Myasthenia gravis - Was ist da los?

Pathogenese der Myasthenia gravis

Myasthenie ist ein klassisches Beispiel für eine Autoimmunerkrankung, die durch Autoantikörper vermittelt wird und von der T-Zell-Funktion abhängt. Die wichtigsten physiologischen und morphologischen Veränderungen bei Myasthenie sind in der neuromuskulären Verbindung lokalisiert und hängen hauptsächlich von Antikörpern gegen Acetylcholinesterase ab, die die Acetylcholinesterase-Menge an der postsynaptischen Muskelmembran reduzieren. Laut Immunelektronenmikroskopie lagern sich bei Myasthenie IgG und Komplement in der neuromuskulären Verbindung ab.

In Muskelextrakten bei Myasthenie findet sich IgG in einem Komplex mit Acetylcholinesterase. In diesem Fall nimmt die Menge an Acetylcholinesterase ab, die Architektur der postsynaptischen Membran wird deutlich vereinfacht und die Fähigkeit der Membran, neue AChRs aufzunehmen, nimmt ab. Diese Veränderungen können entweder durch eine Konformationsänderung (Internalisierung) und Degradation von Rezeptoren unter dem Einfluss von Antikörpern (antigene Modulation) oder durch eine Schädigung der Struktur der postsynaptischen Membran unter dem Einfluss von Antikörpern und Komplement verursacht werden. Die erhaltenen Daten zeigen, dass beide Prozesse die Störung der neuromuskulären Übertragung verursachen können. Bei Myasthenie findet sich im Bereich der neuromuskulären Verbindung ein Membranangriffskomplex des Komplements, und Vesikel, die den Membranangriffskomplex enthalten, befinden sich im erweiterten synaptischen Spalt. Infolge dieses permanenten Prozesses nimmt die Menge an Acetylcholinesterase ab und die Struktur des Bereichs der neuromuskulären Verbindung zersetzt sich. Der Rückgang der Acetylcholinesterase kann auch auf die Bildung von Querverbindungen zwischen Acetylcholinesterase unter dem Einfluss von Antikörpern, gefolgt von deren Internalisierung und Abbau, zurückzuführen sein. Die Ursache der Störung der neuromuskulären Übertragung bei Myasthenie könnte daher eine Kombination aus Antigenmodulation und Komplementschädigung sein. Die Möglichkeit einer passiven Übertragung der Myasthenie vom Menschen auf Mäuse weist auf die wichtige Rolle humoraler Mechanismen in der Pathogenese der Myasthenie hin und zeigt, dass Antikörper selbst die Funktion der neuromuskulären Verbindung stören können.

Die Faktoren, die die Produktion von Antikörpern gegen AChR auslösen, sind noch unbekannt. Der Nachweis gemeinsamer Epitope in der menschlichen Acetylcholinesterase und einer Reihe bakterieller und viraler Antigene deutet auf eine mögliche Rolle der molekularen Mimikry hin. Bei Myasthenie wurden jedoch polyklonale Antikörper nachgewiesen, und Versuche, das Virus zu isolieren oder die Spezifität von Antikörpern gegen bestimmte bakterielle Antigene zu identifizieren, blieben erfolglos. Daher kann die Annahme einer molekularen Mimikry mit einem einzelnen Epitop die Merkmale der immunologischen Veränderungen bei Myasthenie nicht erklären. Es ist bekannt, dass die Produktion von Antikörpern gegen AChR sowohl das Vorhandensein von CD4+-Lymphozyten (T-Helferzellen) als auch von B-Lymphozyten erfordert. Experimentelle Myasthenie-Modelle deuten darauf hin, dass der pathologische Immunprozess durch die Präsentation von Acetylcholinesterase gegenüber T-Lymphozyten eingeleitet wird. Es besteht kein Zweifel daran, dass der Thymus an der Pathogenese der Myasthenie beteiligt ist. Bei 70 % der Patienten mit Myasthenie wird eine Thymushyperplasie mit Keimzentren in der Drüse festgestellt, und bei 15 % wird zum Zeitpunkt der Diagnose oder später ein Thymom festgestellt. Daher ist davon auszugehen, dass die ersten Prozesse, die zur Entwicklung einer Myasthenie führen, im veränderten Mikroumfeld des Thymus stattfinden. Es sind jedoch weitere Studien erforderlich, um zu bestimmen, wie Acetylcholinesterase-Antigene in den Thymus gelangen (möglicherweise sind ihre Quelle die Myoidzellen des Thymus) und wie der Thymus die Interaktion von T- und B-Zellen fördert, was zur Produktion von Antikörpern gegen AChR führt. Bei Myasthenie wurde weder ein einzelnes dominantes AChR-Epitop, gegen das die Immunreaktion ausgelöst wird, noch der entsprechende T-Zelltyp identifiziert. Diese Tatsache sowie die Fähigkeit von AChR-Epitopen, T-Zellen sowohl unter normalen Bedingungen als auch bei Myasthenie zu stimulieren, weisen auf eine mögliche Rolle des Immunsuppressionsdefekts bei der Auslösung immunpathologischer Prozesse bei Myasthenie hin.

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