Lupus erythematosus und Lupusnephritis - Symptome

Die Symptome einer Lupusnephritis sind polymorph und bestehen aus einer Kombination verschiedener Anzeichen, von denen einige spezifisch für den systemischen Lupus erythematodes sind.

• Erhöhte Körpertemperatur (von subfebril bis hohes Fieber).
• Hautläsionen: Am häufigsten sind Erytheme im Gesicht in Form eines „Schmetterlings“ und diskoide Ausschläge, jedoch sind auch erythematöse Ausschläge an anderen Stellen möglich, sowie seltenere Arten von Hautläsionen (urtikarielle, hämorrhagische, papulonekrotische Ausschläge, retikuläre oder dendritische Livedo mit Ulzeration).

• Gelenkschäden äußern sich am häufigsten durch Polyarthralgie und Arthritis der kleinen Gelenke der Hände, selten auch in Verbindung mit Gelenkdeformationen.
• Polyserositis (Pleuritis, Perikarditis).
• Periphere Vaskulitis: Kapillarerkrankung der Fingerkuppen, seltener der Handflächen und Fußsohlen, Cheilitis (Vaskulitis um den roten Lippenrand), Enanthem der Mundschleimhaut.
• Lungenschäden: fibrosierende Alveolitis, diskoide Atelektase, hohe Position des Zwerchfells, was zur Entwicklung einer restriktiven Ateminsuffizienz führt.
• ZNS-Läsionen: Lupus cerebrovaskulitis, am häufigsten manifestiert durch starke Kopfschmerzen, Krampfanfälle und psychische Störungen. Zu den seltenen Läsionen des Nervensystems gehört die transverse Myelitis, die einen ungünstigen prognostischen Wert hat.
• Herzschäden: Häufiger kommt es zu einer Myokarditis, seltener zu einer Libman-Sachs-Endokarditis; auch eine Schädigung der Koronargefäße ist möglich.
• Nierenschäden: Glomerulonephritis unterschiedlichen Schweregrades.
• Trophische Störungen: schneller Gewichtsverlust, Alopezie, Nagelschäden.
• Lymphadenopathie.

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Pathomorphologie von Lupus erythematodes und Lupusnephritis

Das morphologische Bild der Lupusnephritis ist durch einen signifikanten Polymorphismus gekennzeichnet. Neben den für Glomerulonephritis charakteristischen histologischen Veränderungen im Allgemeinen (Proliferation glomerulärer Zellen, Ausdehnung des Mesangiums, Veränderungen der Basalmembranen der Kapillaren, Schädigung der Tubuli und des Interstitiums) werden spezifische (wenn auch nicht pathognomonische) morphologische Anzeichen einer Lupusnephritis festgestellt: fibrinoide Nekrose der Kapillarschlingen, pathologische Veränderungen der Zellkerne (Karyorrhexis und Karyopyknose), scharfe fokale Verdickung der Basalmembranen der glomerulären Kapillaren in Form von „Drahtschlingen“, hyaline Thromben, Hämatoxylinkörper.

Immunhistochemisch zeigen sich IgG-Ablagerungen in den Glomeruli, oft in Kombination mit IgM und IgA, sowie die C3-Komponente von Komplement und Fibrin. Elektronenmikroskopisch zeigen sich Ablagerungen von Immunkomplexen unterschiedlicher Lokalisation: subendothelial, subepithelial, intramembranös und mesangial. Pathognomonisches Zeichen der Lupusnephritis sind intraendotheliale virusartige Einschlüsse in den glomerulären Kapillaren, die Paramyxoviren ähneln.

In 50 % der Fälle werden neben glomerulären Veränderungen auch tubulointerstitielle Veränderungen beobachtet (in Form von Dystrophie und Atrophie des Tubulusepithels, Infiltration des Interstitiums durch mononukleäre Zellen, Skleroseherde). Der Schweregrad der tubulointerstitiellen Veränderungen entspricht in der Regel dem Schweregrad der glomerulären Läsion; isolierte tubulointerstitielle Läsionen sind äußerst selten. Bei 20-25 % der Patienten werden Schäden an kleinen Nierengefäßen festgestellt.

Klinische Varianten der Lupusnephritis

Die moderne klinische Klassifikation der Lupusnephritis wurde von IE Tareeva (1976) vorgeschlagen. Abhängig von der Schwere der Lupusnephritis-Symptome, der Art des Verlaufs und der Prognose können verschiedene Varianten der Lupusnephritis unterschieden werden, die unterschiedliche therapeutische Ansätze erfordern.

• Aktive Nephritis.
  • Schnell fortschreitende Lupusnephritis.
  • Langsam fortschreitende Lupusnephritis:
    • mit nephrotischem Syndrom;
    • mit ausgeprägtem Harnwegssyndrom.
• Inaktive Nephritis mit minimalem Harnsyndrom oder subklinischer Proteinurie.
• Die Symptome einer Lupusnephritis hängen von ihrer morphologischen Variante ab.
• Bei 10–15 % der Patienten entwickelt sich eine schnell fortschreitende Lupusnephritis.
  • Sie entspricht vom klinischen Bild her der klassischen subakuten malignen Glomerulonephritis und ist gekennzeichnet durch eine durch die Aktivität des Nierenprozesses bedingte schnelle Zunahme des Nierenversagens sowie ein nephrotisches Syndrom, Erythrozyturie und arterielle Hypertonie, überwiegend schwerer Form.
  • Ein charakteristisches Merkmal der rasch fortschreitenden Lupusnephritis ist die häufige (bei mehr als 30 % der Patienten) Entwicklung eines DIC-Syndroms, das sich klinisch durch Blutungen (hämorrhagisches Hautsyndrom, Nasen-, Gebärmutter-, Magen-Darm-Blutungen) und Thrombosen manifestiert und durch Laborsymptome wie das Auftreten oder die Zunahme von Thrombozytopenie, Anämie, verringertem Fibrinogengehalt im Blut und einer Zunahme der Konzentration von Fibrinabbauprodukten im Blut gekennzeichnet ist.
  • Häufig geht eine schnell fortschreitende Lupusnephritis mit Schäden am Herzen und dem zentralen Nervensystem einher.
  • Morphologisch entspricht diese Variante am häufigsten einer diffusen proliferativen Lupusnephritis (Klasse IV), oft mit Halbmonden.
  • Die Isolierung dieser Krankheitsform ist auf die schwere Prognose, die Ähnlichkeit des Krankheitsbildes mit anderen schnell fortschreitenden Nephritiden und die Notwendigkeit einer möglichst aktiven Therapie zurückzuführen.
• Bei 30–40 % der Patienten entwickelt sich eine aktive Lupusnephritis mit nephrotischem Syndrom.

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Lupusnephritis

Lupusnephritis ist eine der häufigsten Ursachen des nephrotischen Syndroms bei jungen Frauen. Zu den Besonderheiten des nephrotischen Lupussyndroms zählen die Seltenheit einer sehr hohen Proteinurie (wie sie beispielsweise bei renaler Amyloidose beobachtet wird) und folglich eine geringere Schwere der Hypoproteinämie und Hypoalbuminämie, eine häufige Kombination mit arterieller Hypertonie und Hämaturie sowie eine geringere Rückfallneigung als bei chronischer Glomerulonephritis. Die meisten Patienten haben eine manchmal ausgeprägte Hypergammaglobulinämie und, im Gegensatz zu Patienten mit anderen Ursachen des nephrotischen Syndroms, mäßig erhöhte α2 Globulin- und Cholesterinspiegel. Die morphologische Untersuchung zeigt meist eine diffuse oder fokale proliferative Lupusnephritis, seltener eine membranöse (Klasse III, IV bzw. V).

• Eine aktive Lupusnephritis mit ausgeprägtem Harnwegssyndrom, gekennzeichnet durch Proteinurie von 0,5 bis 3 g/Tag, Erythrozyturie und
  Leukozyturie, wird bei etwa 30 % der Patienten beobachtet.
  • Hämaturie ist ein wichtiges Kriterium für die Aktivität der Lupusnephritis. Die meisten Patienten weisen eine schwere und anhaltende Mikrohämaturie auf, meist kombiniert mit Proteinurie. In 2–5 % der Fälle wird eine Makrohämaturie beobachtet. Eine isolierte Hämaturie (Hämaturennephritis) wird selten beobachtet.
  • Leukozyturie kann sowohl eine Folge des Lupus-Prozesses selbst in den Nieren als auch einer zusätzlichen sekundären Harnwegsinfektion sein. Um diese Prozesse zu differenzieren (um über den rechtzeitigen Beginn einer antibakteriellen Therapie zu entscheiden), ist es ratsam, die Leukozytenformel des Urinsediments zu untersuchen: Bei einer Verschlimmerung der Lupusnephritis wird eine Lymphozyturie festgestellt (Lymphozyten mehr als 20%), und bei einer Sekundärinfektion überwiegen Neutrophile im Urinsediment (mehr als 80%).
  • Bei mehr als 50 % der Patienten mit dieser Form der Lupusnephritis wird eine arterielle Hypertonie beobachtet.
  • Das morphologische Bild wird gleichermaßen häufig durch proliferative Lupusnephritis und mesangiale Formen der Erkrankung (Klassen II, III, IV) repräsentiert.
  • Während bei Patienten mit schnell fortschreitender Lupusnephritis und aktiver Lupusnephritis mit nephrotischem Syndrom das klinische Bild von Anzeichen einer Nierenschädigung dominiert wird, treten bei Patienten mit schwerem Harnwegssyndrom extrarenale Läsionen (Haut, Gelenke, seröse Membranen, Lunge) in den Vordergrund.
• Lupusnephritis mit minimalem Harnsyndrom ist durch eine Proteinurie von weniger als 0,5 g/Tag (subklinische Proteinurie) ohne Leukozyturie und vor allem ohne Erythrozyturie gekennzeichnet. Die Erkrankung verläuft bei normaler Nierenfunktion und ohne arterielle Hypertonie. Die Identifizierung dieser Nephritisform ist wichtig für die Therapiewahl; die Behandlungsintensität wird durch die Läsionen anderer Organe bestimmt. Morphologische Veränderungen entsprechen der Klasse I oder II, werden aber manchmal von tubulointerstitiellen und fibroplastischen Komponenten begleitet.

Klinische Symptome einer Lupusnephritis wie Nierenversagen und arterielle Hypertonie haben eine schwerwiegende prognostische Bedeutung.

• Nierenversagen ist das Hauptsymptom einer rasch fortschreitenden Lupusnephritis. Die Geschwindigkeit des Kreatininanstiegs im Blut ist für die Diagnose wichtig: Eine Verdoppelung des Kreatininspiegels in weniger als 3 Monaten dient als Kriterium für eine rasche Progression. Ein kleiner Teil der Patienten mit Lupusnephritis (5–10 %) weist ein akutes Nierenversagen auf, das neben einer hohen Nephritisaktivität durch das DIC-Syndrom, eine thrombotische Mikroangiopathie der intrarenalen Gefäße beim Antiphospholipid-Syndrom (siehe „Nierenschäden beim Antiphospholipid-Syndrom“), eine Sekundärinfektion und medikamenteninduzierte Nierenschäden infolge einer antibakteriellen Therapie verursacht werden kann. Im Gegensatz zur Bright-Nephritis bedeutet die Entwicklung eines Nierenversagens bei Patienten mit systemischem Lupus erythematodes nicht das Fehlen einer Krankheitsaktivität, selbst bei klinischen Anzeichen einer Urämie. Daher müssen einige Patienten die immunsuppressive Therapie auch nach Beginn der Hämodialyse fortsetzen.
• Arterielle Hypertonie tritt bei durchschnittlich 60–70 % der Patienten mit Lupusnephritis auf. Die Häufigkeit von arterieller Hypertonie und Hämodynamik hängt eng mit dem Grad der Nephritisaktivität zusammen (so wird arterielle Hypertonie bei 93 % der Patienten mit rasch fortschreitender Nephritis und bei 39 % mit inaktiver Nephritis beobachtet). Die schädigende Wirkung der arteriellen Hypertonie auf Nieren, Herz, Gehirn und Blutgefäße bei systemischem Lupus erythematodes wird durch Autoimmunschäden dieser Zielorgane verschlimmert. Arterielle Hypertonie verschlechtert das Gesamt- und Nierenüberleben, erhöht das Sterberisiko durch kardiovaskuläre Komplikationen und die Entwicklung eines chronischen Nierenversagens. Die Normalisierung des arteriellen Blutdrucks nach Erreichen einer Remission der Lupusnephritis bestätigt auch die Beziehung zwischen arterieller Hypertonie bei Lupusnephritis und der Schwere der Prozessaktivität. Nephrosklerose beeinflusst den arteriellen Blutdruck nur in Fällen, in denen sie einen signifikanten Schweregrad erreicht. Bei mäßiger Aktivität von Lupusnephritis und systemischem Lupus erythematodes im Allgemeinen spielt das Antiphospholipid-Syndrom eine besondere Rolle als Ursache für arterielle Hypertonie. Das Risiko, bei Patienten mit systemischem Lupus erythematodes eine "steroidale" arterielle Hypertonie zu entwickeln, beträgt 8-10% und bei Nierenschäden bis zu 20%. Für die Entwicklung einer "steroidalen" arteriellen Hypertonie sind nicht nur die Dosis, sondern auch die Dauer der Behandlung mit Glukokortikoiden wichtig.

Klassifikation von Lupus erythematodes und Lupusnephritis

Abhängig von der Art des Auftretens, der Geschwindigkeit des Fortschreitens von Lupus erythematodes und Lupusnephritis und der polysyndromalen Natur des Prozesses werden akute, subakute und chronische Verläufe des systemischen Lupus erythematodes unterschieden (Klassifikation nach VA Nasonova, 1972).

• In akuten Fällen beginnt die Krankheit plötzlich mit hohem Fieber, Polyarthritis, Serositis und Hautausschlägen. Bereits zu Beginn der Krankheit oder in den folgenden Monaten zeigen sich Anzeichen von Schäden an lebenswichtigen Organen, vor allem der Nieren und des zentralen Nervensystems.
• Im häufigsten subakuten Verlauf entwickelt sich die Krankheit langsamer und wellenförmig. Viszeritis tritt nicht gleichzeitig mit der Schädigung von Haut, Gelenken und serösen Membranen auf. Der für den systemischen Lupus erythematodes charakteristische polysyndromale Charakter entwickelt sich über 2-3 Jahre.
• Der chronische Krankheitsverlauf äußert sich über einen langen Zeitraum in Rückfällen verschiedener Syndrome: Gelenk-, Raynaud- und Werlhof-Syndrom; viszerale Läsionen entwickeln sich spät.

Lupusnephritis ist die schwerwiegendste Organschädigung bei systemischem Lupus erythematodes und tritt bei 60 % der erwachsenen Patienten und 80 % der Kinder auf. Allerdings ist Lupusnephritis neben Arthralgie, Haut- und serösen Membranläsionen ein frühes Symptom von Lupus und tritt nur bei 25 % der Patienten auf, und bei Patienten mit Krankheitsbeginn im Alter von über 50 Jahren - weniger als 5 %. Die Inzidenz der Lupusnephritis hängt von der Art des Krankheitsverlaufs und der Aktivität ab: Am häufigsten sind die Nieren in akuten und subakuten Fällen betroffen, in chronischen Fällen viel seltener. Lupusnephritis entwickelt sich in der Regel in den ersten Jahren nach Ausbruch des systemischen Lupus erythematodes mit hoher immunologischer Aktivität während einer der Exazerbationen der Krankheit. In seltenen Fällen ist diese Nierenschädigung das erste Symptom einer Lupusnephritis und geht deren extrarenalen Manifestationen voraus (die „nephritische“ Maske des systemischen Lupus erythematodes, meist begleitet von einem nephrotischen Syndrom, das bei manchen Patienten mehrere Jahre lang wiederkehren kann, bevor systemische Manifestationen oder Anzeichen einer immunologischen Aktivität der Krankheit auftreten). Die akutesten und aktivsten Formen der Nephritis entwickeln sich vor allem bei jungen Patienten; bei älteren Menschen wird häufiger ein ruhigerer Verlauf sowohl der Lupusnephritis als auch des systemischen Lupus erythematodes festgestellt. Mit zunehmender Krankheitsdauer steigt die Inzidenz von Lupusnephritis.

Die Symptome der Lupusnephritis sind äußerst vielfältig: von anhaltender minimaler Proteinurie, die das Wohlbefinden der Patienten nicht beeinträchtigt und praktisch keinen Einfluss auf die Prognose der Krankheit hat, bis hin zu schwerer subakuter (schnell fortschreitender) Nephritis mit Ödemen, Anasarka, arterieller Hypertonie und Nierenversagen. Bei 75 % der Patienten entwickelt sich eine Nierenschädigung vor dem Hintergrund eines voll ausgeprägten Krankheitsbildes oder bei Vorhandensein von 1 oder 2 Symptomen (meist Arthralgie, Erythem oder Polyserositis). In solchen Fällen sind es manchmal zusätzliche Anzeichen einer Nierenschädigung, die die korrekte Diagnose ermöglichen, obwohl keine Symptome vorliegen, die nur für eine Lupusnephropathie charakteristisch sind.

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Morphologische Klassifikation von Lupus erythematodes und Lupusnephritis

Nach der morphologischen Klassifikation einheimischer Autoren werden folgende Formen der Lupusnephritis unterschieden.

• Fokale Lupus-proliferative Nephritis.
• Diffuse proliferative Lupusnephritis.
• Membranös.
• Mesangioproliferativ.
• Mesangiokapillare.
• Faserkunststoff.

Die morphologische Klassifikation der Lupusnephritis, die 1982 von der WHO vorgeschlagen und 2004 von der International Society of Nephrology genehmigt wurde, die Ergänzungen und Klarstellungen daran vornahm, umfasst 6 Veränderungsklassen.

• Klasse I – minimale mesangiale Lupusnephritis: In der Lichtmikroskopie erscheinen die Glomeruli normal und in der Immunfluoreszenzmikroskopie lassen sich Immunablagerungen im Mesangium nachweisen.
• Klasse II – mesangioproliferative Lupusnephritis: Lichtmikroskopisch sind unterschiedliche Grade mesangialer Hyperzellularität oder Ausdehnung der mesangialen Matrix erkennbar.
• Klasse III – fokale Lupusnephritis: Lichtmikroskopisch zeigt sich eine aktive oder inaktive segmentale (weniger als 50 % des Gefäßbündels sind betroffen) oder globale (mehr als 50 % des Gefäßbündels sind betroffen) endokapilläre oder extrakapilläre Glomerulonephritis, die auch das Mesangium betrifft, in weniger als 50 % der Glomeruli.
• Klasse IV – diffuse Lupusnephritis: Lichtmikroskopisch findet sich eine segmentale oder globale endo- oder extrakapilläre Glomerulonephritis in über 50 % der Glomeruli mit nekrotisierenden Veränderungen sowie Mesangialbeteiligung. Bei dieser Form finden sich meist subendotheliale Ablagerungen.
• Klasse V – membranöse Lupusnephritis ist durch das Vorhandensein von subepithelialen Immunablagerungen gekennzeichnet, die durch Immunfluoreszenz oder Elektronenmikroskopie nachgewiesen werden, sowie durch eine signifikante Verdickung der glomerulären Kapillarwand.
• Klasse VI – sklerosierende Lupusnephritis, bei der mehr als 90 % der Glomeruli vollständig sklerosiert sind.

Beim Vergleich der letzten beiden Klassifikationen kann ihre Ähnlichkeit aufgedeckt werden: Klasse II gemäß der WHO-Klassifikation steht der mesangioproliferativen Glomerulonephritis gemäß der Klassifikation von VV Serov nahe, Klasse V gemäß der WHO-Klassifikation entspricht vollständig der membranösen Nephritis in der inländischen Klassifikation, Klasse VI - fibroplastisch, jedoch sind die Klassen III und IV gemäß der WHO-Klassifikation umfassendere Konzepte als die fokale und diffuse Lupusnephritis gemäß der Klassifikation von VV Serov, da sie neben der fokalen und diffusen proliferativen Lupusnephritis eine Reihe von Fällen von mesangioproliferativer und mesangiokapillärer Glomerulonephritis gemäß der inländischen Klassifikation umfassen. Der morphologische Typ der Erkrankung ist die Grundlage für die Wahl der optimalen Therapie der Lupusnephritis.