Leberenzephalopathie - Pathogenese

Die Pathogenese der hepatischen Enzephalopathie ist nicht vollständig geklärt. Studien haben Funktionsstörungen mehrerer Neurotransmittersysteme gezeigt. Die hepatische Enzephalopathie umfasst ein komplexes Krankheitsbild, für das es keine vollständige Erklärung gibt. Patienten mit Leberzirrhose weisen aufgrund einer beeinträchtigten Leberclearance oder eines beeinträchtigten peripheren Stoffwechsels erhöhte Ammoniak-, Neurotransmitter- und deren Vorstufenwerte auf, die das Gehirn beeinflussen.

Eine hepatische Enzephalopathie kann bei einer Reihe von Syndromen auftreten. So ist bei fulminantem Leberversagen (FLF) die Enzephalopathie mit Anzeichen einer tatsächlichen Hepatektomie verbunden. Die Enzephalopathie bei Leberzirrhose ist teilweise auf portosystemische Shunts zurückzuführen, eine wichtige Rolle spielen die hepatozelluläre (parenchymatische) Insuffizienz und verschiedene provozierende Faktoren. Bei Patienten mit portosystemischen Shunts treten chronische neuropsychiatrische Störungen auf, und es können sich irreversible Veränderungen im Gehirn entwickeln. In solchen Fällen ist die hepatozelluläre Insuffizienz relativ gering ausgeprägt.

Die verschiedenen Symptome der hepatischen Enzephalopathie spiegeln wahrscheinlich die Menge und Art der produzierten „toxischen“ Metabolite und Transmitter wider. Das Koma bei akutem Leberversagen geht häufig mit psychomotorischer Agitation und Hirnödem einher; die für die chronische Enzephalopathie charakteristische Lethargie und Schläfrigkeit kann mit einer Schädigung der Astrozyten einhergehen.

Bei der Entwicklung einer hepatischen Enzephalopathie und eines Leberkomas bei Patienten mit akuten Lebererkrankungen und -läsionen spielt die parenchymatische (hepatozelluläre) Insuffizienz die Hauptrolle (endogene hepatische Enzephalopathie und Leberkoma). Bei Patienten mit Leberzirrhose kann der Faktor des portokavalen Shunts die entscheidende Rolle spielen. Shunts können spontan sein, d. h. sich im Verlauf der Erkrankung entwickeln oder infolge einer chirurgischen Behandlung entstehen (portosystemische Enzephalopathie und Koma). In einigen Fällen ist eine Kombination aus Nekrose des Leberparenchyms und portokavalen Anastomosen wichtig (gemischte hepatische Enzephalopathie und Koma).

Die wichtigsten pathogenetischen Faktoren der hepatischen Enzephalopathie und des Komas:

• Verlust der Entgiftungsfunktion der Leber und Belastung des Gehirns mit toxischen Substanzen

Eine Beeinträchtigung der Entgiftungsfunktion der Leber ist von größter Bedeutung für die Entwicklung einer hepatischen Enzephalopathie und eines Leberkomas. Die wichtigsten Toxine sind Ammoniak und Mercaptane.

Normalerweise werden täglich etwa 4 g Ammoniak im Darm gebildet, 3,5 g werden resorbiert und gelangen mit dem Blut in die Leber. In der Leber werden etwa 80 % des Ammoniaks neutralisiert und in Harnstoff umgewandelt, der größtenteils über den Urin und ein geringer Teil über den Darm ausgeschieden wird. Das restliche, nicht in Harnstoff umgewandelte Ammoniak wird in der Leber in Glutaminsäure und anschließend in Glutamin umgewandelt. Letzteres wird über das Blut zu Leber und Nieren transportiert, wo es zu Ammoniak hydrolysiert wird, das wiederum in Harnstoff umgewandelt oder über den Urin ausgeschieden wird.

Bei hepatozellulärer Insuffizienz (akute und subakute massive Lebernekrose) ist der Ammoniakstoffwechsel gestört, seine Menge im Blut steigt stark an und seine zerebrotoxische Wirkung manifestiert sich. Bei Leberzirrhose gelangt Ammoniak über portokavale Anastomosen in den allgemeinen Blutkreislauf und wird somit vom Leberstoffwechsel ausgeschlossen und nicht neutralisiert, und es entwickelt sich eine portosystemische hepatische Enzephalopathie.

Der Mechanismus der zerebrotoxischen Wirkung von Ammoniak ist wie folgt:

• die Bildung und Verwendung von ATP durch Gehirnzellen nimmt ab;
• der Gehalt an γ-Aminobuttersäure, dem wichtigsten Neurotransmitter des Gehirns, nimmt ab;
• die Konzentration von γ-Aminobutyrat, das neuroinhibitorische Eigenschaften hat, im Gehirn steigt;
• Ammoniak hat eine direkte toxische Wirkung auf die Gehirnzellen.

Eine Ammoniakvergiftung ist bei portokavaler hepatischer Enzephalopathie und Koma am schwerwiegendsten.

Bei der Entwicklung einer hepatischen Enzephalopathie und eines Leberkomas ist auch die Anreicherung anderer zerebrotoxischer Substanzen im Blut von großer Bedeutung: schwefelhaltige Aminosäuren (Taurinsäure, Methionin, Cystein); Methioninoxidationsprodukte (Methioninsulfon und Methioninsulfoxid); im Dickdarm gebildete Tryptophan-Stoffwechselprodukte (Indol, Indolyl); kurzkettige Fettsäuren (Buttersäure, Baldrian, Capronsäure), Derivate der Brenztraubensäure.

Es besteht die Meinung, dass auch bei der Hepatozytenautolyse (beim endogenen Leberkoma) cerebrotoxische Substanzen gebildet werden können. Die Natur der autolytischen Leber-Cerebrotoxine ist noch nicht geklärt.

• Das Auftreten falscher Neurotransmitter im Blut

Bei Leberversagen kommt es zu einem erhöhten Proteinkatabolismus und einer vermehrten Nutzung verzweigtkettiger Aminosäuren – Valin, Leucin, Isoleucin – als Energiequelle. Diese Prozesse gehen mit dem Eintritt erheblicher Mengen aromatischer Aminosäuren – Phenylalanin, Tyrosin, Tryptophan – ins Blut einher, deren Stoffwechsel normalerweise in der Leber erfolgt.

Das Verhältnis Valin + Leucin + Isoleucin / Phenylalanin + Tyrosin + Tryptophan beträgt normalerweise 3–3,5 und sinkt bei hepatischer Enzephalopathie im Blut und in der Zerebrospinalflüssigkeit auf 1,5 oder weniger.

Aromatische Aminosäuren sind Vorläufer falscher Neurotransmitter – Octoplasmin, Beta-Phenylethylamin, Tyramin. Falsche Neurotransmitter konkurrieren mit normalen Hirnmediatoren – Noradrenalin, Dopamin, Adrenalin – und führen zu einer Depression des Nervensystems und der Entwicklung einer Enzephalopathie. Einen ähnlichen Effekt hat auch das Produkt des Tryptophanstoffwechsels – Serotonin.

• Säure-Basen-Ungleichgewicht

Beim endogenen Leberkoma entwickelt sich eine metabolische Azidose aufgrund der Ansammlung von Brenztraubensäure und Milchsäure im Blut. Unter Azidosebedingungen nimmt das Eindringen toxischer Substanzen in die Gehirnzellen zu. Eine metabolische Azidose führt zu Hyperventilation, und später kann sich eine respiratorische Alkalose entwickeln, die das Eindringen von Ammoniak ins Gehirn fördert.

• Elektrolytstörungen

Elektrolytstörungen bei hepatischer Enzephalopathie und Leberkoma äußern sich am häufigsten in einer Hypokaliämie. Extrazellulärer Kaliummangel führt dazu, dass Kalium die Zelle verlässt und sich eine extrazelluläre Alkalose entwickelt. Natrium- und Wasserstoffionen gelangen in die Zelle – es entsteht eine intrazelluläre Azidose. Unter Bedingungen einer metabolischen extrazellulären Alkalose dringt Ammoniak leicht in die Gehirnzellen ein und wirkt toxisch. Die Ansammlung von Ammoniak führt aufgrund seiner stimulierenden Wirkung auf das Atemzentrum zu Hyperventilation.

• Hypoxämie und Hypoxie von Organen und Geweben

Störungen aller Arten des Stoffwechsels und der Energieproduktion führen zur Entwicklung von Hypoxämie und Hypoxie der Organe und Gewebe, vor allem des zentralen Nervensystems, und tragen zur Entwicklung einer hepatischen Enzephalopathie und eines Komas bei.

• Hypoglykämie

Bei massiver Lebernekrose ist die Glukosebildung in der Leber gestört und eine große Menge Insulin zirkuliert im Blut (sein Abbau in der Leber ist gestört). In diesem Zusammenhang entwickelt sich eine Hypoglykämie, die zur Entwicklung und anschließenden Verschlimmerung von hepatischer Enzephalopathie und Koma beiträgt. Bei Leberzirrhose mit Leberversagen wird häufiger eine Hyperglykämie aufgrund einer Überproduktion von Glukagon und einer peripheren Insulinresistenz beobachtet. Es wird auch eine Ansammlung von Brenztrauben-, Milch-, Zitronen- und α-Ketoglutarsäure im Blut und in der Zerebrospinalflüssigkeit festgestellt, die eine ausgeprägte toxische Wirkung haben.

• Disseminiertes intravaskuläres Gerinnungssyndrom

Die auslösenden Faktoren für die Entwicklung des DIC-Syndroms bei Lebererkrankungen sind: die Freisetzung von Thromboplastin aus der geschädigten Leber, intestinale Endotoxämie, Mangel an Antithrombin III aufgrund einer verminderten Bildung in der Leber; hypererge Schäden an Blutgefäßen und Mikrozirkulationsstörungen.

Das DIC-Syndrom trägt zu einer weiteren Beeinträchtigung der Funktionsfähigkeit der Leber und des zentralen Nervensystems bei.

• Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei der Entwicklung einer hepatischen Enzephalopathie und der Entstehung eines Leberkomas spielen eine eingeschränkte Nierenfunktion aufgrund einer Intoxikation, eines DIC-Syndroms und einer verminderten Durchblutung der Nierenrinde eine gewisse Rolle.

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