polymorphismus aufweist. Die gesamte Population wird in langsame, schnelle und normale Metabolisierer unterteilt. Eine Mutation im CYP2D6-Gen kann zum Ausbleiben der Synthese dieses Enzyms, zur Synthese eines defekten Proteins ohne oder mit reduzierter Aktivität führen. Die Prävalenz langsamer Metabolisierer ist bei verschiedenen ethnischen Gruppen sehr unterschiedlich. Es ist bekannt, dass sie in der europäischen Bevölkerung, einschließlich der Russen, 5–10 % ausmachen.

Die klinische Bedeutung des langsamen Stoffwechsels liegt in der Verstärkung der Wirkung von Propranolol, das in normalen therapeutischen Dosen verschrieben wird, und in der viel häufigeren und früheren (aufgrund der verringerten Clearance) Entwicklung von Nebenwirkungen wie Hypotonie, Bradykardie, AV-Block und Bronchospasmus.

CYP2D6-Extensivmetabolisierer sind Träger eines mutierten Allels, das eine Duplikation des CYP2D6-Gens darstellt.

Bei solchen Patienten ist aufgrund der beschleunigten Biotransformation und Elimination des Arzneimittels mit einer Abnahme der therapeutischen Wirkung zu rechnen, daher sollte ihnen Propranolol in einer erhöhten Dosis von 3 mg/kg oder öfter – 4-mal täglich – verschrieben werden.

Selbst bei normalem Propranolol-Stoffwechsel führt die langfristige Anwendung jedoch zu einer Verringerung der Biotransformation des Arzneimittels, was mit einer Verlängerung der Halbeliminationsdauer einhergeht. Dementsprechend sollte die Häufigkeit der Arzneimittelverabreichung reduziert oder die Dosis auf 1/4–1/2 der ursprünglichen Dosis reduziert werden. Daher ist es ratsam, vor der Verschreibung von Propranolol die anfängliche CYP2D6-Aktivität bei Patienten mit infantilem Hämangiom zu bestimmen. Dies ermöglicht die Identifizierung von Personengruppen mit langsamem, schnellem und normalem Propranolol-Stoffwechsel, um ein für den jeweiligen Patienten geeignetes Dosierungsschema auszuwählen und die Propranolol-Dosis und ihre therapeutische Wirkung zu optimieren. Wenn es gleichzeitig nicht möglich ist, die Cytochrom-P450-Isoenzyme zu bestimmen, kann die Behandlung mit Propranolol mit einer Anfangsdosis von 1 mg/kg und einer Verabreichungshäufigkeit von 2-mal täglich begonnen werden. Wenn keine signifikante Änderung der Herzfrequenz, des Blutdrucks oder anderer Nebenwirkungen auftritt, kann die Dosis auf die empfohlene Dosis von 2 mg/kg 3-mal täglich erhöht werden.

Unter Berücksichtigung des oben Gesagten schlagen die Autoren die folgenden Taktiken zur Überwachung von Patienten vor, denen Propranolol verschrieben wurde.

In den ersten sechs Stunden nach der Verabreichung von Propranolol werden Blutdruck und Puls stündlich überwacht. Treten keine Nebenwirkungen auf, wird das Kind zur Behandlung zu Hause entlassen und nach zehn Tagen und anschließend einmal im Monat untersucht, um die Verträglichkeit des Arzneimittels zu beurteilen. Gleichzeitig werden Blutdruck, Puls und Gewicht gemessen (zur Dosisanpassung). Wenn möglich, wird am 60. Behandlungstag eine Ultraschalluntersuchung des Tumors durchgeführt. Bei jedem Besuch wird der Tumor fotografiert. Zur Messung des Tumors kann auch ein normales Maßband verwendet werden.

Im Russischen Kinderkrankenhaus (Moskau) wurden klinische Studien zur Verwendung von Propranolol zur Behandlung von infantilen Hämangiomen durchgeführt.

Ziel der Studie ist die Bestimmung von Indikationen, die Entwicklung von Behandlungsschemata, die Überwachung der medikamentösen Therapie und die Festlegung von Kriterien für die Wirksamkeit bei der Behandlung des infantilen Hämangioms mit Angiogeneseblockern.

Es wurden Patienten mit infantilem Hämangiom im proliferativen Stadium ausgewählt (45 Patienten im Alter von 2 Monaten bis 1,5 Jahren). Die Studie umfasste keine Patienten mit Kontraindikationen für die Gabe von Betablockern.

Allen in die Studie einbezogenen Patienten wurde Propranolol über einen Zeitraum von sechs Monaten verschrieben. Die Anfangsdosis betrug 1 mg/kg/Tag. Bei leichter Tumorregression wurde die Dosis auf 3 mg/kg/Tag erhöht oder zusätzlich Prednisolon verschrieben. Bei Patienten über einem Jahr wurde eine endovaskuläre Okklusion durchgeführt.

Vor der Behandlung erfolgte eine detaillierte Beschreibung des lokalen Zustands und eine Fotografie. Nach der Verschreibung der Therapie wurde der lokale Zustand 7 Tage lang täglich, danach einmal monatlich erhoben.

Um die Sicherheit der Therapie zu gewährleisten, wurde bei den Patienten vor der Behandlungsverschreibung ein Elektrokardiogramm mit Messung der Herzfrequenz und der atrioventrikulären Überleitung durchgeführt. Während der ersten sieben Tage wurde die Herzfrequenz täglich gemessen, am siebten Tag (danach monatlich) wurde ein Elektrokardiogramm durchgeführt. Bei Patienten über 10 Jahren wurde zusätzlich der Blutdruck überwacht und die externe Atemfunktion beurteilt.

Bei Bradykardie, atrioventrikulären Blockaden Grad II–III, arterieller Hypotonie und Bronchialobstruktion wurde die Therapie abgebrochen.

Die Ergebnisse wurden anhand des Wachstumsstopps und der Größenreduzierung des Hämangioms, der Verringerung seiner Dichte und Farbhelligkeit sowie der Heilung trophischer Störungen an der Oberfläche des Tumors und des Fehlens einer negativen klinischen Dynamik beurteilt.

Bei zehn Patienten wurde die sechsmonatige Behandlung abgeschlossen, bei sechs Patienten wurde die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen abgebrochen, und bei 29 Patienten wird sie fortgesetzt. Bei allen Patienten, die die Behandlung abgeschlossen hatten, kam es zu einer vollständigen Rückbildung des Hämangioms. Bei drei Patienten war jedoch eine Erhöhung der Propranolol-Dosis erforderlich, und ein Patient unterzog sich einer endovaskulären Okklusion. Bei den Patienten, die die Behandlung fortsetzen, befinden sich die Hämangiome in unterschiedlichen Stadien der Rückbildung, wobei die Rückbildungsrate variiert. Bei elf Patienten ist die Behandlung unzureichend, was eine Anpassung der Behandlung erforderlich macht: eine Erhöhung der Propranolol-Dosis (zehn Patienten), zusätzliche Behandlungsmethoden, einschließlich der Gabe von Kortikosteroiden (drei Patienten), und eine endovaskuläre Okklusion (fünf Patienten).

Unsere Studien zeigen, dass Propranolol zur Behandlung infantiler Hämangiome ausreichend wirksam und sicher ist und als Medikament der ersten Wahl eingesetzt werden kann. Der ausgeprägte therapeutische Effekt von Propranolol auf das Hämangiomwachstum kann auf drei molekulare Mechanismen zurückzuführen sein: Vasokonstriktion, Angiogenesehemmung und Apoptoseinduktion. Alle drei Mechanismen können in allen Stadien der Behandlung beteiligt sein: früh (Veränderung der Hämangiomoberflächenfarbe), mittel (Stopp des Hämangiomwachstums) und spät (Tumorrückgang). Apoptose führt nicht immer zu einer vollständigen Rückbildung des Hämangioms, und sein Wachstum kann nach Absetzen der Propranolol-Behandlung wieder einsetzen. Die Behandlung sollte bis zum Abschluss der proliferativen Phase des Hämangioms fortgesetzt werden. Weitere Studien sind erforderlich, um ein optimales Dosierungsprotokoll für jeden Patienten zu entwickeln.

Prof. Yu. A. Polyaev, Prof. SS Postnikov, Ph.DAA Mylnikov, Ph.DRV Garbuzov, AG Narbutov. Neue Möglichkeiten in der Behandlung infantiler Hämangiome mit Propranolol // Praktische Medizin. 8 (64) Dezember 2012 / Band 1

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