Speicheldrüsenkrebs

Das Azinuszellkarzinom der Speicheldrüse wurde zunächst als seröses Zelladenom angesehen. Foote und Frazel stellten jedoch 1954 fest, dass dieser Tumor aggressiv war, infiltrativ wächst und metastasiert. Sie betrachteten ihn als eine differenzierte Form des Azinuszelladenokarzinoms der Speicheldrüse und stellten fest, dass die meisten Azinuszelltumoren mit entsprechender Behandlung heilbar waren.

In der nachfolgenden WHO-Klassifikation von 1972 wurde es als Azinuszelltumor eingestuft. Derzeit ist die Bezeichnung „Azinuszelltumor“ nicht mehr korrekt, da das maligne Potenzial dieser Neoplasie eindeutig belegt ist. Das Azinuszellkarzinom ist ein maligner epithelialer Tumor des S. sigmoideus, bei dem einige Tumorzellen Anzeichen einer serös-azinären Differenzierung aufweisen, die durch zytoplasmatische sekretorische Zymogengranula gekennzeichnet ist. Zellen der S.-sigmoideus-Gänge sind ebenfalls Bestandteil dieser Neoplasie. Code: 8550/3.

Synonyme: Azinuszell-Adenokarzinom, Azinuszellkarzinom.

Frauen erkranken etwas häufiger an Speicheldrüsenkrebs als Männer. Patienten mit AK gehören einem breiten Altersspektrum an – vom Kleinkind bis zum Senior, mit nahezu gleichmäßiger Verteilung in den Altersgruppen von 20 bis 70 Jahren. Bis zu 4 % der Patienten sind unter 20 Jahre alt. In der überwiegenden Mehrheit (über 80 %) der Fälle ist die AK in der Ohrspeicheldrüsen-SG lokalisiert, gefolgt von kleinen SG der Mundhöhle (ca. 1–7 %), ca. 4 % – submandibulären SG und bis zu 1 % – sublingualen SG.

Klinisch manifestiert sich Speicheldrüsenkrebs meist als langsam wachsender, fester, nicht fixierter Tumor in der Ohrspeicheldrüsenregion. Bei multifokalem Wachstum kann es jedoch zu einer Fixierung des Tumors an Haut und/oder Muskeln kommen. Ein Drittel der Patienten klagt über intermittierende oder diffuse Schmerzen, und 5–10 % leiden unter einer Parese oder Lähmung der Gesichtsmuskulatur. Die Symptomdauer beträgt im Durchschnitt weniger als ein Jahr, kann aber in seltenen Fällen mehrere Jahre betragen.

Speicheldrüsenkrebs breitet sich zunächst mit regionaler Metastasierung in den Lymphknoten des Halses aus. Dann treten Fernmetastasen auf - am häufigsten in der Lunge.

Makroskopisch handelt es sich um einen dichten, solitären Tumor ohne klare Abgrenzung zum umgebenden Drüsengewebe. Die Größe variiert von 0,5 bis 2, seltener bis zu 8 cm, am Schnitt grauweiß, stellenweise braun mit mit bräunlicher Flüssigkeit gefüllten Hohlräumen oder mit serösem Inhalt. Zystische Formationen unterschiedlicher Größe sind von festem, lockerem Drüsengewebe umgeben. In einigen Fällen ist die Tumoroberfläche fest, cremegrau, ohne zystische Hohlräume. Die Dichte des Knotens variiert je nach Verhältnis der festen und zystischen Komponenten. Der Tumor befindet sich in einer Kapsel, die Kapsel befindet sich jedoch möglicherweise nicht über ihre gesamte Länge. Rezidivierende Tumoren sind in der Regel fester Natur, weisen nekrotische Herde auf und haben keine Kapsel. Am Schnitt ähnelt die Tumoroberfläche nicht einem pleomorphen Adenom mit seinem rutschigen, glänzenden, bläulich-durchscheinenden Gewebe. Es wurden multifokales Tumorwachstum und Gefäßinvasion festgestellt. Ultrastrukturelle Untersuchungen zeigten die Ähnlichkeit von Tumorzellen mit serösen Azinuselementen der Endabschnitte des Gastrointestinaltrakts.

Das mikroskopische Bild zeigt Anzeichen von infiltrativem Wachstum. Runde und polygonale Zellen haben ein körniges basophiles Zytoplasma und eine gut abgegrenzte Zellmembran, einige Zellen sind vakuolisiert. Manchmal haben die Zellen eine kubische Form und manchmal sind sie so klein, dass sie ihre klaren Konturen verlieren; es zeigen sich Zellpolymorphismus und mitotische Figuren. Tumorzellen haben Merkmale von Epithelzellen und bilden chaotisch ein festes, trabekuläres Muster, Streifen und Nester sowie azinäre und glanduläre Formationen. Zellen bilden feste Felder, weniger differenzierte Zellen bilden follikel- und glanduläre Strukturen. Stromale fibrovaskuläre Schichten sind schmal, haben dünnwandige Gefäße, es gibt Nekrose- und Verkalkungsherde. Die wichtigsten charakteristischen Merkmale dieser Tumorform sind eine überwiegend feste Struktur, Ähnlichkeit mit serösen azinären Zellen, Homogenität der Tumorzellen und das Fehlen glandulärer Strukturen sowie eine spezifische Körnigkeit des Zytoplasmas.

Histologisch sind, basierend auf der Differenzierung der Zellen in Richtung seröser Acini, eine Reihe morphologischer Wachstumsmuster und Tumorzelltypen möglich. Spezifische Typen sind azinäre, duktale, vakuolisierte und klarzellige Zellen. Unspezifische Typen sind glanduläre, solide-lobuläre, mikrozystische, papillär-zystische und follikuläre Zellen. Azinäre Zellen sind groß, polygonal, mit leicht basophilem granulärem Zytoplasma und einem gerundeten, exzentrisch gelegenen Kern. Zytoplasmatische Granula von Zymogenen ergeben eine positive PAS-Reaktion, sind resistent gegenüber Diastase und färben sich mit Mucicarmin schwach oder gar nicht an. Die PAS-Reaktion kann jedoch manchmal fokal sein und nicht sofort sichtbar. Duktale Zellen sind kleiner, eosinophil, kubisch geformt und haben einen zentral gelegenen Kern. Sie umgeben Lumen unterschiedlicher Größe. Vakuolisierte Zellen enthalten zytoplasmatische PAS-negative Vakuolen unterschiedlicher Größe und variabler Anzahl. Helle Zellen ähneln Azinuszellen in Form und Größe, aber ihr Zytoplasma wird weder mit Routinemethoden noch mit der PAS-Reaktion angefärbt. Drüsenzellen sind rund oder polygonal, oxyphil mit einem runden Kern und eher undeutlichen Rändern. Sie bilden oft synzytiale Bündel. Die glandulär-zelluläre Variante wird durch vorherrschende Zellen mit sehr geringer zytoplasmatischer Granularität repräsentiert. Die Intensität der zytoplasmatischen Färbung hängt von der Granularität der Zellen ab, die eine große Ähnlichkeit mit den Proenzym-Granula seröser Zellen der SG aufweisen. Diese Ähnlichkeit zeigt sich nicht nur in Aussehen, Verteilung und Anordnungsdichte, sondern auch in der Fähigkeit zur intensiven Anfärbung mit Hämatoxylin, Eosin und PAS. Diese Zellen enthalten keinen Schleim, kein Fett und keine Silbergranula; es sind Vakuolen, Zysten und freie Räume vorhanden. Die Zellen befinden sich zwischen den Zysten in einer festen Masse oder bilden netzartige Drüsen- und Azinusstrukturen. Das spärliche Tumorstroma besteht aus reich vaskularisiertem Bindegewebe mit seltenen Ansammlungen lymphatischer Elemente.

Beim festen Strukturtyp liegen die Tumorzellen eng beieinander und bilden Bündel, Knoten und Aggregate. Der mikrozystische Typ ist durch das Vorhandensein vieler kleiner Räume (von einigen Mikrometern bis Millimetern) charakteristisch. Ausgeprägte zystische Hohlräume mit größerem Durchmesser als beim mikrozystischen Typ, die teilweise mit papillärer Proliferation des Epithels gefüllt sind, charakterisieren den zystisch-papillären (oder papillär-zystischen) Typ. Bei dieser Variante sind sekundäre Veränderungen besonders häufig in Form einer ausgeprägten Vaskularisierung, Blutungen unterschiedlicher Dauer und sogar mit Anzeichen einer Phagozytose von Hämosiderin durch Tumorzellen der Zystenlumen sichtbar. Der follikuläre Typ ist durch mehrere zystische Hohlräume gekennzeichnet, die mit Epithel ausgekleidet und mit eosinophilem Proteingehalt gefüllt sind, was Schilddrüsenfollikeln mit Kolloid ähnelt. Psammomkörper können sichtbar sein, manchmal zahlreich, und werden durch zytologische Untersuchung nach Feinnadelbiopsie erkannt.

Obwohl Speicheldrüsenkrebs meist einen einzigen Zelltyp und ein einziges Wachstumsmuster aufweist, gibt es in vielen Fällen Kombinationen aus Zell- und morphologischen Typen. Am häufigsten sind die Azinuszell- und Gangzelltypen, während alle anderen Typen wesentlich seltener sind. Somit tritt die klarzellige Variante in höchstens 6 % der Speicheldrüsenkrebsfälle auf. Sie ist normalerweise fokaler Natur und bereitet selten diagnostische Schwierigkeiten. Das Zytoplasma der klarzelligen Variante ist wasserfarben. Die Zellen enthalten kein Glykogen, Fett oder PAB-positives Material im Zytoplasma. Der Zellkern ist zentral gelegen, rund, vesikulär und dunkel mit undeutlichen Nukleoli. Mitotische Figuren fehlen. Die Zellmembran umgibt die Zelle sehr deutlich. Klare Zellen bilden solide oder trabekuläre Cluster mit einer kleinen Zahl glandulärer oder azinärer Strukturen. Unter den Architekturtypen sind die solide-lobulären und mikrozystischen am häufigsten, gefolgt von papillär-zystischen und follikulären

In vielen Fällen von AC zeigt sich eine ausgeprägte lymphatische Infiltration des Stromas. Das Vorhandensein und der Schweregrad dieser Infiltration haben keine prognostische Bedeutung, sie tritt jedoch häufiger bei weniger aggressiven und klar abgegrenzten AC mit mikrofollikulärer Struktur und niedrigem Proliferationsindex auf. Ein solcher Speicheldrüsenkrebs ist durch eine dünne fibröse Pseudokapsel abgetrennt und von lymphatischen Infiltraten mit Bildung von Proliferationszentren umgeben.

Elektronenmikroskopisch zeigen sich runde, dichte, multiple zytoplasmatische Sekretionsgranula, die charakteristisch für Azinuszellen sind. Anzahl und Größe der Granula variieren. Ein raues endoplasmatisches Retikulum, zahlreiche Mitochondrien und vereinzelte Mikrovilli sind ebenfalls charakteristische ultrastrukturelle Merkmale. In einigen Zellen finden sich Vakuolen unterschiedlicher Größe und Form. Die Basalmembran trennt Gruppen von Azinus- und Gangzellen vom Stroma. Es wurde festgestellt, dass Lichtzellen auf lichtoptischer Ebene das Ergebnis künstlicher Veränderungen oder Erweiterungen des endoplasmatischen Retikulums, Lipideinschlüssen, enzymatischen Abbaus von Sekretionsgranula usw. sind.

Die ultrastrukturelle Untersuchung der Azinuszellen des Tumors ergab im Zytoplasma vieler Zellen einen bestimmten Typ von Sekretgranula, die den Granula normaler seröser Zellen der Speicheldrüsenazini ähnelten. Einige Forscher fanden zwei Arten von Zellen: solche mit Sekretgranula im Zytoplasma und solche ohne. Letztere enthielten gut entwickelte Organellen. Sekretgranula waren im apikalen Teil des Zytoplasmas lokalisiert. Das Zytoplasma mancher Zellen war fast vollständig mit Sekretgranula ausgefüllt, im Zytoplasma anderer Zellen waren sie jedoch sehr vereinzelt. In solchen Zellen waren Organellen selten und es gab nur eine kleine Zahl Mitochondrien. Der lamellare Komplex und das endoplasmatische Retikulum waren nicht zu unterscheiden. Neoplastische Zellen ohne Sekretgranula enthielten jedoch gut entwickelte zytoplasmatische Organellen. Sie kamen im endoplasmatischen Retikulum in Hülle und Fülle vor und enthielten zahlreiche Mitochondrien. Der lamellare Komplex war in vielen Zellen sichtbar. Die Oberfläche der mit Sekretgranula gefüllten Zellen war glatt, ihre Mikrovilli am Zellrand wiesen jedoch keine Sekretgranula auf. Ribosomen befanden sich gegenüber der Zytoplasma- und Kernmembran. Es wurde ein Übergang zwischen den klaren Zellen und den gerillten Gangzellen beobachtet.

Histogenetisch entstanden die Azinuszellen des Tumors aus reifen serösen Zellen der GS-Acini infolge maligner Transformation von Zellen des terminalen Ganges mit histologischer Differenzierung zu Azinuszellen. Es wurde jedoch gezeigt, dass normale Azinuszellen eine mitotische Teilung durchlaufen können und einige Speicheldrüsenkrebsarten als Folge der Transformation dieses Zelltyps entstehen können. Morphologische, histochemische und ultrastrukturelle Untersuchungen haben die Ähnlichkeit von Tumorzellen mit serösen Zellen gezeigt und theoretische Konzepte bestätigt. Die sekretorische Aktivität von Tumorzellen ähnelt der von normalen serösen Zellen der GS-Acini. Das klarzellige Speicheldrüsenkarzinom, ein morphologisch eigenständiger Tumor, entwickelt sich wahrscheinlich aus den gestreiften Zellen des Ganges.

Für niedrig differenzierten Speicheldrüsenkrebs sind ausgeprägter Zellpolymorphismus, hohe proliferative Aktivität und häufige mitotische Erscheinungen charakteristisch, was durch die schlechtere Prognose bestätigt wird.

Der beste Prädiktor als der Tumorgrad ist meist das Krankheitsstadium. Große Tumorgrößen, die Ausbreitung des Prozesses in die tiefen Teile der Ohrspeicheldrüse, Anzeichen einer unvollständigen und nicht ausreichend radikalen Tumorresektion – all dies deutet auf eine schlechte Prognose hin. Im Hinblick auf die proliferative Aktivität des Neoplasmas ist der Ki-67-Markierungsindex der zuverlässigste Marker. Liegt dieser Wert unter 5 %, werden keine Tumorrezidive beobachtet. Bei einem Ki-67-Markierungsindex von 10 % oder mehr haben die meisten Patienten eine sehr schlechte Prognose.

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Mukoepidermoidkarzinom der Speicheldrüse

Das mukoepidermoide Speicheldrüsenkarzinom ist seit 1921 unter verschiedenen Namen bekannt. 1945 beschrieben F.W. Stewart et al. den Tumor unter dem Begriff „mukoepidermoider Tumor“, was seine histologische Struktur widerspiegelt. Es handelt sich um einen malignen glandulären Epitheltumor, der durch Schleim-, Intermediär- und Epidermoidzellen mit säulenförmigen, klarzelligen und onkozytischen Merkmalen gekennzeichnet ist. Code: 8430/0.

Synonyme: gemischtes epidermoidales und muzinöses Karzinom.

Forschungen ausländischer und inländischer Pathologen und Kliniker dienten als Grundlage für die Einordnung des Mukoepidermoidtumors in die Gruppe der Karzinome. Klinisch und morphologisch unterscheidet man einen gut differenzierten Typ mit geringem Malignitätsgrad und einen schlecht differenzierten Typ mit hohem Malignitätsgrad. Einige Forscher unterscheiden auch einen intermediären Typ – mäßig differenziert mit durchschnittlichem Malignitätsgrad. L. Sikorowa und J.W. Meyza (1982) sind jedoch der Ansicht, dass es keine ausreichend klaren histologischen Kriterien zur Unterscheidung eines intermediären Typs gibt.

Makroskopisch weist niedriggradiger Speicheldrüsenkrebs normalerweise eine klare Abgrenzungslinie zum umgebenden Gewebe auf, hat jedoch keine Kapsel und zeigt Anzeichen von infiltrativem Wachstum. Die Tumorgröße beträgt 2 bis 5 cm. Der Tumorknoten auf dem Schnitt hat eine schleimige Oberfläche, oft sind zystische Hohlräume sichtbar; manchmal wird das Neoplasma durch einen oder mehrere zystische Hohlräume dargestellt. Ein hochgradiger Tumor hat Abmessungen von 3 bis 10 cm, ist dicht, unbeweglich, infiltriert das umgebende Gewebe, ohne zystische Hohlräume, mit Blutungen und nekrotischen Bereichen. Oberflächlicher Speicheldrüsenkrebs hat eine bläulich-rötliche Farbe und kann eine Mukozele oder Gefäßläsion vortäuschen. Die Schleimhaut über dem im Gaumen lokalisierten Tumor kann ein papilläres Aussehen haben. Manchmal ist die erodierte Oberfläche des Knochens sichtbar.

Mikroskopisch wird Speicheldrüsenkrebs durch verschiedene Zelltypen repräsentiert: undifferenzierte, intermediäre, epidermoidale, klare und schleimproduzierende Zellen. Undifferenzierte Zellen sind klein, etwas größer als ein Lymphozyt, rund oder oval und haben einen kleinen runden Kern. Chromatin wird mit Hämatoxylin intensiv gefärbt. Das Zytoplasma ist basophil. Diese Zellen enthalten keinen Schleim und sind PAB-negativ. Sie bilden feste Schichten und Stränge, oft an der Peripherie der Tubuli und Epithelschichten aus stärker differenzierten Zellen. Undifferenzierte Zellen können in zwei Richtungen in intermediäre, klare, epidermoidale und schleimproduzierende Zellen differenzieren – epidermoidale und glanduläre. Die Differenzierung in Epidermoidzellen ist schwach und indirekt über intermediäre Zellen. Die Differenzierung in glanduläre Zellen erfolgt überwiegend direkt. Intermediäre Zellen (Zellen ohne jegliche Spezifität) sind größer als undifferenzierte Zellen. Sie haben einen kleinen vesikulären Kern und eosinophiles Zytoplasma. Ihre Anzahl variiert, aber in vielen Fällen stellen sie den größten Teil der Tumorkomponente dar. Das Ergebnis ihrer pluripotenten Differenzierung sind Becherzellen, klare Zellen und Epidermoidzellen.

Epidermoidzellen sind mittelgroß, rund oder polyedrisch. Ihr Zytoplasma ist azidophil, der Zellkern ist vesikulär und enthält Nukleolen. Wie undifferenzierte Zellen bilden sie feste Schichten und Stränge und können zystische Hohlräume auskleiden. Keratohyalin und Desmosomen machen sie Plattenepithelzellen ähnlich.

Helle Zellen variieren in Größe und Form und haben ein helles, transparentes („leeres“) Zytoplasma, das Glykogen enthält. Der Zellkern ist klein, vesikulär oder pyknotisch und befindet sich im Zentrum oder an einer Seite der Zelle. Diese Zellen bilden feste Felder neben Zysten oder befinden sich in Gruppen undifferenzierter und intermediärer Zellen.

Die schleimproduzierenden Zellen sind groß, quaderförmig und zylindrisch, meist jedoch becherförmig. Sie machen in der Regel nicht mehr als 10 % des Tumors aus. Der kleine Zellkern liegt exzentrisch oder an der Peripherie der Zelle. Das fibrilläre oder retikuläre Zytoplasma ist leicht basophil und färbt sich intensiv mit Mucicarmin – dem Ergebnis der Schleimsekretion, das sich im Zytoplasma der Zelle ansammelt. Die in das Stroma eindringende Schleimsekretion bildet Schleimseen. Becherzellen kleiden die Speichelröhren und Zysten aus und sind oft das einzige Element der Auskleidung. Sie differenzieren sich von intermediären und undifferenzierten Zellen. Schleimproduzierende Zellen sind eine der Varianten der Differenzierung von Tumorzellen in die terminalen schleimsekretorischen Abschnitte der Speicheldrüse.

Beim differenzierteren Typ mit geringem Malignitätsgrad dominieren zystische Strukturen unterschiedlicher Größe, die überwiegend Schleim enthalten, der das Stroma durchdringt. Sie sind von intermediären, undifferenzierten und klaren Zellen umgeben. Das Stroma ist in der Regel reichlich vorhanden, faserig und stellenweise hyalinisiert. Nerveninvasion, Nekrose, hohe mitotische Aktivität oder Zellatypien sind selten. Eine lymphatische Infiltration am Tumorrand mit der Bildung von Proliferationszentren kann eine Lymphknoteninvasion imitieren.

Das mikroskopische Erscheinungsbild des gut differenzierten Typs ist durch zellulären Polymorphismus und überwiegend zystische, mit Schleim gefüllte Strukturen gekennzeichnet; der weniger differenzierte Typ ist einheitlicher. Der Anteil der verschiedenen Zelltypen kann sowohl zwischen verschiedenen MCs als auch innerhalb eines einzelnen Tumors variieren. Speicheldrüsenkrebs hat üblicherweise eine multizystische Struktur mit einer festen Komponente, die manchmal vorherrscht. Einige Tumoren sind klar begrenzt, aber die Infiltration des angrenzenden Parenchyms ist deutlich erkennbar. Alle beschriebenen Zelltypen können im Tumor vorhanden sein, aber intermediäre und epidermoidale Zellen überwiegen. Sie bilden feste Nester unterschiedlicher Größe und Form mit einer einheitlichen Struktur aus kleinen Zellen, die das Stroma infiltrieren. Zellatypien sind ausgeprägt, mitotische Figuren sind häufig. Bereiche kleiner Zellen mit mitotischen Figuren können zwischen einzelnen Becherzellen gefunden werden; auch Bereiche winziger Zysten mit schleimsezernierenden Zellen kommen vor. Selten können onkozytische, klare und/oder säulenförmige Zellpopulationen vorherrschen. Klare Zellen enthalten wenig Muzin, aber Glykogen ist nachweisbar. Häufig kommt es zu fokaler Sklerose und/oder Schleimextravasaten mit entzündlicher Infiltration. Sklerosierende Speicheldrüsenkarzinome wurden beschrieben.

In Anbetracht des Ursprungs mukoepidermoider Tumoren ist es wichtig, das Vorhandensein von Becher- und Epidermoidzellen im Epithel der Speichelgänge sowohl unter physiologischen als auch unter pathologischen Bedingungen zu kennen. Ultrastrukturelle Studien haben gezeigt, dass sich epitheliale Gangzellen im pathologischen Zustand in glandulärer und epidermoidaler Richtung differenzieren können. Die Modifikation der Dornzellen erfolgt durch die Bildung intermediärer Zellen. Mukoepidermoidkarzinome bestehen aus Zellen, die durch Modifikation undifferenzierter Zellen entstehen. Dies ist ein Hinweis darauf, dass der mukoepidermoide Tumor von Speichelgangzellen ausgeht oder sich infolge der Modifikation von Zellen entwickelt, die sich unter den säulenförmigen Zellen des interlobären oder großen Speichelgangs befinden. Im MC wurden keine Myoepithelzellen gefunden, was die Annahme bestätigt, dass sich diese Tumoren aus großen Speichelgangzellen entwickeln, in denen keine Myoepithelzellen vorkommen.

Die mikroskopische Differenzialdiagnose zwischen der zystischen Variante der MC und einer Zyste basiert auf der Homogenität der zystischen Schleimhaut und dem Fehlen von Anzeichen infiltrativen Wachstums. Das Vorhandensein schleimbildender Zellelemente und das Fehlen von Keratinisierungszeichen helfen bei der Differenzialdiagnose der schlecht differenzierten Variante der MC mit überwiegend epidermoiden Zellen.

Es wurden verschiedene Systeme zur Bestimmung des Differenzierungsgrads von MC vorgeschlagen, aber keines davon ist allgemein anerkannt. Ein System, das auf fünf histologischen Merkmalen basiert, hat sich jedoch als wirksam erwiesen.

Hochdifferenzierte Tumoren verhalten sich aggressiver, wenn sie im submandibulären Gastrointestinaltrakt lokalisiert sind.

Die Reaktion mit hochmolekularen Zytokeratinen in immunhistochemischen Untersuchungen kann bei der Identifizierung von Epidermoidzellen helfen, wenn ihre Anzahl im Tumor gering ist.

Adenoid-zystischer Speicheldrüsenkrebs

Adenoid-zystischer Speicheldrüsenkrebs entwickelt sich in den Speichel- und Schleimdrüsen. In der Literatur wurde der Tumor unter dem Begriff "Zylindrom" beschrieben, der 1859 von Billroth vorgeschlagen wurde und die Struktur der interzellulären Substanz des Tumors widerspiegelt. Der von J. Eving vorgeschlagene Begriff "adenoid-zystisches Karzinom" berücksichtigt nach Ansicht der meisten Kliniker und Pathologen die bösartige Natur des Tumors und spiegelt seine klinischen und morphologischen Merkmale wider.

Adenoid-zystischer Speicheldrüsenkrebs ist ein basaloider Tumor, der aus Epithel- und Myoepithelzellen in verschiedenen morphologischen Konfigurationen besteht, darunter tubuläres, kribriformes und solides Wachstumsmuster. Code: 8200/3.

Makroskopisch kann der Tumor als relativ begrenzter Knoten oder Infiltrat erscheinen, meist ungekapselt. Das Tumorinfiltrat dehnt sich in das umliegende Gewebe aus, und es treten Blutungen und zystische Degeneration auf.

Im Schnitt ist das Gewebe homogen, teilweise feucht, grauweiß, gelbgrau oder hellbraun.

Mikroskopisch lässt sich häufig eine perineurale Ausbreitung des Tumors feststellen. Zellelemente bestehen hauptsächlich aus kleinen Zellen mit runden oder ovalen Kernen, spärlichem Zytoplasma und schlecht erkennbaren Rändern. Mitosen sind selten. Es gibt Zellen mit dunklem Kern und leicht eosinophilem Zytoplasma, die glanduläre Strukturen bilden. Zwischen den unregelmäßig geformten Zellmassen finden sich Reihen von Zysten oder Alveolarräumen, die die sogenannten kribriformen Bereiche bilden, die die Richtung dieser Tumoren kennzeichnen. Die glandulären Strukturen sind mit Hyalin gefüllt, was zu einer PAB-positiven Reaktion führt. Manchmal wechseln sich kribriforme Strukturen mit soliden oder zystischen Bereichen ab. Zellstränge und -schichten verlaufen durch das hyaline Stroma und bilden runde oder ovale Zellmassen unterschiedlicher Größe und Form. Kribriforme Bereiche können groß sein und aus kleinen Zellgruppen bestehen, die im fibrösen und/oder hyalinen Stroma verstreut sind. Abhängig von den infiltrativen Eigenschaften der Tumorzellen werden folgende Typen unterschieden: Wenn offene Räume oder Hohlräume über glandulären oder festen Bereichen dominieren; wenn der Tumor festes Gewebe (insbesondere Bindegewebe) oder infiltrierte Skelettmuskeln enthält; dieser Typ ist häufig. Das Tumorstroma ist hyalin und zeigt eine positive Metachromatinreaktion. Es gibt keine chondroiden oder myxochondroiden Komponenten.

Ultrastrukturelle Untersuchungen haben gezeigt, dass das adenoid-zystische Karzinom aus zwei Zelltypen besteht: epithelialen sekretorischen (duktalen) und myoepithelialen. Tumormyoepithelzellen ähneln stark einem der normalen Zelltypen des Schaltgangs. Veränderte Myoepithelzellen haben üblicherweise einen hyperchromatischen, spitzen Kern und oft klares Zytoplasma. Seröse Zellen, polyedrisch geformt, sind undifferenziert und weisen ein hohes Kern-Zytoplasma-Verhältnis auf. RAB-positive, hyaline Zysten und pseudoglanduläre Strukturen werden durch eine von Tumorzellen produzierte, reduplizierte Basalmembran repräsentiert.

Es gibt drei verschiedene Muster: tubulär, kribriform und solide oder basaloid. Beim tubulären Muster sind klar abgegrenzte Röhren und Gänge mit zentralen Lumen von einer inneren Schicht aus Epithelzellen und einer äußeren Schicht aus Myoepithelzellen ausgekleidet. Das kribriforme Muster, das häufigste, ist durch Zellnester mit zylindromatösen zystischen Hohlräumen gekennzeichnet. Diese sind mit hyalinem oder basophilem Schleim gefüllt. Das solide oder basaloide Muster wird durch Bündel gleichmäßiger basaloider Zellen ohne tubuläre oder mikrozystische Bildung gebildet. Im kribriformen und soliden Muster sind immer kleine echte Gänge vorhanden, die jedoch nicht immer sofort erkennbar sind. Jedes Muster kann vorherrschend sein oder, häufiger, Teil einer komplexen Tumorstruktur sein. Das Tumorstroma ist üblicherweise hyalinisiert und kann muzinöse oder schleimige Merkmale aufweisen. Bei einigen Tumoren findet sich eine ausgeprägte Stromahyalinose mit Kompression der Epithelkomponente. Eine perineurale oder intraneurale Invasion ist ein häufiges Symptom des ACC. Der Tumor kann sich über eine beträchtliche Distanz entlang eines Nervs ausbreiten, ohne dass klinisch sichtbare Neoplasien auftreten. Darüber hinaus kann der Tumor in den Knochen eindringen, bevor radiologische Anzeichen seiner Zerstörung sichtbar werden.

Adenoid-zystischer Speicheldrüsenkrebs tritt gelegentlich zusammen mit anderen Neoplasien auf (Hybridtumor). Nach den Ergebnissen der Untersuchung rezidivierender und metastasierter Tumoren wird über die Möglichkeit der Transformation von ACC in ein pleomorphes Karzinom oder Sarkom berichtet.

Zu den prognostischen und prädiktiven Faktoren – Faktoren, die das Überleben beeinflussen – gehören bei ACC: histologischer Typ, Tumorlokalisation, klinisches Stadium, Vorhandensein von Knochenläsionen und Zustand der chirurgischen Resektionsränder. Im Allgemeinen sind Tumoren mit kribriformen und tubulären Strukturen weniger aggressiv als solche mit festen Bereichen, die 30 % oder mehr der Tumorfläche einnehmen. Neben dem histologischen Typ hat das klinische Stadium der Erkrankung einen signifikanten Einfluss auf die Prognose. Anderen Forschern zufolge sind Versuche, den prognostischen Wert des „Grades“ zu bestätigen, gescheitert. Der prognostische Wert des klinischen Stadiums und der Tumorgröße als beständigste Faktoren des klinischen Ergebnisses bei diesen Patienten wurde revidiert. Die 5-Jahres-Überlebensrate liegt bei 35 %, die Ergebnisse späterer Ereignisse sind jedoch deutlich schlechter: 80 bis 90 % der Patienten sterben nach 10–15 Jahren an der Krankheit. Lokale Rezidive treten verschiedenen Daten zufolge in 16–85 % der Fälle dieser Tumoren auf. Ein Rezidiv ist ein ernstes Zeichen der Unheilbarkeit. Eine Lymphknotenbeteiligung ist selten und liegt bei 5–25 %. Sie ist in der Regel häufiger bei Tumoren im submandibulären Sklera, was eher auf eine direkte Tumorausbreitung in die Lymphknoten als auf Metastasierung zurückzuführen ist. Fernmetastasen werden in 25–55 % der ACC-Fälle beobachtet, wobei Lunge, Knochen, Gehirn und Leber am häufigsten betroffen sind. Nur 20 % der Patienten mit Fernmetastasen überleben 5 Jahre oder länger.

Der Einfluss einer perineuralen Invasion auf das Überleben ist umstritten. Die Therapie der Wahl ist eine weiträumige radikale lokale Exzision mit oder ohne anschließende Bestrahlung. Strahlentherapie allein oder in Kombination mit Chemotherapie zur Behandlung von Rezidiven und/oder Metastasen ist nur begrenzt erfolgreich. Allerdings verbessert Strahlentherapie die Ergebnisse, wenn sie lokal auf mikroskopische Resterkrankungen angewendet wird. Der Nutzen der Chemotherapie bei ACC ist begrenzt und bedarf weiterer Untersuchungen.

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Epithelial-myoepithelialer Krebs der Speicheldrüse

Speicheldrüsenkrebs besteht aus zwei Zelltypen in unterschiedlichen Proportionen, die üblicherweise gangartige Strukturen bilden. Die biphasische Morphologie wird durch eine innere Schicht aus epithelialen Gangauskleidungen und eine äußere Schicht aus klaren myoepithelialen Zellen repräsentiert. Code: 8562/3.

Synonyme: Adenomyoepitheliom, klarzelliges Adenom, glykogenreiches Adenom, glykogenreiches Adenokarzinom, klarzelliges Adenokarzinom

Epithelial-myoepithelialer Krebs der Speicheldrüse tritt bei 1 % aller Speicheldrüsentumoren auf. Frauen sind häufiger betroffen – 2:1. Das Alter der Patienten liegt zwischen 13 und 89 Jahren; die höchste Inzidenz wird in der Altersgruppe der 60- bis 70-Jährigen beobachtet. In der pädiatrischen Praxis wurden 2 Fälle der Erkrankung beschrieben. Epithelial-myoepitheliales Karzinom ist am häufigsten in großen Speicheldrüsen lokalisiert, insbesondere in der Ohrspeicheldrüse (60 %), aber auch kleine Speicheldrüsen der Mundhöhle, der oberen Atemwege und des Verdauungstrakts können betroffen sein.

Das klinische Bild des epithelial-myoepithelialen Speicheldrüsenkrebses ist ein schmerzloser, langsam wachsender Tumor. Speicheldrüsenkrebs entsteht in kleinen Speicheldrüsen und ulzeriert häufig mit submukösen Knoten und unklaren Rändern. Schnelles Wachstum und/oder Schmerzen im Gesichtsnerv deuten auf Tumorareale mit geringem Differenzierungsgrad hin.

Makroskopisch ist der epithelial-myoepithepiale Speicheldrüsenkrebs als multinoduläre Formation mit ausgedehntem Randwachstum und fehlender Kapsel charakterisiert. Die Tumoroberfläche ist lobulär und fest. Zystische Hohlräume können vorhanden sein. Der Tumor kleiner Speicheldrüsen ist schlecht vom umgebenden Gewebe abgegrenzt.

Histologisch zeigt der epithelial-myoepithepiale Speicheldrüsenkrebs ein lobuläres Wachstumsmuster mit einer gemischten – tubulären und soliden – Struktur. In 20 % der Fälle lassen sich papilläre und zystische Bereiche nachweisen. Tumoren kleiner Speicheldrüsen können das umliegende Gewebe infiltrieren. Eine Ulzeration der den Tumor bedeckenden Schleimhaut tritt in etwa 40 % der Fälle auf.

Das pathognomonische histologische Merkmal des epithelialen Myoepithelkarzinoms ist das Vorhandensein von zweischichtigen Gangstrukturen. Die innere Schicht wird von einer Reihe kubischer Zellen mit dichtem, feinkörnigem Zytoplasma und zentraler oder basaler Anordnung der Kerne gebildet. Die äußere Schicht kann aus einer oder mehreren Schichten polygonaler Zellen mit klar definierten Grenzen bestehen. Das Zytoplasma hat ein charakteristisches helles Aussehen und der Kern ist leicht exzentrisch und vesikulär. Der zweischichtige Strukturtyp bleibt in zystischen und papillären Bereichen erhalten, feste Bereiche können jedoch ausschließlich von hellen Zellen gebildet werden. Die hyaline Basalmembran, die die Läppchen des Tumors umgibt, verleiht ihnen ein organähnliches Aussehen. Organstrukturen haben verschiedene Größen mit Tubuli in der Mitte, die mit sehr kleinen, kubischen und formlosen, dunklen Epithelzellen ausgekleidet sind. Ihre Kerne sind groß, dunkel gefärbt und enthalten zwei oder drei Nukleolen. Das Zytoplasma ist spärlich, Mitosen sind selten. Diese Zellen ähneln den interlobulären Gangzellen der normalen SG. Sie enthalten wenige Organellen und produzieren wenig Sekret. PAS-positive, hyaline, eosinophile Büschel aus basalmembranartigem Material umgeben die Gangstrukturen und trennen die klaren Zellen in feste Bereiche. Die Zellen der äußeren Schicht sind reich an Glykogen und anderen Organellen. Sie zeigen eine myoepitheliale Differenzierung. Die Kerne der klaren Zellen sind klein, oval oder spindelförmig und liegen nahe der Basalmembran und parallel zu dieser. Es gibt einige Tumoren, bei denen die klaren Zellen vorherrschen und deren feste Struktur einem Hypernephrom, Nebenschilddrüsenadenom oder dem klarzelligen Typ des Azinuszellkarzinoms ähnelt. Diese Speicheldrüsenkrebsarten wurden früher als myoepitheliale Adenome oder duktale Karzinome klassifiziert. Infiltratives Wachstum und Metastasierung sind charakteristisch.

Koagulative Nekrose in den zentralen Teilen von Tumorknoten ist selten. In seltenen Fällen können Plattenepithel-Metaplasien und Spindelzellen sowie onkozytische Veränderungen in den Zellen der inneren Schicht der Gangstrukturen beobachtet werden.

Perineurale und vaskuläre Invasionen kommen häufig vor, es kann auch zu einer Invasion des darunter liegenden Knochens kommen.

In der klarzelligen Population kann epithelial-myoepithelialer Speicheldrüsenkrebs anhand von 0 bis 1-2 Mitosen pro Sichtfeld bestimmt werden. Seltene Fälle von Dedifferenzierung wurden beschrieben

Prognostisch kommt es in etwa 40 % der Fälle zu Rezidiven und in 14 % zur Metastasierung. Metastasen treten am häufigsten in den Halslymphknoten, der Lunge, der Leber und den Nieren auf. Bis zu 10 % der Patienten versterben an der Krankheit und ihren Komplikationen. Die 5- und 10-Jahres-Überlebensraten liegen bei 80 bzw. 72 %.

Eine ungünstigere Prognose ist mit der Größe des Tumors und seinem schnellen Wachstum verbunden. Der wichtigste Prognosefaktor ist der Zustand der Wundränder nach der Tumorentfernung. Bei kleinen SGs ist die Prognose schlechter, was wahrscheinlich auf die Schwierigkeiten und manchmal Unmöglichkeit einer radikalen Tumorentfernung zurückzuführen ist. Atypie verschlechtert die Prognose, wenn ihre Anzeichen bei 20 % oder mehr der Tumorzellen vorhanden sind. Aneuploidie, hoher Mitoseindex und Dedifferenzierungsbereiche sagen einen schlechteren Ausgang voraus, Metastasen und Rezidive entwickeln sich bei 70 % oder mehr Patienten.

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Klarzelliges Karzinom der Speicheldrüse

Ein bösartiger Epitheltumor, bestehend aus einer homogenen Zellpopulation, deren Zytoplasma nach Hämatoxylin-Eosin-Färbung optisch klar ist. Da Speicheldrüsenkrebs häufig eine klarzellige Komponente aufweist, unterscheidet sich das klarzellige Karzinom von diesen durch den Monomorphismus der klarzelligen Population und das Fehlen jeglicher für andere Tumoren der Speicheldrüse charakteristischer Merkmale. Code: 8310/3.

Synonyme: klarzelliges Adenokarzinom, hyalinisierendes klarzelliges Karzinom.

Das klarzellige Speicheldrüsenkarzinom kann mit dem epithelialen Myoepithelkarzinom verwechselt werden, das sogar als klarzelliges Karzinom bezeichnet wird.

Der Inzidenzgipfel liegt zwischen dem 40. und 70. Lebensjahr, bei Kindern tritt der Tumor fast nie auf. Eine Geschlechtsdisposition besteht nicht.

Das klarzellige Karzinom ist am häufigsten in den kleinen Drüsen der Mundhöhle lokalisiert. Am häufigsten ist der Gaumen betroffen, obwohl der Tumor auch in den Drüsen der Wangenschleimhaut, der Zunge, des Mundbodens, der Lippen, der retromolaren und der Tonsillenregion vorkommen kann.

Klinisch ist das einzige konstante Symptom das Auftreten einer Schwellung; Schmerzen und Ulzerationen der Schleimhaut sind deutlich seltener. Es wird berichtet, dass der Tumor beim Patienten zwischen einem Monat und 15 Jahren vor der Diagnose bestehen kann.

Makroskopisch gesehen weist Speicheldrüsenkrebs trotz seiner relativ geringen Größe (normalerweise nicht mehr als 3 cm Durchmesser) keine klaren Grenzen auf, und es gibt häufig Anzeichen einer Infiltration des umgebenden Gewebes - Speicheldrüse, Schleimhaut, Weichteile, Knochen und Nerven. Die Schnittfläche ist grau-weißlich.

Histologisch ist das klarzellige Speicheldrüsenkarzinom durch eine gleichmäßige Population runder oder polygonaler Zellen mit klarem Zytoplasma gekennzeichnet. In seltenen Fällen weist ein kleiner Prozentsatz der Zellen ein blasses oxyphiles Zytoplasma auf. Die Kerne sind exzentrisch angeordnet, rundlich geformt und enthalten oft kleine Nukleolen. Mittels der PAS-Reaktion lassen sich unterschiedliche Glykogenmengen im Zytoplasma von Tumorzellen nachweisen. Einige Autoren unterscheiden anhand dieses Merkmals das sogenannte „klarzellige, glykogenreiche Karzinom“. Bei der Färbung mit Muzikarmin fehlen in der Regel zytoplasmatische Mucine. Tumorzellen bilden Bündel, Nester, feste fokale - duktale Strukturen fehlen beim klarzelligen Karzinom. Spaltungsfiguren sind selten, bei einigen Tumoren finden sich jedoch Anzeichen eines moderaten Kernpolymorphismus. Beim hyalinisierenden Typ des Klarzellkarzinoms besteht das Stroma aus breiten Kollagenbündeln, während es bei anderen Typen durch dünne, faserige Septen dargestellt wird, die zellulär oder schwach kollagen sein können. Das Klarzellkarzinom hat keine Kapsel und weist Merkmale eines infiltrativen Tumors auf.

Das klarzellige Speicheldrüsenkarzinom ist immunhistochemisch positiv für Zytokeratin, zumindest fokal. Die Expression von B-100-Protein, Vimentin, CPAP und Aktin ist variabel. Bei histologischen und immunhistochemischen Anzeichen einer myoepithelialen Differenzierung wird der Tumor am besten als klarzellige Variante eines Myoepithels oder Myoepithelkarzinoms klassifiziert.

Die Elektronenmikroskopie zeigt enge Verbindungen, Desmosomen, Tonofilamente, Mikrovilli und Basalmembran, d. h. Anzeichen einer duktalen Differenzierung.

Wie durch ultrastrukturelle Daten bestätigt, ist die Histogenese des klarzelligen Karzinoms eher mit der duktalen als mit der myoepithelialen Differenzierung verbunden.

Die Prognose des klarzelligen Karzinoms ist sehr gut. Einige wenige Tumoren metastasieren in die regionalen Lymphknoten und deutlich seltener in die Lunge. Todesfälle im Zusammenhang mit dieser Erkrankung wurden bisher nicht beschrieben.

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Muzinöser Speicheldrüsenkrebs

Ein seltener bösartiger Tumor, bestehend aus Epithelclustern mit großen Seen extrazellulären Muzins. Die muzinöse Komponente nimmt üblicherweise den Großteil der Tumormasse ein. Code - 8480/3.

Makroskopisch weist der muzinöse Speicheldrüsenkrebs eine knotige Struktur und unscharfe Ränder auf. Die Schnittfläche ist grauweißlich und enthält zahlreiche zystische Hohlräume, die mit zähflüssigem, geleeartigem Inhalt gefüllt sind.

Histologisch besteht Speicheldrüsenkrebs aus unregelmäßigen Nestern und Gruppen neoplastischer Zellen, die in schleimgefüllten, durch Bindegewebsbündel getrennten zystischen Hohlräumen schwimmen. Die Tumorzellen sind kubisch, zylindrisch oder unregelmäßig geformt, mit meist klarem Zytoplasma und zentral gelegenen hyperchromatischen Kernen. Tumorzellkerne können Atypien aufweisen, Teilungsfiguren sind jedoch sehr selten. Die Tumorzellen sind in Gruppen (Clustern) gesammelt und neigen zur Bildung sekundärer Lumen oder unvollständiger duktaler Strukturen. Schleimbildende Zellen können papilläre Strukturen bilden, die in Schleimseen hineinragen. Auch Inseln von tumorschleimbildenden Zellen vom Azinustyp können vorhanden sein. Der intra- und extrazelluläre Schleiminhalt ist PAS-positiv und lässt sich auch mit Alcianblau und Muzikarmin anfärben.

Das Immunprofil muzinöser Adenokarzinomzellen besteht aus Panzytokeratin sowie den Zytokeratinen 7, 8, 18 und 19, also jenen, die üblicherweise im einfachen Epithel vorkommen. In etwa 10–20 % der Fälle findet sich eine positive Reaktion mit den Zytokeratinen 4 und 13. Tumorzellen sind negativ in Bezug auf die Expression der Zytokeratine 5/6, 10, 14, 17 und des glatten Muskelaktins.

Im dicht gepackten Zytoplasma der Tumorzellen zeigen sich im Elektronenmikroskop zahlreiche Schleimtröpfchen mit geringer Elektronendichte. Auch serös-schleimige Tröpfchen lassen sich nachweisen. Auf der dem Lumen zugewandten Seite der Zellen sind zufällig angeordnete Mikrovilli erkennbar.

Die Differentialdiagnose des muzinösen Adenokarzinoms umfasst das mukoepidermoidale Speicheldrüsenkarzinom, die muzinreiche Variante des duktalen Karzinoms der Speicheldrüse und das Zystadenokarzinom. Bei der MC können Schleimextravasate auftreten, der Tumor selbst besteht jedoch aus Epidermoid- und Intermediärzellen. Zystadenokarzinome und AC weisen zystische, mit Epithel ausgekleidete Hohlräume auf, Seen von extrazellulärem Schleim sind jedoch nicht charakteristisch für diese Tumoren.

Bezüglich der Prognose ist zu beachten, dass der muzinöse Speicheldrüsenkrebs nicht auf eine Strahlentherapie anspricht und zu Rezidiven und Metastasen in die regionalen Lymphknoten neigt.

Onkozytärer Speicheldrüsenkrebs

Charakteristisch ist die Proliferation eines zytomorphologisch malignen onkozytischen und adenokarzinomatösen Strukturphänotyps, einschließlich seiner infiltrativen Eigenschaften. Dieser Tumor kann neu entstehen, wird aber meist in Verbindung mit einem vorbestehenden Onkozytom nachgewiesen. Er metastasiert und rezidiviert und wird trotz fehlender zellulärer Merkmale einer malignen Erkrankung als onkozytisches Karzinom bezeichnet. Code: 8290/3.

Makroskopisch weist Speicheldrüsenkrebs eine dichte Konsistenz auf, ist homogen, weist keine Kapsel auf und ist im Schnitt grau bis braun und rotbraun gefärbt, manchmal mit nekrotischen Herden.

Histologisch zeigt sich das onkozytäre Speicheldrüsenkarzinom in Herden, Inseln und Nestern großer, runder oder polygonaler Zellen mit zartem, granulärem, oxyphilem Zytoplasma und einem runden, zentral gelegenen Zellkern, oft mit ausgeprägtem Nukleolus. Gelegentlich finden sich mehrkernige Zellen. In manchen Tumoren finden sich Gangstrukturen unterschiedlichen Kalibers. Tumorzellen bilden Schichten, säulenförmige Strukturen, Trabekel sowie zusätzlich glanduläre und pseudoglanduläre Felder. Das hyaline Stroma des Tumors ist mit oxyphilen granulären Zellen infiltriert. Das onkozytäre Speicheldrüsenkarzinom besitzt keine Kapsel und infiltriert häufig angrenzende Muskeln, Lymphgefäße und Nerven. Charakteristisch sind zelluläre und nukleäre Atypien und Polymorphismen. Tumorzellen befallen perineurale Strukturen, infiltrieren Gewebe, Skelettmuskulatur und Gefäße. Sie zeigen eine geringe Keratinisierung oder Muzinproduktion; die PAS- und Alcianblau-Reaktion sind negativ.

Ultrastrukturelle Untersuchungen von Lee und Roth (1976) zeigten, dass sich die Struktur des malignen Onkozytoms nicht von der Struktur der benignen Tumorvariante unterscheidet. Lediglich die Basalmembran fehlt, und die Interzellularräume sind teilweise erweitert. Die Diagnose eines malignen Onkozytoms basiert auf dem Vorhandensein eines Kapselungsdefekts, lokaler, perineuraler und vaskulärer Invasion sowie regionaler und Fernmetastasen.

Die onkozytische Natur der Zellen kann durch verschiedene histochemische Färbemethoden, die Mitochondrien sichtbar machen, sowie durch die Anwendung der immunhistochemischen Methode mit antimitochondrialen Antikörpern bestimmt werden.

Mithilfe immunhistochemischer Methoden kann zwischen onkozytischem Karzinom und benignem Onkozytom unterschieden werden. Dabei kommen die Antikörper Ki-67 und Alpha-1-Antitrypsin zum Einsatz.

Elektronenmikroskopische Untersuchungen zeigen eine große Anzahl von Mitochondrien, oft von abnormaler Form und Größe. Die intrazytoplasmatischen Räume sind mit Mikrovilli ausgekleidet, und es sind auch Lipidtröpfchen vorhanden. Weitere ultrastrukturelle Merkmale sind eine nahezu durchgehende Basalmembran, regelmäßig angeordnete Desmosomen und abnormale Cristae innerhalb der Mitochondrien.

Prognostisch ist der onkozytäre Speicheldrüsenkrebs ein hochmaligner Tumor. Er ist durch multiple lokale Rezidive sowie das Vorhandensein regionaler und Fernmetastasen gekennzeichnet. Der wichtigste prognostische Faktor ist offenbar das Vorhandensein oder Fehlen von Fernmetastasen.

Myoepitheliales Karzinom der Speicheldrüse

Ein Tumor, der fast ausschließlich aus Tumorzellen mit myoepithelialer Differenzierung besteht und durch ein infiltratives Wachstumsmuster und die Fähigkeit zur Metastasierung gekennzeichnet ist. Dieser Tumor ist ein malignes Analogon des Myoepithelioms. Code - 8982/3.

Synonym: malignes Myoepitheliom.

Makroskopisch fehlt dem myoepithelialen Krebs der Speicheldrüse eine Kapsel, er kann aber als Knoten wachsen und sehr klare Grenzen aufweisen. Die Größe des Tumors variiert stark - von 2 bis 10 cm. Die Oberfläche des Tumors im Schnitt hat eine grauweißliche Farbe und kann glänzend sein. Bei einigen Tumoren sind Nekrosefelder und zystische Degeneration sichtbar.

Zur Ausbreitung des Myoepithelkarzinoms ist zu sagen, dass der Tumor den angrenzenden Knochen befallen kann. Es kommt zu perineuraler und vaskulärer Invasion. Regionale und Fernmetastasen sind selten, können aber im weiteren Krankheitsverlauf auftreten.

Histologisch ist das myoepitheliale Karzinom der Speicheldrüse durch eine multilobuläre Struktur gekennzeichnet. Der Zelltyp des myoepithelialen Karzinoms entspricht dem des benignen Myoepithels. Die Tumorzellen sind häufig spindelförmig, sternförmig, epitheloide, plasmazytenartige (hyalin) oder selten vakuolisiert in einem Siegelringzellmuster. Andere Tumoren weisen tendenziell einen erhöhten Zellanteil aus Spindelzellen auf, die Sarkomen ähneln. Sehr selten besteht das myoepitheliale Karzinom aus einer monomorphen Population klarer Zellen mit myoepithelialen Merkmalen.

Die Tumorzellen können feste oder büschelartige Strukturen bilden, wobei auch trabekulär oder retikulär sein kann. Die Tumorzellen können aber auch durch reichlich myxoides oder hyalinisiertes Stroma voneinander getrennt sein. Es kann zu zystischer oder pseudozystischer Degeneration kommen. Kleine Bereiche mit Plattenepitheldifferenzierung können gefunden werden. Selten enthält das myoepitheliale Karzinom der Speicheldrüse duktale Strukturen mit Lumen, die von nicht-luminalen Zellen ausgekleidet sind. Ein Tumor, der aus einer größeren Anzahl duktaler Strukturen besteht, die von einer großen Anzahl echter luminaler Zellen ausgekleidet sind, sollte nicht in die Kategorie der „reinen“ myoepithelialen Neoplasie eingeordnet werden.

Innerhalb desselben Tumors finden sich unterschiedliche Strukturtypen und Zelltypen. Myoepitheliale Karzinome sind in der Regel weniger monomorph als benigne Myoepitheliome. Sie können zudem eine erhöhte mitotische Aktivität aufweisen. Auch zellulärer Polymorphismus und Nekrose können erkennbar sein. Die wichtigste Voraussetzung für die Diagnosestellung ist jedoch der Nachweis von Anzeichen infiltrativen und destruktiven Wachstums. Genau dies unterscheidet das Myoepitheliale Karzinom vom benignen Myoepitheltumor.

Man geht davon aus, dass ein myoepithelialer Krebs der Speicheldrüse neu entstehen kann. Es muss jedoch betont werden, dass er sich in der Hälfte der Fälle aus einem früheren pleomorphen Adenom oder einem benignen Myoepitheliom entwickelt, insbesondere aus einem rezidivierenden.

Genetische Studien haben seltene Anomalien bei diesem Tumor aufgedeckt – etwa 25 % der Fälle, hauptsächlich in Form verschiedener Chromosomenaberrationen. Die häufigsten Veränderungen treten auf Chromosom 8 auf.

Das myoepitheliale Speicheldrüsenkarzinom ist ein Tumor mit aggressivem Wachstumsmuster, dessen klinische Behandlungsergebnisse unterschiedlich sind. Etwa ein Drittel der Patienten stirbt an dieser Erkrankung, ein weiteres Drittel erleidet häufig wiederkehrende Tumorrezidive, und schließlich wird ein weiteres Drittel vollständig geheilt. Ausgeprägter zellulärer Polymorphismus und hohe proliferative Aktivität korrelieren mit einer schlechten Prognose. Es gibt keine Unterschiede im klinischen Verhalten von de novo wachsenden myoepithelialen Karzinomen und solchen, die sich aus pleomorphen Adenomen und benignen Myoepitheliomen entwickeln.

Molekulargenetische Methoden zeigen in 20–25 % der Fälle Chromosomenanomalien bei Myoepithelkarzinomen, die am häufigsten mit Veränderungen des Chromosoms 8 zusammenhängen.

Speicheldrüsenkrebs durch pleomorphes Adenom

Es wird durch die aktuelle WHO-Klassifikation als „pleomorphes Adenom, aus dem ein bösartiger Tumor entstanden ist“ definiert. Code – 8941/3.

Synonyme: Speicheldrüsenkrebs aus gutartigem Mischtumor, Krebs im pleomorphen Adenom, bösartiger Mischtumor.

Makroskopisch sieht Speicheldrüsenkrebs wie ein klar definierter Knoten aus, hat eine Kapsel, die an einigen Stellen defekt, infiltriert oder durch Tumormassen zerstört sein kann. Die durchschnittliche Größe des Karzinoms aus pleomorphem Adenom ist üblicherweise doppelt so groß wie die seines gutartigen Analogons und variiert je nach Quelle zwischen 1,5 und 25 cm. Der Tumor hat keine klaren Grenzen, Anzeichen von invasivem Wachstum können zum Ausdruck kommen. Manchmal hat das Karzinom aus pleomorphem Adenom klare Grenzen, wächst in Form einer Narbe oder erscheint vollständig gekapselt.

Im Schnitt ist die Oberfläche des Tumors fest und ähnelt einem Mischtumor, es sind jedoch Blutungsherde, zystische Degeneration und nekrotische Bereiche vorhanden, die für einen bösartigen Tumor charakteristisch sind.

Histologisch präsentiert sich Speicheldrüsenkrebs als pleomorphes Adenom mit Strukturelementen verschiedener Karzinome. Die Wachstumsbereiche ähneln soliden, glandulären Karzinomen oder Epidermoidkarzinomen, müssen aber meist von Adenokarzinomen und Plattenepithelkarzinomen unterschieden werden. An manchen Stellen differenziert sich Speicheldrüsenkrebs als Plattenepithelkarzinom und weist das Bild eines primären mukoepidermoiden Karzinoms mittlerer und hoher Malignität auf. Darüber hinaus neigt glanduläres Karzinom zur Bildung papillärer, zystischer oder trabekulärer Strukturen.

Die maligne Transformation des pleomorphen Adenoms ist durch das Auftreten hyperchromatischer, zytologisch unterscheidbarer Epithelzellen im hyalinen Stroma gekennzeichnet. Die Zellen infiltrieren und zerstören die Struktur des pleomorphen Adenoms und erfassen Nerven und Gefäße. An einigen Stellen hat der Tumor einen gutartigen Charakter, aber zellulärer Polymorphismus und mitotische Figuren in anderen Bereichen weisen auf einen malignen Charakter hin.

In einigen Fällen dominiert die myxoide Substanz. Chondroide Nester bestehen aus großen hyperchromen Chondroblasten, die in unterschiedlichen Anteilen mit der epithelialen Komponente eines pleomorphen Adenoms vermischt sind. Chondroide und myxoide Zonen können fälschlicherweise als Elemente eines Adenokarzinoms interpretiert werden. Es treten Bereiche mit Nekrose, Blutungen und Verkalkung auf.

Im Stroma sind stellenweise Spindelzellen mit verlängerten Kernen und meist spärlichem Zytoplasma sichtbar. Die Spindelzellen sind diffus verteilt oder mit Riesenzellen vermischt und bilden pseudosarkomatöse Bereiche.

Histologisch variiert das Verhältnis von gutartigen und bösartigen Tumorkomponenten erheblich von Fall zu Fall. Manchmal ist eine sorgfältige Untersuchung des gesamten Materials erforderlich, um die gutartige Komponente zu finden, die in manchen Fällen möglicherweise überhaupt nicht erkannt wird. Liegt jedoch ein dokumentierter Nachweis eines operativ entfernten pleomorphen Adenoms an derselben Stelle vor, sollte der Tumor dennoch als Karzinom eines pleomorphen Adenoms klassifiziert werden.

Die maligne Komponente des pleomorphen Adenomkarzinoms ist meist ein schlecht differenziertes Adenokarzinom (z. B. ein duktales Karzinom der SG oder des NDC) oder ein undifferenziertes Karzinom. Es kann jedoch jede Form von SG-Krebs auftreten.

Das zuverlässigste diagnostische Kriterium ist invasives und destruktives Tumorwachstum. Kernatypien und Hyperchromasie sind häufig, aber manchmal gibt es Karzinomtypen aus pleomorphem Adenom, bei denen die Atypie minimal ist. Dieses Zeichen – die Atypie – bestimmt den Grad des Tumors und beeinflusst maßgeblich die Prognose. Nekrotische Felder sind in der Regel vorhanden, und Mitosen sind ebenfalls leicht nachweisbar.

Speicheldrüsenkrebs aus pleomorphem Adenom sollte in nicht-invasiven, minimal-invasiven (weniger als 1,5 mm Invasion in „extrakapsuläres“ Gewebe) und invasiv (mehr als 1,5 mm Tumorinvasion in umliegendes Gewebe) Krebs unterteilt werden. 

Die ersten beiden Gruppen haben eine sehr gute Prognose, während die dritte sehr fraglich ist. Die Unterscheidung zwischen invasivem und nichtinvasivem pleomorphem Adenomkarzinom basiert auf der Erkennung von Anzeichen einer Tumorinvasion in umliegendes Gewebe.

Undifferenzierter Speicheldrüsenkrebs ist morphologisch ein bösartiger Epitheltumor runder oder spindelförmiger Zellen, der keiner der Speicheldrüsentumorgruppen zugeordnet werden kann. Dieser Speicheldrüsenkrebs weist keine Strukturen und Anzeichen funktioneller Differenzierung auf. Mikroskopisch werden Krebssubtypen je nach Zelltyp unterschieden. Derzeit werden Subtypen von undifferenziertem Krebs als eigenständige Typen betrachtet.

Speicheldrüsenkrebs besteht aus runden, kleinen bis mittelgroßen anaplastischen Zellen, die in Schichten oder Nestern angeordnet sind und durch ein faseriges hyalines Stroma voneinander getrennt sind. Es gibt auch runde, gleichmäßige Zellen, die frei im Stroma liegen und einem malignen Lymphom oder Retikulosarkom ähneln. Dies ist das sogenannte solide kugelige Zellkarzinom der Speicheldrüse.

Der spindelförmige Tumortyp wird durch kleine oder mittelgroße spindelförmige Zellen repräsentiert, die zu Gruppen oder Reihen zusammengefasst und zusätzlich miteinander verflochten sind. Manchmal sind Riesenzellen vorhanden. Der Tumor ähnelt einem Spindelzellsarkom oder germinalmyomatösem Gewebe, die Zellen sind jedoch differenzierungsfähig. Es gibt Mitosen und nekrotische Zonen. Das Stroma ist spärlich und meist hyalin. Diese Tumorvariante ähnelt möglicherweise dem kleinzelligen Karzinom, das 1972 von Koos et al. beschrieben wurde.

Das polymorphonukleäre Speicheldrüsenkarzinom besteht aus anaplastischen Zellen unterschiedlicher Größe und Form, die diffus über das betroffene Gebiet verteilt sind. Das Tumorstroma ist locker und hyalin. Tumorzellen infiltrieren Gewebe, breiten sich auf benachbarte Strukturen aus und dringen in Gefäße und Perineuralräume ein.

Lymphoepitheliales Karzinom der Speicheldrüse

Undifferenzierter Speicheldrüsenkrebs mit ausgeprägten nicht-neoplastischen lymphoplasmatischen Infiltraten. Code - 8082/3.

Synonyme: lymphoepithelähnlicher Krebs der Speicheldrüse, bösartiger lymphoepithelialer Tumor, undifferenzierter Krebs mit lymphatischem Stroma, undifferenzierter Krebs, Krebs durch lymphoepithelialen Tumor.

Als Variante eines undifferenzierten Krebses betrachten ihn einige als malignes Analogon einer benignen lymphoepithelialen Läsion, andere als schlecht differenziertes Plattenepithelkarzinom mit lymphatischem Stroma.

Makroskopisch kann Speicheldrüsenkrebs klar abgegrenzt sein oder ausgeprägte Anzeichen einer Invasion in das umgebende Drüsengewebe und angrenzende Weichteile aufweisen. Tumorknoten haben eine dichte Konsistenz und Größen von 1 bis 10 cm (durchschnittlich 2-3 cm).

Histologisch wächst Speicheldrüsenkrebs in Form von infiltrativen Herden, Bündeln und Inseln, die durch lymphatisches Stroma getrennt sind. Tumorzellen haben unklare Grenzen, ein helles oxyphiles Zytoplasma und einen ovalen, blasenförmigen Kern mit einem deutlich sichtbaren Nukleolus. Die Kerne variieren in der Regel mäßig in der Größe, obwohl sie in seltenen Fällen vollständig monomorph sind. Nekrotische Felder und zahlreiche mitotische Figuren sind in der Regel leicht zu erkennen. Manchmal haben Tumorzellen eine „pralle“ und spindelförmige Form und bilden charakteristische Bündel. Manchmal gibt es Herde der Plattenepitheldifferenzierung in Form einer Zunahme des Volumens des oxyphilen Zytoplasmas von Tumorzellen und des Auftretens unklar ausgeprägter interzellulärer Brücken.

Speicheldrüsenkrebs ist dicht mit Lymphozyten und Plasmazellen infiltriert, häufig unter Bildung reaktiver Lymphfollikel. Die lymphatische Komponente kann so ausgeprägt sein, dass sie die epitheliale Natur des Tumors maskiert. In manchen Fällen finden sich Histiozyten in großer Zahl in den Tumorinseln, wodurch ein Bild des sogenannten „Sternenhimmels“ entsteht. Weitere inkonstante Merkmale sind die Bildung von „nicht verkäsenden“ Granulomen mit oder ohne Riesenzellen, Amyloidablagerungen, Zystenbildung in den Inseln einiger Tumoren sowie perineurale oder lymphovaskuläre Invasion.

Tumorzellen reagieren immunreaktiv auf Panzytokeratin und EMA. Lymphoide Zellen sind eine Mischung aus T- und B-Zellen. Elektronenmikroskopisch zeigen sich Anzeichen einer Plattenepitheldifferenzierung in Form von Desmosomen und Tonofilamenten.

In Tumorzellen können mittels FISH- oder CISH-Methoden virale RNA und DNA des Epstein-Barr-Virus nachgewiesen werden. Variabler ist die immunhistochemische Bestimmung des Membranproteins 1 des Epstein-Barr-Virus.

Die Differentialdiagnose des Speicheldrüsenkrebses umfasst Metastasen eines undifferenzierten Krebses, maligne Lymphome, lymphoepitheliale Sialadenitis, Lymphadenom und großzelligen undifferenzierten Krebs. Bei der lymphoepithelialen Sialadenitis findet sich keine ausgeprägte Zellatypie, eine Basalmembran ist vorhanden, es findet sich keine desmoplastische Stromareaktion und es besteht kein Zusammenhang mit einer Epstein-Barr-Virusinfektion. Das lymphatische Karzinom ist durch eine mehr oder weniger ausgeprägte Ausbildung glandulärer Strukturen, keine Zellatypie, kein desmoplastisches Stroma und keinen Zusammenhang mit einer Epstein-Barr-Virusinfektion gekennzeichnet. Die meisten lymphoepithelialen Karzinome entwickeln sich neu, können sich aber manchmal zu einer lymphoepithelialen Sialadenitis (früher myoepitheliale Sialadenitis genannt) entwickeln. Eine familiäre Prädisposition für lymphoepitheliales Karzinom des GS wurde bei dominant vererbtem Trichoepitheliom berichtet, das vermutlich mit gemeinsamen Suppressorgenen assoziiert ist.

Lymphoepitheliales Karzinom

Ein seltener Tumor, der weniger als 1 % aller Tumoren des Gastrointestinaltrakts ausmacht. Es besteht eine rassische Prädisposition für die Erkrankung: Eskimos in arktischen Regionen (Grönland, Kanada, Alaska), Südostchinesen und Japaner sind häufiger betroffen. Der Stamm der Eskimo-Inuit weist die weltweit höchste Inzidenz gastrointestinaler Tumoren auf, von denen die meisten lymphoepitheliale Karzinome sind. Eine leichte Dominanz von Frauen, eine häufige Beteiligung der Ohrspeicheldrüse, häufigere Beobachtung fortgeschrittener Krankheitsstadien und wahrscheinlich ein aggressiverer klinischer Verlauf der Erkrankung – all dies wird bei den Inuit beobachtet. Das Alter der Patienten mit lymphoepithelialem Karzinom variiert stark – 10–90 Jahre, wobei Menschen im Alter von 40–50 Jahren am häufigsten betroffen sind.

Ätiologisch ist Speicheldrüsenkrebs in fast 100 % der Fälle mit lymphoepithelialem Karzinom der GS mit dem Epstein-Barr-Virus in endemischen Gebieten assoziiert, was auf eine wichtige Rolle dieses Virus in der Onkogenese hindeutet. Serologische Tests zeigen erhöhte Antikörpertiter gegen das Kapsid- und/oder Kernantigen des Epstein-Barr-Virus bei mehr als 50 % der Patienten mit lymphoepithelialem Karzinom in endemischen Gebieten. Bei Patienten aus nicht-endemischen Gebieten wird das Epstein-Barr-Virus selten nachgewiesen. Diese Daten weisen auf einen ganzen Komplex von Wechselwirkungen ethnischer, geografischer und viraler Faktoren in der Pathogenese des lymphoepithelialen Karzinoms der GS hin.

Die Lokalisation des lymphoepithelialen Karzinoms ist in 80 % der Fälle mit dem Parotis-GC assoziiert, gefolgt vom submandibulären GC. In seltenen Fällen tritt ein lymphoepitheliales Karzinom im kleinen GC der Mundhöhle und des Oropharynx auf.

Klinisch handelt es sich beim lymphoepithelialen Karzinom um eine Vergrößerung der Ohrspeicheldrüse und des submandibulären Skrotums, die oft schon lange besteht, aber plötzlich schnell wächst. Schmerzen können fehlen. In fortgeschrittenen Stadien kann der Tumor mit umgebendem Gewebe oder der Haut verwachsen sein. Eine Beteiligung des Gesichtsnervs tritt in höchstens 20 % der Fälle auf. Metastasen in den Lymphknoten werden in 10–40 % der Fälle beobachtet. Es liegen keine klinischen oder serologischen Daten vor, die den Zusammenhang der Erkrankung mit dem Sjögren-Syndrom bestätigen.

Da sich das lymphoepitheliale Karzinom der Speicheldrüse morphologisch nicht vom Nasopharynxkarzinom (das wesentlich häufiger vorkommt) unterscheiden lässt, ist es auch wichtig, eine Nasopharynxbiopsie durchzuführen und zu untersuchen, bevor die primäre Natur des Tumors als lymphoepitheliales Karzinom der Speicheldrüse bestätigt wird.

Lymphoepitheliales Speicheldrüsenkarzinom neigt zur Metastasierung in die regionalen Lymphknoten. In etwa 20 % der Fälle finden sich Fernmetastasen, am häufigsten in Lunge, Leber, Knochen und Gehirn. Die charakteristische lymphoplasmozytäre Infiltration des Primärtumors kann bei Metastasen schwach ausgeprägt sein oder fehlen.

Prognostisch liegt die 5-Jahres-Überlebensrate bei Patienten mit kombinierter Behandlung (Operation mit Strahlentherapie) trotz der Möglichkeit eines lokalen Rückfalls bei 75-86%. Der wichtigste und bedeutsamste prognostische Faktor ist das Stadium der Erkrankung. Es wurden Versuche unternommen, den „Grad“ des lymphoepithelialen Karzinoms in Abhängigkeit von der Anzahl der Mitosen und dem Grad des zellulären Polymorphismus zu klassifizieren, aber derzeit gibt es kein solches System zur Unterteilung des lymphoepithelialen Karzinoms nach dem Malignitätsgrad, das allgemein akzeptiert oder gar weit verbreitet wäre.

Kleinzelliges Karzinom der Speicheldrüse

Ein seltener Speicheldrüsenkrebs, der durch die Proliferation kleiner anaplastischer Zellen mit spärlichem Zytoplasma, empfindlichem Kernchromatin und unauffälligen Nukleolen gekennzeichnet ist. Code: 8041/3.

Synonyme: kleinzelliger undifferenzierter Speicheldrüsenkrebs, kleinzelliger anaplastischer Krebs, Haferzellkarzinom, neuroendokriner Krebs.

Kleinzelliges Speicheldrüsenkarzinom macht weniger als 1 % aller Speicheldrüsentumoren und etwa 2 % der bösartigen Speicheldrüsentumoren aus. Die meisten Patienten sind bei der Diagnose über 50 Jahre alt, der Tumor wurde jedoch auch bei jüngeren Personen beschrieben. Männer sind etwas häufiger von diesem Tumor betroffen.

Die Tumorlokalisation ist mit großen und kleinen SG assoziiert und wird am häufigsten im Ohrspeicheldrüsen-SG gefunden.

Klinisch klagen Patienten mit Speicheldrüsenkrebs über einen schmerzlosen, rasch wachsenden Tumor über mehrere Monate. Vergrößerte Halslymphknoten und Lähmungen der Gesichtsmuskulatur sind häufige Befunde. Ein paraneoplastisches Syndrom mit der Produktion ektopischer Hormone ist untypisch.

Makroskopisch ist das kleinzellige Speicheldrüsenkarzinom ein dichter Tumor mit unklaren Grenzen, oft mit Anzeichen einer Infiltration des angrenzenden Speicheldrüsenparenchyms und der angrenzenden Weichteile. Der Tumor ist meist gräulich oder weißlich gefärbt und weist meist blutende und nekrotische Bereiche auf.

Histologisch ist das kleinzellige Speicheldrüsenkarzinom durch Bündel, unregelmäßig geformte Nester aus anaplastischen Zellen und unterschiedlichen Mengen an fibrösem Stroma charakterisiert. Tumorzellnester können Palisadenstrukturen entlang der Tumorperipherie bilden. Gelegentlich sind rosettenartige Strukturen zu sehen. Tumorzellen sind in der Regel 2-3 mal größer als reife Lymphozyten und haben einen runden oder ovalen Kern mit spärlichem Zytoplasma. Gelegentlich finden sich einzelne polygonale und große Zellen. Das Chromatin in den Kernen ist zart, und die Nukleoli sind unauffällig oder fehlen ganz. Die Zellgrenzen sind unscharf, und häufig ist eine „Schichtung“ der Kerne übereinander zu beobachten. Zahlreiche mitotische Figuren finden sich. Der Tumor kann kleine und seltene Herde duktaler Differenzierung aufweisen. Auch Herde plattenepithelialer Differenzierung wurden beschrieben. Häufig treten ausgedehnte Nekrosen, Blutungen und Anzeichen einer perineuralen Invasion auf.

Das kleinzellige Speicheldrüsenkarzinom hat generell eine ungünstige Prognose: Lokale Rezidive und Fernmetastasen treten bei über 50 % der Patienten auf. Metastasen in die regionalen Halslymphknoten sind seltener als Fernmetastasen. Die 5-Jahres-Überlebensrate für kleinzelliges Karzinom liegt laut verschiedenen Autoren zwischen 13 und 46 %. Die Überlebensrate ist sogar noch niedriger bei Patienten mit einem Primärtumor größer als 3 cm, negativer Zytokeratin-20-Färbung und verminderter Immunreaktivität gegenüber neuroendokrinen Markern.