Myasthenia gravis - Behandlung

Die Behandlung der Myasthenie umfasst eine symptomatische Therapie mit Acetylcholinesterasehemmern und eine Therapie zur Beeinflussung des Krankheitsverlaufs (Thymektomie, Immunsuppression mit Kortikosteroiden, Azathioprin und/oder Ciclosporin, Plasmapherese, intravenöse Immunglobuline). Obwohl das Wissen über die Pathogenese der Myasthenie zweifellos dazu beiträgt, die positiven Effekte dieser Behandlungen zu erklären, gibt es leider keine großen, doppelblinden, kontrollierten Studien, die die für den jeweiligen Patienten zum jeweiligen Zeitpunkt am besten geeignete Behandlungsmethode bestimmen. Daher empfehlen verschiedene Spezialisten unterschiedliche Behandlungsschemata für Myasthenie.

Anticholinesterasehemmer können die Muskelkraft steigern, indem sie die Halbwertszeit von AChR an der neuromuskulären Verbindung verlängern und so die Wahrscheinlichkeit erhöhen, dass der Neurotransmitter den erweiterten synaptischen Spalt überwinden und mit der verringerten Anzahl von AChR auf der Muskelmembran interagieren kann. Pyridostigmin ist der am häufigsten verwendete Acetylcholinesterasehemmer. Die Behandlung beginnt üblicherweise mit einer Dosis von 60 mg, die 4- bis 6-mal täglich verabreicht wird. Es ist auch eine Depotform von Pyridostigmin mit 180 mg erhältlich, die üblicherweise vor dem Schlafengehen verabreicht wird, um die Muskelkraft in den frühen Morgenstunden aufrechtzuerhalten und dem Patienten die Einnahme der Morgendosis zu ermöglichen. Die pharmakologische Wirkung einer Dosis von 60 mg setzt nach 30–60 Minuten ein, erreicht nach 2–3 Stunden ihren Höhepunkt und schwächt sich dann innerhalb von 2–3 Stunden ab. Die Muskelempfindlichkeit gegenüber dem Medikament ist unterschiedlich. Deshalb müssen zur Steigerung der Kraft Dosis und Verabreichungshäufigkeit des Medikaments erhöht werden. Es ist jedoch selten erforderlich, das Arzneimittel häufiger als alle 3 Stunden in einer Dosis von mehr als 120 mg einzunehmen. Es ist wichtig zu beachten, dass bei einer Erhöhung der Dosis eines Acetylcholinesterasehemmers die Kraft in einigen Muskeln zunehmen und in anderen abnehmen kann. Während der Behandlung muss sorgfältig darauf geachtet werden, dass die Verbesserung der Funktion bestimmter Muskelgruppen nicht mit einer Verschlechterung der Atemfunktion einhergeht, die besonders sorgfältig überwacht werden sollte. Zu den Nebenwirkungen von Acetylcholinesterasehemmern gehören Durchfall, schmerzhafte Krämpfe und erhöhte Bronchialsekretion, die meist leicht zu beheben sind. Da Acetylcholinesterasehemmer nur eine symptomatische Besserung bewirken, werden sie häufig mit einer immunsuppressiven Therapie kombiniert, die den Krankheitsverlauf beeinflusst.

Kortikosteroide haben zweifellos einen positiven Effekt bei Myasthenie, aber es besteht unter Fachleuten keine Einigkeit über das optimale Schema ihrer Anwendung. Die therapeutische Wirkung von Kortikosteroiden hängt wahrscheinlich mit ihrem Einfluss auf Immunprozesse zusammen, aber die spezifischen Wirkmechanismen bei Myasthenie sind noch unklar. Wie bei anderen Autoimmunerkrankungen kann ein Behandlungsbeginn mit hohen Kortikosteroiddosen einen schnelleren Effekt erzielen als die Verschreibung niedrigerer Dosen. Nebenwirkungen sind der Hauptfaktor, der die Dauer der Kortikosteroidtherapie begrenzt. Zu diesen Nebenwirkungen zählen Diabetes mellitus, Magengeschwür, arterielle Hypertonie, Gewichtszunahme, Flüssigkeitsretention, aseptische Knochennekrose, Osteoporose und Katarakte. Bedenken werden auch durch die Möglichkeit wiederkehrender Infektionen geweckt, die häufig bei der Anwendung eines beliebigen Behandlungsschemas auftreten. Wenn der Patient eine dieser Erkrankungen hat (z. B. Diabetes mellitus, Magengeschwür), sind Kortikosteroide vor der Behandlung kontraindiziert.

Die Anwendung von Kortikosteroiden bei Myasthenie ist mit besonderen Risiken verbunden, da hohe Dosen eine rasche Zunahme der Schwäche, insbesondere der Atemmuskulatur, hervorrufen können. Abhängig von Dosis und Verabreichungsweg kann diese Komplikation 4–7 Tage nach Behandlungsbeginn auftreten. Daher sollten hohe Dosen von Kortikosteroiden nur unter sorgfältiger Überwachung des Patientenzustands verschrieben werden. Bei schwerer Schwäche der Oropharyngeal- oder Atemmuskulatur ist in der Regel ein Krankenhausaufenthalt angezeigt, um eine Überwachung des neurologischen Status, der Atemfunktion und des Behandlungserfolgs sicherzustellen. Bei schwerer generalisierter Myasthenie bei Patienten mit Schluckstörungen und leichter bis mittelschwerer Ateminsuffizienz können, sofern keine Kontraindikationen vorliegen, hohe Dosen von intravenösem Methylprednisolon (1000 mg/Tag über 5 Tage) unter sorgfältiger Überwachung von Blutzucker, Blutdruck und Atemfunktion angewendet werden. Gleichzeitig sollten Calciumpräparate und H2-Rezeptorantagonisten verschrieben werden. Bei Verschlechterung der Atemfunktion sollte der Patient auf die Intensivstation verlegt werden. Alternativ können weitere Immuntherapien wie Plasmapherese und intravenöse Immunglobuline in Betracht gezogen werden. Bei Abklingen der Symptome wird der Patient auf orales Prednisolon jeden zweiten Tag umgestellt. Einige Zentren haben Methylprednisolon intravenös erfolgreich verabreicht, wobei die Dosierung leicht variiert wurde.

Bei leichter Schwäche können Patienten ambulant behandelt werden. Zunächst wird Prednisolon in einer Dosierung von 60 mg/Tag verschrieben, nach einigen Wochen wird schrittweise auf eine Einnahme jeden zweiten Tag umgestellt. Anschließend wird die Prednisolon-Dosis monatlich um 10 mg reduziert, bis die Mindestdosis erreicht ist, die den klinischen Effekt aufrechterhält. Üblicherweise beträgt die Erhaltungsdosis 15–20 mg jeden zweiten Tag. Doch selbst bei einer Dosis von 60 mg/Tag verspüren manche Patienten plötzlich eine zunehmende Schwäche. Daher beginnen manche Spezialisten die Behandlung mit einer Dosis von 20 mg/Tag und erhöhen diese dann wöchentlich um 10 mg, bis eine Dosis von 60 mg/Tag erreicht ist. Anschließend wird schrittweise auf eine Einnahme jeden zweiten Tag umgestellt. Durch eine langsame Erhöhung der Kortikosteroid-Dosis kann eine plötzliche Verschlechterung der Atemfunktion vermieden werden, allerdings entwickelt sich die therapeutische Wirkung bei diesem Schema langsamer, und die Wahrscheinlichkeit anderer Nebenwirkungen sinkt nicht. Die Notwendigkeit einer schrittweisen Reduzierung der Kortikosteroiddosis ergibt sich aus dem Wunsch, die klinische Verbesserung in Form einer erhöhten Muskelkraft mit dem steigenden Risiko von Nebenwirkungen in Einklang zu bringen. Wird die Kortikosteroiddosis jedoch zu schnell reduziert, können sich die Myasthenie-Symptome verstärken.

Azathioprin in einer Dosis von 2–3 mg/kg/Tag hat bei einem signifikanten Anteil (70–90 %) der Patienten mit Myasthenie eine positive Wirkung. Wie klinische Studien zeigen, unterscheidet sich die Wirksamkeit einer Monotherapie mit Prednisolon oder Azathioprin sowie deren Kombination nicht signifikant. In schweren Fällen mit Prednisolonresistenz kann jedoch eine Kombination aus Prednisolon und Azathioprin wirksam sein. Zu den Nachteilen von Azathioprin gehört die langsame Entwicklung der klinischen Wirkung (sie tritt erst nach 3–6 Monaten ein). Die Behandlung mit Azathioprin wird üblicherweise mit einer Dosis von 50 mg/Tag begonnen und dann alle 3 Tage um 50 mg erhöht, bis eine Tagesdosis von 150–200 mg erreicht ist. Besonderes Augenmerk sollte auf die Möglichkeit hämatologischer Komplikationen und Leberschäden gelegt werden. Die reizende Wirkung auf den Magen-Darm-Trakt kann abgeschwächt werden, wenn Azathioprin nach den Mahlzeiten fraktioniert eingenommen wird. Die Möglichkeit einer mutagenen Wirkung schließt die Anwendung von Azathioprin bei Frauen im gebärfähigen Alter aus. Die Anwendung von Azathioprin wird zudem durch die relativ hohen Kosten eingeschränkt.

Einigen Daten zufolge bewirkt Cyclosporin eine signifikante Besserung bei Patienten mit Myasthenia gravis, die zuvor nicht mit Immunsuppressiva behandelt wurden. Die Behandlung mit Cyclosporin beginnt mit einer Dosis von 5 mg/kg/Tag, die in 2 Dosen im Abstand von 12 Stunden unter Kontrolle des Serumspiegels des Arzneimittels verschrieben wird. Die Anwendung von Cyclosporin ist durch seine hohen Kosten und möglichen Nebenwirkungen, einschließlich toxischer Wirkungen auf Nieren und Leber sowie arterieller Hypertonie, die jedoch durch eine Dosisreduktion korrigiert werden können, begrenzt. Aufgrund der hohen Kosten und des Risikos von Nebenwirkungen halten die meisten Ärzte Cyclosporin jedoch nicht für das Medikament der Wahl bei Myasthenia gravis.

Plasmapherese ist hauptsächlich in Fällen einer plötzlichen Zunahme von Myasthenie-Symptomen angezeigt, wenn zur Vorbereitung einer Operation eine Steigerung der Muskelkraft erforderlich ist, wenn Nebenwirkungen von Kortikosteroiden auftreten oder wenn andere Behandlungen unwirksam sind. Die Plasmapherese bewirkt eine Besserung, die nur wenige Tage, manchmal aber auch viele Wochen anhält. Am häufigsten werden 6 Sitzungen mit einem Ersatz von 2 Litern über 9 Tage durchgeführt. Nach dem Eingriff werden täglich 30 mg Prednisolon und 100 mg Cyclophosphamid verschrieben, um einen erneuten Anstieg der Symptome zu vermeiden. Nach Abschluss der Plasmapherese wird das Prednisolon-Regime umgestellt – der Patient erhält abwechselnd jeden zweiten Tag 50 mg und 10 mg des Arzneimittels, Cyclophosphamid wird einen Monat lang verschrieben und dann abgesetzt. Die Kombination der Plasmapherese mit den beiden angegebenen Immunsuppressiva ermöglicht es, die normalerweise zeitlich begrenzte Wirkung um mehrere Monate zu verlängern. Daher benötigen viele Patienten, die mit diesem Behandlungsschema behandelt werden, erst nach einem Jahr eine erneute Plasmapherese. Die Nebenwirkungen dieses Schemas sind in der Regel minimal. Der Einsatz der Plasmapherese wird hauptsächlich durch die hohen Kosten und mögliche Komplikationen wie Schmerzen und Infektionen eingeschränkt, die mit der Platzierung eines Shunts zur Schaffung eines Zugangs zum Gefäßbett verbunden sind.

Intravenöse Immunglobuline werden auch bei Myasthenie erfolgreich eingesetzt. Die Wirkung von Immunglobulin tritt im Durchschnitt nach wenigen Tagen ein und hält mehrere Wochen an, die Reaktion variiert jedoch stark von Patient zu Patient. Bei Kontraindikationen für die Anwendung von Kortikosteroiden und Plasmapherese kann die intravenöse Gabe von Immunglobulin die Methode der Wahl sein. Bei Myasthenie wird Immunglobulin in der gleichen Dosis wie bei anderen neuromuskulären Erkrankungen verschrieben, nämlich 2 g/kg. Die intravenöse Gabe erfolgt in mehreren Dosen über 2–5 Tage. Zur Aufrechterhaltung der Wirkung wird eine „Pulstherapie“ mit intravenöser Gabe von 600 mg/kg Immunglobulin einmal monatlich angewendet. Obwohl der Wirkmechanismus von Immunglobulin bei Myasthenie nicht genau bekannt ist, ist er wahrscheinlich derselbe wie bei anderen Erkrankungen: Durch das Vorhandensein antiidiotypischer Antikörper, die die Fc-Komponenten der Antikörper blockieren, verhindert Immunglobulin die Komplementablagerung, die Entwicklung einer Immunreaktion und die Produktion von Zytokinen. Die Nebenwirkungen von Immunglobulinen – Schüttelfrost, Kopfschmerzen, Fieber – wurden bereits beschrieben. Der Hauptfaktor, der die Anwendung von intravenösem Immunglobulin einschränkt, sind die hohen Kosten. In einer kürzlich durchgeführten Studie wurden 87 Patienten mit Myasthenia gravis mit sich verschlimmernden Symptomen randomisiert in zwei Gruppen eingeteilt, die 3-5 Tage lang mit drei Sitzungen Plasmapherese oder intravenöser Immunglobulingabe (400 mg/kg) behandelt wurden. Die Wirkung wurde bei beiden Methoden beobachtet, bei der Anwendung von Immunglobulin traten Nebenwirkungen jedoch etwas seltener auf. Die Stichprobengröße in dieser Studie war recht klein, und es sind größere, gut konzipierte, kontrollierte Studien erforderlich, um die Wirksamkeit von Plasmapherese und intravenöser Immunglobulingabe zu vergleichen und das optimale Behandlungsschema für ihre Anwendung zu bestimmen.

Eine Thymektomie hat zweifellos auch einen positiven Effekt auf Myasthenie. Ihr Effekt verstärkt sich auch 7–10 Jahre nach der Operation weiter, wobei die Remissionsrate bei etwa 50 % liegt. Eine Besserung ist sowohl bei Männern als auch bei Frauen zu beobachten und hält lange an. Bei Frauen mit frühem Krankheitsbeginn, Thymushyperplasie und hohem AChR-Antikörpertiter tritt der Effekt zwar früher ein, ist aber nicht immer signifikanter. Bei Patienten über 60 Jahren ist das funktionsfähige Thymusgewebe stark eingeschränkt, sodass die Wirksamkeit der Thymektomie geringer sein kann. Eine optimale Operationsvorbereitung bei Patienten mit schwerer Schwäche kann eine vorbereitende Plasmapherese oder eine immunsuppressive Therapie erfordern. In den Händen eines erfahrenen Chirurgen bietet der transsternale transthorakale Zugang beste Voraussetzungen für eine maximale Entfernung des Thymusgewebes. Die postoperative Behandlung auf der Intensivstation durch erfahrene Spezialisten gewährleistet ein gutes Endergebnis. Das Vorhandensein eines Thymoms im vorderen Mediastinum, das durch eine Computertomographie nachgewiesen wurde, erfordert einen chirurgischen Eingriff. In der postoperativen Phase nimmt die Empfindlichkeit der Patienten gegenüber Acetylcholinesterasehemmern stark zu, daher ist bei der Anwendung dieser Medikamente in den ersten 24–36 Stunden nach der Operation Vorsicht geboten.

Die Entwicklung einer myasthenischen Krise mit Atem- und Schluckbeschwerden erfordert eine notfallmäßige Einweisung ins Krankenhaus. Ein Abfall der Vitalkapazität der Lunge unter 2 l ist eine Indikation für die Verlegung auf eine Intensivstation mit Erfahrung in der Behandlung von Atemversagen. Bei weiterer Verschlechterung der Atemfunktion und einem Abfall der Vitalkapazität der Lunge unter 1 l oder 25 % des Sollwerts sind Intubation und künstliche Beatmung indiziert. Besonderes Augenmerk sollte auch auf den Wasser-Elektrolyt-Haushalt und die mögliche Entwicklung einer Infektion gelegt werden. Auf der Intensivstation ist bei fehlender Infektion eine Plasmapherese zur Beschleunigung der Genesung indiziert. Bei Vorliegen einer Infektion ist die intravenöse Gabe von Immunglobulinen in Kombination mit einer adäquaten antibakteriellen Therapie vorzuziehen. Obwohl auch eine immunsuppressive Therapie wirksam sein kann, ist offenbar eine adäquate supportive und vor allem respiratorische Therapie durch erfahrene Spezialisten ein wichtigerer Faktor für den Ausgang der Krise. Heute hat sich die Prognose für Myasthenie-Patienten erheblich verbessert und über 90 % von ihnen können zu einem vollen, produktiven Leben zurückkehren.

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