Impfung gegen humane Papillomaviren (HPV)

Von den über 120 Typen humaner Papillomaviren infizieren mehr als 30 den Genitaltrakt. Die Infektion von Frauen mit HPV ist der wichtigste Faktor bei der Entstehung von Gebärmutterhalskrebs. HPV wurde in 99,7 % der Biopsien sowohl bei Plattenepithelkarzinomen als auch bei Adenokarzinomen nachgewiesen. Die Impfung gegen humane Papillomaviren (HPV) hat die Häufigkeit von Gebärmutterhalskrebs deutlich reduziert.

Die Entwicklung von Gebärmutterhalskrebs infolge einer HPV-Infektion verläuft über eine Reihe histologischer Vorstufen – mukosale intraepitheliale Neoplasien Grad 2 und 3 (CIN 2/3) und Adenokarzinom in situ (AIS). HPV kann intraepitheliale Neoplasien der Vulva (VIN 2/3) und Vagina (VaIN 2/3) verursachen und ist für 35–50 % aller Krebserkrankungen in dieser Lokalisation verantwortlich. HPV verursacht außerdem Krebs des Penis, des Anus und der Mundhöhle.

Eine HPV-Infektion tritt mit Beginn der sexuellen Aktivität auf, ihre Intensität nimmt mit der Anzahl der Sexualpartner zu. In Dänemark wurde bei 60 % der im Alter von 15 bis 17 Jahren untersuchten Personen eine HPV-Infektion festgestellt, wobei die HPV-Infektion mit zunehmendem Alter abnimmt. Die meisten Infektionsfälle verlaufen subklinisch, doch häufig entwickeln sich Veränderungen der infizierten Schleimhäute zu Papillomen oder Krebs.

Alle HPV werden in zwei Gruppen eingeteilt: mit hohem und niedrigem onkogenen Risiko. Die Hochrisikogruppe umfasst die Virustypen 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68, 73 und 82. In Europa sind die häufigsten onkogenen Virentypen 16 und 18, die bei 85 % der Fälle von Gebärmutterhalskrebs nachgewiesen wurden. Seltener sind die onkogenen Typen 31, 33, 45 und 52.

Zur Gruppe mit niedrigem onkogenen Risiko gehören die HPV-Typen 6 und 11, die für 90 % der Fälle von Genitalkondylomatose verantwortlich sind (jährlich werden weltweit etwa 30 Millionen Neuerkrankungen registriert); sie können lediglich eine niedriggradige intraepitheliale Neoplasie des Gebärmutterhalses (CIN 1) verursachen. Dieselben HPV-Typen verursachen rezidivierende respiratorische Papillomatose (RRP) bei Kindern und Erwachsenen sowie einen erheblichen Anteil der Hautwarzen.

Gebärmutterhalskrebs ist nach Brustkrebs der zweithäufigste bösartige Tumor der Geschlechtsorgane bei Frauen. Weltweit werden jährlich rund 470.000 neue Fälle von Gebärmutterhalskrebs diagnostiziert, was 14,2 % aller bösartigen Neubildungen bei Frauen entspricht.

Gebärmutterhalskrebs stellt ein erhebliches Problem für das russische Gesundheitswesen dar; im Jahr 2004 wurde er bei 12.700 Frauen registriert – etwa 5 % aller bösartigen Tumoren und 31 % der bösartigen Neubildungen der weiblichen Geschlechtsorgane (12 pro 100.000 Frauen) – und nimmt in der Struktur der onkologischen Erkrankungen den 5. Platz ein.

Immunität und Wirksamkeit des Impfstoffs gegen humane Papillomaviren

Da die Entwicklung von Gebärmutterhalskrebs ab dem Zeitpunkt der Infektion 15 bis 20 Jahre dauern kann, wird die Wirksamkeit von Impfstoffen anhand der Immunantwort und der Verringerung der Häufigkeit präkanzeröser Veränderungen der Schleimhaut (CIN 2/3, AIS, VIN 2/3, VaIN 2/3) beurteilt. Beide Impfstoffe induzieren die Bildung neutralisierender Antikörper in Titern, die viel höher sind als bei einer natürlichen Infektion. Der HPV-Impfstoff Gardasil führt bei mehr als 99 % der Geimpften (mit negativer Serologie und DNA der Impfviren zum Zeitpunkt der Impfung) über einen Zeitraum von mindestens 5 Jahren zur Bildung spezifischer Antikörper gegen 4 HPV-Typen in einem schützenden Titer. Die geometrischen Mittelwerte der Titer (in cLIA) waren bei Jugendlichen beiderlei Geschlechts doppelt so hoch wie bei Frauen im Alter von 15 bis 26 Jahren.

Der Cervarix-Impfstoff führt bei allen seronegativen geimpften Frauen im Alter von 15 bis 25 Jahren zur Bildung spezifischer Antikörper gegen die HPV-Typen 16 und 18 in einem schützenden Titer. Der maximale Titer wurde im 7. Monat nachgewiesen. Antikörper in einem schützenden Titer bleiben mindestens 6,4 Jahre (76 Monate) nach der Impfung bestehen. Bei Jugendlichen im Alter von 10 bis 14 Jahren waren die Antikörpertiter nach der Impfung doppelt so hoch.

Bei Personen ohne Impfstämme verhindern beide Impfstoffe eine Infektion mit Impfstoff-HPV-Typen und deren Persistenz zu 96–100 % sowie die durch sie verursachten Schleimhautveränderungen zu 100 %. In den geimpften Gruppen wurden praktisch keine Fälle von präkanzerösen Veränderungen des Gebärmutterhalses oder von Genitalkondylomatose registriert. Dies unterstreicht einmal mehr, wie wichtig es ist, mit der Impfung vor sexuellen Erfahrungen zu beginnen.

Und in einer Wirksamkeitsstudie an einer großen Gruppe (über 18.000) von Frauen mit durchschnittlich 2 Sexualpartnern zeigte Gardasil (bei nicht zuvor infizierten Frauen) eine Wirksamkeit gegen CIN1 von 100 % für HPV 16 und 95 % für HPV 18 sowie gegen CIN 2/3 von 95 % für beide Serotypen. Für den Impfstoff Cervarix betrugen diese Werte 94 bzw. 100 % für CIN1 und 100 % für CIN 2/3. In der Gruppe der für HPV 16 und 18 seropositiven (aber DNA-negativ) Frauen, die ein Placebo erhielten, wurde sowohl die Entwicklung von Kondylomen als auch von präkanzerösen Veränderungen der Gebärmutterhalsschleimhaut (Hinweis auf eine Reinfektion) beobachtet, während unter den Geimpften (sowohl Gardasil als auch Cervarix) keine Fälle von CIN 2 festgestellt wurden. Dies deutet darauf hin, dass die natürliche Immunantwort nicht immer ausreicht, um pathologische Veränderungen zu verhindern und dass eine Impfung sie auf ein schützendes Niveau steigern kann.

Die Wirksamkeit von Impfstoffen wird auch durch Kreuzinfluenzen mit nicht im Impfstoff enthaltenen HPV erhöht. Gardasil ist wirksam (bis zu 75 %) gegen CIN 2/3 und AIS-Veränderungen, die durch onkogenes HPV Typ 31 verursacht werden, und mäßig (30–40 %) gegen die HPV-Typen 33, 39, 58 und 59.

Die Verwendung des Adjuvans AS04 im Cervarix-Impfstoff erhöhte den Antikörpertiter im Verlauf der Studie mindestens um das Zweifache und gewährleistete eine hohe Wirksamkeit auch gegen Erkrankungen, die durch nicht im Impfstoff enthaltene Viren verursacht wurden. Der Impfstoff reduzierte die Häufigkeit persistierender Infektionen (über 6 Monate) mit HPV 31 bei zuvor nicht infizierten Personen um 42 %, mit HPV 45 um 83 % und mit HPV 31/33/45/52/58 um 41 %. Der Kreuzschutz in der gesamten Gruppe der Geimpften (deren HPV-Status vor der Impfung nicht bestimmt wurde) gegen eine Infektion mit HPV 31 betrug 54 % und gegen HPV 45 86 %.

Die in der Literatur berichteten hohen Wirksamkeitsraten gelten für Personen, die zum Zeitpunkt der Impfung keine HPV-Infektion vom Impftyp hatten und drei Impfdosen erhalten haben. Bei der praktischen Anwendung des Impfstoffs bei einer Gruppe von Frauen mit unbekanntem HPV-Status, von denen einige zu Beginn der Impfung mit HPV infiziert gewesen sein könnten oder Schleimhautveränderungen aufwiesen, hängt die Wirksamkeit vom Alter der Geimpften, ihrer sexuellen Erfahrung sowie der Anzahl der verabreichten Impfdosen und der seit der Impfung vergangenen Zeit ab. Unter Berücksichtigung der Frauen im Alter von 16 bis 26 Jahren, die mindestens eine Impfdosis erhalten haben und mindestens einmal zur Untersuchung erschienen sind (ITT – Intent-to-Treat), betrug die Wirksamkeitsrate für CIN 2/3 und AIS, verursacht durch HPV 16 und 18, 44 % für beide Impfstoffe und 17 % für Veränderungen, die durch jeden Virustyp verursacht wurden.

Dieses moderate Ergebnis der Impfung bei Frauen im gebärfähigen Alter erklärt sich durch das Vorliegen einer HPV-Infektion vor der Impfung sowie durch die kurze Beobachtungszeit (nur 15 Monate nach der 1. Dosis), was die Notwendigkeit der Impfung auch bei Jugendlichen ohne sexuelle Erfahrung noch einmal unterstreicht.

Impfstoff gegen humane Papillomaviren

Aufgrund der Verbindung von Gebärmutterhalskrebs mit einer HPV-Infektion zählt er zu den Krankheiten, die durch Immunprophylaxe kontrolliert werden können. Die immunogensten viralen Proteine (Fusionsproteine L1 und L2), die gentechnisch gewonnen werden, werden zur Herstellung von Impfstoffen verwendet. Sie werden durch Selbstassemblierung in virusähnliche Partikel (VLP) umgewandelt, die keine DNA enthalten und somit keine Infektion auslösen. Impfstoffe sind nicht therapeutisch und wirken nicht auf die bestehende Infektion.

In Russland sind zwei HPV-Impfstoffe zugelassen, die sich in ihrer typischen Zusammensetzung und ihren Adjuvantien unterscheiden. Beide Impfstoffe verhindern die Entwicklung von Veränderungen, die mit der Einwirkung der HPV-Typen 16 und 18 verbunden sind – in der europäischen Bevölkerung bedeutet dies die Vorbeugung von mehr als 80 % der Fälle von Gebärmutterhalskrebs; hinzu kommen Krebserkrankungen, die durch andere kreuzreagierende onkogene Serotypen verursacht werden. Der Gardasil-Impfstoff verhindert mindestens 90 % der Fälle von Kondylomatose.

Papillomavirus-Impfstoffe

Impfstoff	Verbindung	Dosierung
Gardasil – quadrivalent, Merck, Sharp and Dome, USA	1 Dosis (0,5 ml) enthält Protein L1 Typ 6 und 18 (je 20 µg), 11 und 16 (je 40 µg), Sorbens - amorphes Aluminiumhydroxyphosphatsulfat	Es wird Jugendlichen im Alter von 9–17 Jahren und Frauen im Alter von 18–45 Jahren intramuskulär in einer Dosis von 0,5 ml gemäß dem Schema 0-2–6 Monate verabreicht, auch gleichzeitig mit der Hepatitis-B-Impfung.
Cervarix – bivalent, GlaxoSmithKpain. Belgien	1 Dosis (0,5 ml) enthält Protein L1 Typ 16 und 18 (je 20 µg) sowie Adjuvans AS04 (50 µg 3-0-Desacyl14-monophosphoryl Lipid A, 0,5 mg Aluminium, 0,624 mg Dihydrogenphosphat-Dihydrat)	Es wird Mädchen ab 10 Jahren und Frauen intramuskulär in einer Dosis von 0,5 ml gemäß dem Schema 0-1-6 Monate verabreicht.

HPV-Impfstoffe sind in Fläschchen und Einwegspritzen zu 0,5 ml (1 Dosis) erhältlich und müssen bei einer Temperatur von 2–8 °C an einem lichtgeschützten Ort gelagert werden. Nicht einfrieren.

HPV-Impfstoffe sind in den Immunprophylaxe-Kalendern führender Wirtschaftsländer enthalten. Da die maximale Wirkung jeder Impfung vor dem Kontakt mit der Infektion erreicht wird, ist die Ratsamkeit von Impfungen vor Beginn der sexuellen Aktivität unbestreitbar, insbesondere da die serologische Reaktion bei Jugendlichen höher ist als bei Frauen. In Kanada, Österreich und Belgien werden Impfungen ab einem Alter von 9-10 Jahren verabreicht, in den USA, Australien und 11 europäischen Ländern ab einem Alter von 11-12 Jahren. Darüber hinaus empfehlen 5 Länder die Impfung von Frauen bis zum Alter von 18-20 Jahren und in 3 Ländern bis zum Alter von 25 Jahren. Daten zur Aufrechterhaltung eines relativ hohen HPV-Übertragungsniveaus im Alter von 25-45 Jahren zeigen, dass die Impfung von Frauen in diesem Alter gerechtfertigt ist.

Angesichts der Tatsache, dass Infektionen bei Männern eine Rolle bei der Verbreitung von HPV spielen, wird auch der Vorschlag erwogen, männliche Jugendliche zu impfen. Mathematische Modelle zeigen jedoch, dass die Wirksamkeit geringfügig zunimmt, wenn eine hohe Impfrate bei Frauen erreicht wird.

Vor der Aufnahme in den Kalender sollte die Impfung auf freiwilliger Basis über Immunprophylaxezentren und Zentren für Jugendmedizin sowie auf regionaler Basis, vor allem in Regionen mit einer hohen Gebärmutterhalskrebsrate, durchgeführt werden.

Kontraindikationen für die Impfung gegen humane Papillomaviren

Überempfindlichkeit gegen Bestandteile des HPV-Impfstoffs, Überempfindlichkeitsreaktionen auf eine frühere Impfdosis.

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Nebenwirkungen des Impfstoffs gegen humane Papillomaviren

Am häufigsten werden Schmerzen an der Injektionsstelle und Kopfschmerzen, kurzfristiger Temperaturanstieg, Übelkeit, Erbrechen, Myalgie und Arthralgie beobachtet. In einigen Fällen können Schwindel, Hautausschläge, Juckreiz und Entzündungen der Beckenorgane auftreten, deren Häufigkeit 0,1 % nicht überschreitet. In der geimpften und der Kontrollgruppe gab es keine Unterschiede in der Anzahl der Empfängnisse, Fehlgeburten, Lebendgeburten, gesunden Neugeborenen und angeborenen Anomalien. Die Anzahl der Fälle von Autoimmunerkrankungen, peripheren Neuropathien, einschließlich des Guillain-Barré-Syndroms, und demyelinisierenden Prozessen bei geimpften Personen unterschied sich nicht von der Gesamtbevölkerung.

Die Möglichkeit, den HPV-Impfstoff zusammen mit dem Hepatitis-B-Impfstoff zu verabreichen, ist erwiesen; sie wird im Zusammenhang mit den Impfstoffen Menactra, Boostrix und anderen untersucht.