Letromara

Letromara ist ein Krebsmedikament; enthält die nicht-steroidale Substanz Letrozol, die die Aktivität der Aromatase verlangsamt (die Prozesse der östrogenen Biosynthese verlangsamt).

Beim Wachstum von Neoplasmageweben ist in Abhängigkeit von der Östrogenmenge die Aufhebung der mit ihrer Aktivität verbundenen stimulierenden Wirkung eine Voraussetzung für die Unterdrückung des Tumorwachstums. Bei postmenopausalen Frauen erfolgt die Östrogenbildung hauptsächlich mit Hilfe des Aromatase-Enzyms, das von den Nebennieren synthetisierte Androgene (hauptsächlich Testosteron mit Androstendion) in Östradiol mit Östron umwandelt. Aus diesem Grund können Sie durch eine spezifische Verlangsamung des Aromatase-Enzyms die östrogene Biosynthese im Tumor und auch im peripheren Gewebe unterdrücken. [1]

Hinweise Letromara

Es wird in solchen Situationen verwendet:

• adjuvante Behandlung des hormonpositiven invasiven Mammakarzinoms (in einem frühen Stadium) bei postmenopausalen Frauen (auch zur erweiterten adjuvanten Behandlung der oben beschriebenen Erkrankung bei Frauen, die seit 5 Jahren eine standardmäßige adjuvante Anwendung von Tamoxifen erhalten haben);
• Erstlinientherapie für hormonabhängiges Mammakarzinom (häufig) in der Postmenopause;
• Therapie bei häufigen Formen des Mammakarzinoms bei postmenopausalen Frauen (natürlich oder künstlich herbeigeführt), bei Rückfall oder Fortschreiten der Erkrankung (bei vorheriger Anwendung von Antiöstrogenen);
• neoadjuvante Behandlung des postmenopausalen hormonpositiven HER-2-negativen Mammakarzinoms - in Fällen, in denen eine Chemotherapie nicht geeignet ist und keine dringende Operation erforderlich ist.

Freigabe Formular

Das Medikament wird in Tablettenform hergestellt - 10 Stück in der Zellplatte. In der Box befinden sich 3 solcher Datensätze.

Pharmakodynamik

Letrozol hemmt die Wirkung von Aromatase während der kompetitiven Synthese mit einer Untereinheit des angegebenen Enzyms - Häm des Hämoproteins P 450; Als Ergebnis wird die östrogene Biosynthese in allen Geweben geschwächt.

Bei gesunden postmenopausalen Frauen reduziert die 1-fache Portion Letrozol, gleich 0,1, 0,5 oder 2,5 mg, die Serumwerte von Östron mit Östradiol (im Vergleich zu den Ausgangswerten) jeweils um 75-78% und auch 78 %. Die maximale Abnahme wird nach 48-78 Stunden festgestellt. [2]

Bei einer häufigen Art von Brustkrebs in der Postmenopause reduziert die tägliche Einnahme von 0,1-0,5 mg Letrozol die Werte von Östron mit Östradiol sowie Östronsulfat im Blutplasma um 75-95% der Ausgangswerte. Die Verabreichung von Dosierungen von 0,5+ mg führt häufig zu Östronraten mit Östronsulfat, die außerhalb der unteren Grenzen der Sensitivität der Methode zum Nachweis von Hormonen liegen. Dies zeigt, dass bei Verwendung solcher Portionen eine stärkere Unterdrückung der Östrogenbindung erfolgt. Die Östrogensuppression während der Therapie wird bei allen Frauen, die das Medikament anwenden, unterstützt.

Pharmakokinetik

Absorption.

Letrozol wird mit hoher Geschwindigkeit vollständig im Magen-Darm-Trakt resorbiert (die durchschnittliche Bioverfügbarkeit beträgt 99,9 %). Nahrung verringert die Resorptionsrate schwach (die durchschnittliche Dauer bis zum Erreichen des Blutspiegels Tmax von Letrozol beträgt 60 Minuten bei Verabreichung auf nüchternen Magen und 120 Minuten bei Einnahme mit Nahrung). Die Durchschnittswerte der Blutsubstanz Cmax betragen 129 ± 20,3 nmol/l nach Verabreichung auf nüchternen Magen, sowie 98,7 ± 18,6 nmol/l nach Einnahme mit Nahrung. In diesem Fall ändert sich der Absorptionsgrad von Arzneimitteln nicht.

Geringfügige Schwankungen der Resorptionsrate werden als ohne klinische Bedeutung angesehen, sodass Letrozol unabhängig von der Nahrungsaufnahme eingenommen werden kann.

Vertriebsprozesse.

Die Proteinsynthese von Letrozol beträgt ungefähr 60 % (das meiste davon mit Albumin (55 %)). Indikatoren für die Substanz in den Erythrozyten sind etwa 80 % der Plasmawerte.

Mit der Einführung von 2,5 mg Letrozol, markiert mit 14C, gehören etwa 82 % der Radioaktivität im Blutplasma zum unveränderten Wirkstoff. Aus diesem Grund ist die systemische Wirkung der Stoffwechselelemente der Substanz eher schwach.

Das Arzneimittel ist umfangreich und wird mit hoher Geschwindigkeit im Gewebe verteilt. Die angenommenen Indikatoren für das Verteilungsvolumen bei Gleichgewichtskonzentrationen sind ungefähr 1,87 ± 0,47 l / kg.

Stoffwechselprozesse und Ausscheidung.

Ein erheblicher Teil von Letrozol ist an Stoffwechselprozessen mit der Bildung eines nicht-medizinischen Carbinol-Stoffwechselelements beteiligt - dies ist der Hauptausscheidungsmechanismus.

Die Indikatoren für die Austauschclearance des Arzneimittels sind 2,1 l / h, was niedriger ist als die Werte des intrahepatischen Kreislaufs (ca. 90 l / h). Es wird darauf hingewiesen, dass die Umwandlung des Wirkstoffs in die Stoffwechselkomponente mit Hilfe der Isoenzyme CYP3A4 mit CYP2A6 des Hämoproteins P450 realisiert wird. Die Bildung einer geringen Menge anderer, noch nicht definierter Stoffwechselelemente und darüber hinaus die Ausscheidung unveränderter Stoffe mit Kot und Urin hat einen geringen Einfluss auf die Gesamtausscheidung von Letromara.

Die geschätzte terminale Halbwertszeit aus Blutplasma beträgt etwa 2-4 Tage. Bei täglicher Verabreichung von 2,5 mg Arzneimitteln erscheinen seine Gleichgewichtswerte über einen Zeitraum von 0,5 bis 1,5 Monaten (sie sind ungefähr siebenmal höher als das bei einmaligem Gebrauch einer ähnlichen Portion beobachtete Niveau). Gleichzeitig ist der Gleichgewichtsindikator 1,5-2 mal höher als die Gleichgewichtsmarken, die von Berechnungen auf der Grundlage der nach der Einführung der 1-fachen Menge des Arzneimittels festgestellten Werte angenommen wurden. Daraus lässt sich ableiten, dass bei täglicher Anwendung der Substanz in einer 2,5-mg-Portion ihre pharmakokinetischen Parameter leicht nichtlinear werden. Da der Gleichgewichtsspiegel während der Therapie über einen langen Zeitraum aufrechterhalten wird, kann davon ausgegangen werden, dass es nicht zu einer Kumulation von Letrozol kommt.

Linearitäts-/Nichtlinearitätsindikatoren.

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Letrozol entsprechen denen nach der Einführung einer 1-fachen oralen Dosis bis zu 10 mg (innerhalb von 0,01-30 mg Portionen) und zusätzlich nach täglichen Portionen bis zu 1,0 mg (innerhalb von 0,1-5 mg).

Die orale Gabe einer 1-fachen Portion von 30 mg führte zu einem leichten, aber proportionalen Anstieg des AUC-Spiegels. Die Verwendung von Tagesdosen von 2,5 und 5 mg verursacht einen Anstieg des AUC-Indikators um etwa das 3,8- sowie das 12-fache (zum Vergleich, wenn eine Portion von 1,0 mg pro Tag verabreicht wurde, waren diese Werte das 2,5- und 5-fache).

Dies lässt den Schluss zu, dass die empfohlene Tagesdosis von 2,5 mg grenzwertig sein kann, mit deren Einführung ein Missverhältnis festgestellt werden kann; bei einer Tagesdosis von 5 mg wird das Missverhältnis deutlicher. Dosierungsdisproportionen sind höchstwahrscheinlich mit einer Sättigung der metabolischen Ausscheidungsprozesse verbunden.

Gleichgewichtswerte werden nach 1-2 Monaten beobachtet, wenn eines der untersuchten Dosierungsschemata verwendet wird (im Bereich von 0,1-5,0 mg täglich).

Dosierung und Verabreichung

Das Medikament sollte in einer Tagesdosis von 2,5 mg eingenommen werden. Im Falle einer adjuvanten (auch verlängerten) Behandlung sollte der Therapiezyklus über 5 Jahre oder bis zum Auftreten eines Rückfalls der Pathologie fortgesetzt werden. Bei Menschen mit Metastasen wird die Behandlung fortgesetzt, bis die Symptome des Krankheitsverlaufs sichtbar werden. Bei der adjuvanten Therapie müssen auch Optionen mit einem sequentiellen Behandlungsschema (Verabreichung von Letrozol über einen Zeitraum von 2 Jahren, gefolgt von einem Übergang zu einer 3-jährigen Anwendung von Tamoxifen) in Betracht gezogen werden.

Bei der neoadjuvanten Therapie wird die Verabreichung des Arzneimittels über einen Zeitraum von 4-8 Monaten fortgesetzt - um die Größe des Neoplasmas optimal zu reduzieren. Bei schlechtem Ansprechen auf die Behandlung sollte die Einnahme von Letromara abgesagt und eine geplante Operation durchgeführt oder die Möglichkeiten einer weiteren Therapie mit dem Patienten besprochen werden.

Anwendung bei Frauen mit Nieren- / Leberfunktionsstörungen.

Personen mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung oder Nierenfunktionsstörung (CC-Werte größer als 10 ml pro Minute) benötigen keine Dosisänderungen.

Die Erfahrungen mit der Anwendung von Arzneimitteln bei Menschen mit CC-Werten < 10 ml pro Minute oder schwerer Leberfunktionsstörung sind sehr begrenzt. Es ist notwendig, den Zustand solcher Patienten während der Therapie sorgfältig zu überwachen.

Das Medikament wird oral ohne Bezug auf die Nahrungsaufnahme verwendet, da es den Absorptionsgrad des Medikaments nicht ändert.

Die vergessene Portion muss sofort nach Erinnerung eingenommen werden. Wenn dies jedoch kurz vor der Anwendung einer neuen Dosis passiert ist (z. B. 2-3 Stunden), sollte die vorherige Portion übersprungen werden und eine neue gemäß dem vorgeschriebenen Schema eingenommen werden. Es ist verboten, eine doppelte Dosis zu verwenden, da bei einer Tagesdosis von mehr als 2,5 mg eine Gesamtexposition festgestellt wurde, die die proportionale Norm überstieg.

• Bewerbung für Kinder

In der Pädiatrie wird das Medikament nicht verschrieben, da keine Informationen über seine Wirksamkeit und therapeutische Sicherheit in dieser Altersgruppe vorliegen. Die verfügbaren Informationen zur Anwendung sind sehr begrenzt, was eine Auswahl der Dosierungsportionen unmöglich macht.

Verwenden Letromara Sie während der Schwangerschaft

Patienten mit Perimenopause oder gebärfähigem Alter.

Letromar darf nur bei Frauen angewendet werden, bei denen die Postmenopause zuverlässig diagnostiziert wurde. Es liegen Informationen über Fälle von Spontanaborten oder angeborenen Fehlbildungen bei Neugeborenen bei Anwendung von Letrozol während der Schwangerschaft vor.

Unter Berücksichtigung der Informationen über die Erneuerung der Eierstockaktivität bei der Anwendung von Letrozol, auch bei bestehender Postmenopause zum Zeitpunkt des Behandlungsbeginns, muss der Arzt die Patientin gegebenenfalls über eine zuverlässige Verhütung konsultieren.

Schwangerschaft.

Unter Berücksichtigung der Erfahrungen mit Medikamenten, die individuelle Situationen mit dem Auftreten angeborener Anomalien (äußere Genitalien, die eine Zwischenform aufweisen, sowie Verschmelzung der Lippen) aufzeigen, kann festgestellt werden, dass die Medikation zu angeborenen Störungen führen kann wenn es während der Schwangerschaft eingeführt wird. Tierversuche haben Reproduktionstoxizität gezeigt. Daher wird das Medikament nicht für schwangere Frauen verschrieben.

Stillzeit.

Es liegen keine Informationen darüber vor, ob Letrozol mit seinen Stoffwechselelementen in die Muttermilch übergehen kann, sodass eine Gefährdung des Babys nicht ausgeschlossen werden kann. In dieser Hinsicht wird Letromar nicht für HS verwendet.

Kontraindikationen

Die wichtigsten Kontraindikationen:

• starke Empfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder anderen Elementen des Arzneimittels;
• endokriner Status, der der prämenopausalen Periode entspricht;
• Patienten im gebärfähigen Alter.

Nebenwirkungen Letromara

Unter den Seitenzeichen:

• Invasionen und Infektionen: Läsionen der Harnwege;
• Tumore, bösartig oder gutartig sowie unbekannter Art (einschließlich Polypen und Zysten): Schmerzen im Bereich des Tumors1;
• Probleme mit der Funktion von Blut und Lymphe: Leukopenie;
• Immunstörungen: anaphylaktische Manifestationen;
• Störungen des Ernährungsregimes und der Stoffwechselprozesse: Anorexie, Hypercholesterinämie und gesteigerter Appetit;
• psychische Probleme: Angst (auch Nervosität), Depression und Reizbarkeit;
• Manifestationen im Zusammenhang mit NS: Schläfrigkeit, Schlaganfall, Kopfschmerzen, Gedächtnisstörungen und Geschmacksstörungen sowie Schwindel, Schlaflosigkeit, Dysästhesie (dazu gehört Hypästhesie mit Parästhesie) und Karpaltunnelsyndrom;
• Sehbehinderung: Reizungen im Augenbereich, Katarakte und verschwommenes Sehen;
• Störungen der Herzarbeit: Tachykardie, Herzklopfen1 und Fälle von Myokardischämie (darunter Verschlechterung des Verlaufs von Angina pectoris oder ihrer Entwicklung, Ischämie und Myokardinfarkt sowie Angina pectoris, die eine Operation erfordern);
• Läsionen des Gefäßsystems: Lungenembolie, Hitzewallungen, Thrombophlebitis (auch die tiefen und oberflächlichen Venen betreffen), erhöhter Blutdruck, zerebrovaskuläre Infarkte und Thrombosen in der Arterienregion;
• thorakale, respiratorische und mediastinale Probleme: Husten oder Dyspnoe;
• Dysfunktion des Magen-Darm-Traktes: Schmerzen im Bauchbereich, Xerostomie, Übelkeit, Verstopfung, Stomatitis1, Erbrechen, Durchfall und Dyspepsie1;
• Störungen der hepatobiliären Aktivität: Hepatitis und ein Anstieg der Leberenzyme;
• Läsionen des subkutanen Gewebes und der Epidermis: Juckreiz, Alopezie, TEN, Hyperhidrose, Urtikaria, epidermale Trockenheit, Hautausschlag (auch makulopapulöser, erythematöser, vesikulärer und psoriatischer Hautausschlag), Quincke-Ödem und Erythema multiforme;
• Funktionsstörungen des Bindegewebes und des Bewegungsapparates: Osteoporose, Muskelschmerzen, Arthritis oder Arthralgie, Knochenbrüche oder Schmerzen im Knochenbereich1 und stenosierende Ligamentitis;
• eingeschränkte Nieren- und Harnfunktion: vermehrtes Wasserlassen;
• Symptome im Zusammenhang mit der Brust und der Fortpflanzungsaktivität: Ausfluss oder Blutungen aus der Vagina und vaginale Trockenheit sowie Schmerzen im Brustbereich;
• systemische Störungen: peripheres oder generalisiertes Ödem, Durst, erhöhte Müdigkeit (einschließlich Unwohlsein und Asthenie), Trockenheit der Schleimhäute und Temperaturerhöhung;
• Testindikationen: Gewichtszunahme oder -abnahme.

 1 ausschließlich bei der Behandlung von metastasierten Läsionen.

Überdosis

Es liegen sporadische Daten zur Entwicklung einer Letromara-Vergiftung vor.

Es gibt kein spezifisches Behandlungsschema für eine Überdosierung. Es werden symptomatische und unterstützende Maßnahmen durchgeführt.

Wechselwirkungen mit anderen Drogen

Die Stoffwechselprozesse des Medikaments werden teilweise mit Hilfe von CYP2A6-Elementen mit CYP3A4 realisiert. Daher kann die Gesamtausscheidung von Letrozol durch Medikamente beeinflusst werden, die einen Einfluss auf die oben genannten Enzyme haben. Offensichtlich haben die Stoffwechselprozesse von Letrozol eine geringe Affinität zu CYP3A4, da dieses Enzym keine Sättigung bei Werten erfährt, die 150-mal höher sind als der Letrozolspiegel, der bei einem typischen klinischen Bild im Blutplasma im Gleichgewicht beobachtet wird.

Tamoxifen sowie andere antiöstrogene oder östrogenhaltige Medikamente können die therapeutische Aktivität von Letrozol neutralisieren. Gleichzeitig wurde festgestellt, dass bei Kombination des Arzneimittels mit Tamoxifen die Plasmaparameter des ersteren erheblich reduziert werden. Es ist notwendig, die Anwendung von Letrozol zusammen mit Tamoxifen, Östrogenen oder anderen Östrogenantagonisten abzubrechen.

Arzneimittel, die den Serumspiegel von Letrozol erhöhen können.

Medikamente, die die Wirkung von CYP3A4 mit CYP2A6 verlangsamen, können die Stoffwechselprozesse von Letrozol schwächen, was seine Plasmawerte erhöht. Die Anwendung zusammen mit Arzneimitteln, die diese Enzyme stark unterdrücken (unter Substanzen, die CYP3A4 stark hemmen, Itraconazol und Ritonavir mit Ketoconazol, Telithromycin, Voriconazol und Clarithromycin; unter den Elementen, die gegen CYP2A6 wirken, Methoxalen) kann die Exposition von Letromara erhöhen. Aus diesem Grund müssen Frauen, die diese Medikamente einnehmen, sie mit äußerster Vorsicht anwenden.

Medikamente, die den Serumletrozolspiegel senken können.

Substanzen, die die Wirkung von CYP3A4 induzieren, können die Stoffwechselprozesse von Arzneimitteln verbessern, was zu einer Abnahme des Plasmaspiegels von Letrozol führt. Die gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die die Wirkung von CYP3A4 stimulieren (dies schließt Carbamazepin mit Phenytoin, Phenobarbital und Johanniskraut ein) kann zu einer Verringerung der Letrozol-Exposition führen. Aus diesem Grund müssen Personen, die starke Induktoren der CYP3A4-Komponente verwenden, bei der Kombination mit Letromara sehr vorsichtig sein. Es liegen keine Daten darüber vor, welche Wirkstoffe die CYP2A6-Aktivität induzieren.

Die Einnahme von 2,5 mg Arzneimitteln zusammen mit Tamoxifen (20 mg einmal täglich) führte zu einer durchschnittlichen Abnahme des Plasma-Letrozol-Index um 38 %.

Klinische Beweise aus der Untersuchung der Behandlung von Brustkrebs der zweiten Wahl zeigen, dass die Arzneimittelwirkung durch die Anwendung von Letrozol sowie die Häufigkeit negativer Symptome nicht zunahmen, wenn das Arzneimittel unmittelbar nach Tamoxifen angewendet wurde. Der Mechanismus der beschriebenen Interaktion konnte noch nicht geklärt werden.

Substanzen, deren systemische Intra-Serum-Werte sich durch die Exposition gegenüber Letrozol ändern können.

In vitro unterdrückt das Medikament die Isoenzyme des Hämoproteins P 450 - Elemente von CYP2A6 sowie CYP2C19 (mäßig), aber die klinische Bedeutung dieser Reaktion ist nicht bekannt. Es ist notwendig, das Arzneimittel sehr sorgfältig mit Substanzen zu kombinieren, deren Ausscheidung von der Aktivität von CYP2C19 abhängt, die ebenfalls ein enges Arzneimittelspektrum aufweisen (darunter Clopidogrel und Phenytoin).

Lagerbedingungen

Letromara sollte außerhalb der Reichweite von kleinen Kindern aufbewahrt werden. Temperaturwerte liegen innerhalb der 25 °C-Marke.

Haltbarkeit

Letromara kann ab dem Zeitpunkt der Vermarktung des therapeutischen Wirkstoffs für einen Zeitraum von 4 Jahren angewendet werden.

Analoga

Analoga der Droge sind Letero, Femara mit Aralet, Letrozol mit Lezra, Letrotera mit Etruzil und Letorayp.