Etomidat

Dieses Ethomidat ist ein carboxyliertes Imidazolderivat. Es besteht aus zwei Isomeren, aber nur das 11 (+) - Isomer ist eine aktive Substanz. Als Midazolam, das einen Imidazolring enthält, unterliegen die Präparate einer intramolekularen Umlagerung bei physiologischem pH-Wert, wodurch der Ring geschlossen wird und das Molekül eine Fettlöslichkeit erhält. Aufgrund der Unlöslichkeit in Wasser und der Instabilität in der neutralen Lösung wird das Arzneimittel hauptsächlich als 2% ige Lösung freigesetzt, die 35% Propylenglykol enthält. Im Gegensatz zu Thiopental-Natrium ist Etomidat chemisch kompatibel mit Muskelrelaxantien, Lidocain, vasoaktiven Medikamenten.

Etomidat: ein Ort in der Therapie

In der klinischen Praxis im Jahr 1972 eingeführt, Etomidat gewann schnell Popularität unter Anästhesisten aufgrund seiner günstigen pharmakodynamischen und pharmakokinetischen Eigenschaften. Später führten häufige Nebenwirkungen zu einer Einschränkung der Verwendung. In den letzten Jahren wurde jedoch eine Überprüfung des Nutzen-Nebenwirkungen-Verhältnisses durchgeführt, und dies wird in der Klinik erneut angewendet, weil:

• Etomidat bewirkt einen schnellen Schlafeinbruch und beeinflusst die Hämodynamik minimal
• die Wahrscheinlichkeit und Schwere der Nebenwirkungen war übertrieben;
• eine rationale Kombination mit anderen Medikamenten neutralisiert seine Nebenwirkungen;
• Das Auftreten eines neuen Lösungsmittels (Fettemulsion) erlaubt, die Häufigkeit von Nebenwirkungen zu reduzieren.

Gegenwärtig wird es hauptsächlich verwendet, wenn eine schnelle sequentielle Induktion und Intubation bei Patienten mit kardiovaskulärer Pathologie, Atemwegserkrankungen, intrakranieller Hypertension notwendig ist.

Zuvor wurde dieses Etimidat auch im Stadium der Aufrechterhaltung der Narkose verwendet. Jetzt wird es aufgrund von Nebenwirkungen nur für kurzfristige Eingriffe und Diagnoseverfahren eingesetzt, bei denen die Aufweckgeschwindigkeit besonders wichtig ist. Die Geschwindigkeit der Genesung der psychomotorischen Funktionen nähert sich derjenigen der methhexitalen. Die Dauer des Schlafes nach einer einzigen Induktion ist linear dosisabhängig - jede 0,1 mg / kg injizierte Medikamente bieten etwa 100 Sekunden Schlaf. Obwohl es keine schlüssigen Beweise gibt, die die anti-ischämischen Eigenschaften von Etomidat unterstützen, wird es häufig in neurochirurgischen vaskulären Interventionen verwendet. Gleichzeitig wird seine Fähigkeit berücksichtigt, den erhöhten intrakranialen Druck zu reduzieren. Bei Patienten mit Trauma im Zusammenhang mit Alkohol und / oder Drogenkonsum verursacht Etomidat keine Hämodynamikdepression und erschwert die postoperative Beurteilung des mentalen Status nicht. Wenn sie während der Elektrokrampftherapie verwendet werden, können Anfälle länger andauern als nach der Verabreichung anderer Hypnotika.

Die Sedierung durch kontinuierliche Infusion von Etomidat ist jetzt auf einen Zeitrahmen beschränkt. Bei Herzpatienten mit hämodynamischer Instabilität wird eine Kurzzeitsedierung bevorzugt.

Dieses Etimidat ist zur Aufrechterhaltung der Anästhesie und verlängerten Sedierung unerwünscht.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8],

Einfluss auf das zentrale Nervensystem

Etomidat hat eine hypnotische Wirkung, die sechsmal stärker ist als die von Methohexital und 25 mal so stark wie Thiopental-Natrium. Analgetische Aktivität, tut er nicht. Nach der intravenösen Einführung der Induktionsdosis LS kommt schnell (für einen Zyklus des Unterarmes - das Gehirn) zu schlafen.

Auswirkungen auf den zerebralen Blutfluss

Etomidat wirkt vasokonstriktorisch auf die Hirngefäße und reduziert MK (um ca. 30%) und PMOA (um 45%). Anfangs ist der intrakranielle Druck signifikant reduziert (auf 50% nach Verabreichung von großen Dosen), nähert sich dem normalen Zustand und bleibt auch nach der Intubation bestehen. Der BP ändert sich nicht, so dass sich die CPU nicht ändert oder erhöht. Die Reaktion der Blutgefäße auf das Niveau von Kohlendioxid bleibt erhalten. Die Induktionsdosis von Etomidat reduziert den Augeninnendruck (um 30-60%) für den Zeitraum der hypnotischen Wirkung von Drogen.

[9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16],

Einfluss auf das Herz-Kreislauf-System

Die minimale Wirkung von Etomidat auf die Blutzirkulation ist der Hauptvorteil gegenüber anderen Induktionsmitteln. Die Hauptparameter der Hämodynamik bleiben unverändert bei Verwendung konventioneller Induktionsdosen (0,2-0,4 mg / kg) mit nichtkardialen chirurgischen Eingriffen bei Herzpatienten. Mit der Einführung großer Dosen und bei Patienten mit ischämischer Herzkrankheit sind die hämodynamischen Veränderungen minimal. Der Blutdruck kann aufgrund einer Abnahme von OPSS um 15% sinken. Auswirkungen auf die Funktion der Kontraktilität und Leitfähigkeit sind unbedeutend. Bei Patienten mit Mitral- oder Aortenklappenläsionen sinkt der Blutdruck um ca. 20% und Tachykardien können auftreten. Bei geriatrischen Patienten führt die Induktion mit Etomidat sowie seine Erhaltungsinfusion zu einer 50% igen Reduktion des Blutflusses und Sauerstoffverbrauchs im Myokard.

Die Stabilität der Hämodynamik wird teilweise durch die schwache Stimulierung von Ethimidat des sympathischen Nervensystems und Barorezeptoren bestimmt. Aufgrund des Fehlens analgetischer Eigenschaften bei LS wird die sympathische Reaktion auf Laryngoskopie und Intubation der Trachea während der Induktion mit Etomidat nicht verhindert.

Einfluss auf das Atmungssystem

Die Wirkung von Etomidat auf die Atmung ist viel schwächer als bei Barbituraten. Es gibt eine kurze (3-5 min) Hyperventilationszeit durch Tachypnoe. Manchmal gibt es eine kurze Periode der Apnoe, besonders bei der schnellen Verabreichung von Medikamenten. Dies erhöht geringfügig PaCO2, aber PaO2 ändert sich nicht. Die Wahrscheinlichkeit einer Apnoe steigt nach Prämedikation und Koinduktion signifikant an.

Auswirkungen auf den Magen-Darm-Trakt und die Nieren

Dieses Etimidat beeinträchtigt die Funktion der Leber und der Nieren auch nach wiederholter Verabreichung nicht.

[17], [18], [19], [20]

Wirkung auf die endokrine Antwort

Die Daten, die in den 1980er Jahren über die Fähigkeit von Etomidat zur Hemmung der Steroid-Synthese erschienen, dienten als Hauptgrund für die Skepsis hinsichtlich der Verwendung dieses Arzneimittels. Neuere vergleichende Studien haben jedoch zu dem Schluss geführt, dass

• nach Induktion durch Etomidat ist die adrenokortikale Suppression ein relativ kurzfristiges Phänomen;
• Es gibt keine schlüssigen Beweise für ein negatives klinisches Ergebnis im Zusammenhang mit der Etomidat-Induktion;
• Etomidat ist sicher für die Verwendung in großen traumatischen Operationen in Bezug auf das Auftreten von infektiösen Komplikationen, Myokardinfarkt, hämodynamischen Störungen.

[21], [22]

Wirkung auf die neuromuskuläre Übertragung

Es gibt Hinweise auf die Wirkung von Etomidat auf den neuromuskulären Block, der durch nichtdepolarisierende Muskelrelaxantien verursacht wird.

Insbesondere nimmt der Effekt von Pancuronium ab und Rocuronium - wird verstärkt.

[23], [24], [25], [26], [27]

Pharmakokinetik

Etomidat wird nur in / in verabreicht, danach wird es schnell im Körper verteilt, 75% an Plasmaproteine gebunden. Die Fettlöslichkeit von Arzneimitteln ist mäßig, bei einem physiologischen pH-Wert des Blutes weist das Arzneimittel einen geringen Ionisierungsgrad auf. Das Verteilungsvolumen im Gleichgewichtszustand ist groß und variiert von 2,5 bis 4,5 l / kg. Die Kinetik von Etomidat wird besser durch ein Drei-Sektoren-Modell beschrieben. Die anfängliche Verteilungsphase T1 / 2 gleich etwa 2,7 Minuten Umverteilungsphase - 29 Minuten, und in der Eliminationsphase -. 2,9-3,5 h Metabolism Etomidat tritt in der Leber, in erster Linie der Hydrolyse zu der entsprechenden Carbonsäure-Esterase ( der wichtigste inaktive Metabolit), sowie durch N-Dealkylierung. Hypothermie und verminderte Leberdurchblutung können den Metabolismus von Etomidat stark verlangsamen.

Aufgrund des intensiven Stoffwechsels ist die Leberclearance sehr hoch (18-25 ml / min / kg). Die totale Clearance von Etomidat ist ungefähr 5 mal höher als die von Natriumthiopenton. Etwa 2-3% der Arzneimittel werden unverändert über die Nieren ausgeschieden, der Rest wird im Urin (85%) und in der Galle (10-13%) metabolisiert.

Hypoproteinämie kann einen Anstieg der freien Fraktion von Etomidat im Blut verursachen und die pharmakologische Wirkung verstärken. Mit Zirrhose der Leber verdoppelt sich Vdss, aber die Clearance ändert sich nicht, so T1 / 2beta etwa verdoppelt. Mit zunehmendem Alter nimmt das Verteilungsvolumen und die Clearance von Etomidat ab. Der Hauptmechanismus für die schnelle Beendigung der hypnotischen Wirkung von Etomidat ist seine Umverteilung in andere, weniger durchblutete Gewebe. Daher hat eine Leberfunktionsstörung keinen signifikanten Effekt auf die Dauer der Wirkung. Die Kumulation von Drogen ist vernachlässigbar. Der intensive Metabolismus in Kombination mit den bereits aufgeführten Eigenschaften von Etomidat ermöglicht es Ihnen, das Medikament mit wiederholten Dosen oder längerer Infusion zu injizieren.

Elektroenzephalographisches Bild

EEG in Anästhesie mit Etomidat ähnelt der Wirkung von Barbituraten. Der anfängliche Anstieg der Amplitude von Alpha-Wellen wird durch Gamma-Wellen-Aktivität ersetzt. Eine weitere Vertiefung der Anästhesie geht einher mit dem periodischen Auftreten von Suppressivausbrüchen. Im Gegensatz zu Thiopental-Natrium werden B-Wellen nicht nachgewiesen. Dieses Etomidat verursacht eine dosisabhängige Zunahme der Latenz und eine Abnahme der Amplitude der frühen kortikalen Reaktionen auf auditorische Impulse. Die Amplitude und Latenz von SSEP erhöht sich, wodurch die Zuverlässigkeit ihrer Überwachung erhöht wird. Die Späthirnstammreaktion ändert sich nicht. Die Amplitude des MWP nimmt in geringerem Maße ab als bei Verwendung von Propofol.

Dieses Etomidat verursacht eine Zunahme der konvulsiven Aktivität im epileptischen Fokus und kann epileptische Anfälle hervorrufen. Dies wird für die topographische Verfeinerung von Standorten verwendet, die operativ entfernt werden müssen. Die hohe Frequenz der myoklonischen Bewegungen bei der Anwendung von Etomidat ist nicht mit einer epilepsieähnlichen Aktivität assoziiert. Es wird angenommen, dass die Ursache ein Ungleichgewicht in den Prozessen der Hemmung und Erregung in der thalamokortikalen Interaktion, die Beseitigung der inhibitorischen Wirkung tiefer subkortikaler Strukturen auf die extrapyramidale motorische Aktivität sein kann.

Dieses Etomidat reduziert auch die Freisetzung von Glutamat und Dopamin in der ischämischen Zone. Die Aktivierung von NMDA-Rezeptoren ist an ischämischen Hirnschäden beteiligt.

[28], [29]

Interaktion

Das Fehlen einer analgetischen Wirkung bei Etomidata bestimmt die Notwendigkeit seiner gemeinsamen Verwendung mit anderen Arzneimitteln, hauptsächlich mit Opioiden. Opioide neutralisieren einige der unerwünschten Wirkungen von Etomidat (Schmerz bei der Verabreichung, Myoklonien), jedoch verlangsamen Fentanylderivate die Eliminierung von Etomidat. OBDs tragen auch dazu bei, die Wahrscheinlichkeit von Myoklonus zu verringern und erhöhen im Gegensatz zu Opioiden nicht das Risiko von POND. Es ist möglich, die Wirkung von Antihypertensiva in Kombination mit Etomidat zu verstärken.

Kombinierte Anwendung von Etomidat mit Ketamin durch Titration von Dosen reduziert Schwankungen bei Blutdruck, Herzfrequenz und Koronarperfusionsdruck bei Patienten mit ischämischer Herzerkrankung. Der Austausch mit anderen intravenösen oder Inhalationsanästhetika, Opioiden, Antipsychotika, Tranquilizern verändert die zeitlichen Charakteristika der Erholung nach oben. Vor dem Hintergrund des Alkoholkonsums wird die Wirkung von Ethomidat potenziert.

Spezielle Reaktionen

Schmerz bei der Verabreichung

Schmerzen betreffen 40-80% der Patienten mit der Verabreichung von Ethomidat, gelöst in Propylenglykol (vergleichbar mit Diazepam). Nach 48-72 Stunden kann sich eine oberflächliche Thrombophlebitis entwickeln. Wie bei anderen sedativen Hypnotika (Diazepam, Propofol) nimmt die Wahrscheinlichkeit von Schmerzen mit der Verwendung von größeren Venen und vorläufige Verabreichung von kleinen Dosen von Lidocain (20-40 mg) oder Opioiden. Eine versehentliche intraarterielle Verabreichung von Etomidat wird nicht von lokalen oder vaskulären Läsionen begleitet.

Anzeichen von Erregung und Myoklonus

Die Anwendung von Etomidat ist begleitet von dem Auftreten von Muskelbewegungen während der Narkoseeinleitung, deren Häufigkeit stark variiert (von 0 bis 70%). Das Auftreten von Myoklonium wird durch Prämedikation wirksam verhindert, einschließlich einer DB oder Opioiden (einschließlich Tramadol). Die Prämedikation reduziert auch die Wahrscheinlichkeit von psychomotorischer Agitation und postoperativem Delirium, das häufiger auftritt (bis zu 80%), wenn Etomidat angewendet wird, als nach der Verabreichung anderer Hypnotika in / in. Die Häufigkeit von Myoklonien, Schmerzen bei der Verabreichung und Thrombophlebitis nimmt mit der Infusionstechnik der Etomidat-Verabreichung ab. Husten und Husten werden bei etwa 0-10% der Patienten beobachtet.

Bei der Verabreichung von Propofol tritt der Myoklonus weniger häufig auf als bei der Verabreichung von Etomidat oder Methexital, häufiger jedoch als nach Thiopental-Natrium. Sie werden kurz zum Zeitpunkt der Einleitung der Narkose oder während der Aufrechterhaltung der Narkose vor dem Hintergrund der in sich geschlossenen Atmung beobachtet. Anregung ist selten.

Hemmung der Atmung

Etomidat verursacht selten Apnoe und hemmt leicht Ventilation und Gasaustausch.

Apnoe mit der Verwendung von Natriumoxybat tritt auf, wenn das Stadium des chirurgischen Schlafes (Dosis des Arzneimittels 250-300 mg / kg). Aufgrund des verzögerten Erwachens nach kurzfristigen Eingriffen ist es notwendig, die Durchgängigkeit der Atemwege und die assistive Beatmung zu erhalten.

Hämodynamische Veränderungen

Etomidat beeinflusst leicht die Parameter der Hämodynamik.

Allergische Reaktionen

Bei Verwendung von Etomidata treten allergische Reaktionen selten auf und sind auf Hautausschläge beschränkt. Das Medikament verursacht weder bei gesunden noch bei Patienten mit reaktiven Atemwegserkrankungen eine Histaminfreisetzung. Die Häufigkeit von Husten und Schluckauf ist vergleichbar mit der Induktion durch Methexital.

[30], [31]

Postoperatives Übelkeits- und Erbrechensyndrom

Traditionell wurde Etomidat als Medikament angesehen, das häufig das POND-Syndrom verursacht. Nach früheren Studien lag die Inzidenz dieses Syndroms bei 30-40%, was doppelt so wahrscheinlich ist wie nach der Einnahme von Barbituraten. Teilen mit Opioiden erhöht nur die Wahrscheinlichkeit von POT. Neuere Studien haben jedoch die hohe Emetogenität von Etomidat in Frage gestellt.

Reaktion des Erwachens

In Anästhesie mit Etomidata erfolgt das Erwachen am schnellsten, mit einer klaren Orientierung, einer klaren Wiederherstellung des Bewusstseins und der mentalen Funktionen. In seltenen Fällen sind Erregung, neurologische und psychische Störungen, Asthenie möglich.

Andere Effekte

Die kontinuierliche Infusion von hohen Dosen von Etomidat kann aufgrund des Propylenglykol-Lösungsmittels zu einem hyperosmolaren Zustand führen (die Osmolarität LS beträgt 4640 bis 4800 mOsm / l). Dieser unerwünschte Effekt ist in der neuen Arzneimittelform von Etomidat (noch nicht in Russland registriert), die auf mittelkettigen Triglyceriden basiert, viel weniger ausgeprägt, wodurch die Osmolarität des Arzneimittels auf 390 mOsm / l abgenommen hat.

Vorbehalte

Es ist notwendig, die folgenden Faktoren zu berücksichtigen:

• Alter. Mit zunehmendem Alter kann sich die Dauer des Etimidats leicht erhöhen. Bei Kindern und älteren Patienten sollte die Induktionsdosis von Etomidat 0,2 mg / kg nicht überschreiten;
• Dauer der Intervention. Bei längerer Anwendung von Etomidat Unterdrückung der Steroidogenese in den Nebennieren, Hypotonie, Elektrolytstörungen und Oligurie sind möglich;
• begleitende kardiovaskuläre Erkrankungen. Bei Patienten mit Hypovolämie und mit der Verabreichung von hohen Induktionsdosierungen von Etomidat (0,45 mg / kg) kann der Blutdruckabfall signifikant sein und von einer Abnahme der CB begleitet sein. Um eine Kardioversion durchzuführen, ist Etomidat unter dem Gesichtspunkt der hämodynamischen Stabilität bevorzugt, aber es kann es schwierig machen, das Elektrokardiogramm (EKG) beim Auftreten von Myoklonus zu bewerten;
• Begleiterkrankungen des Atmungssystems haben keine signifikante Wirkung auf das Dosierungsschema von Etomidat;
• begleitende Lebererkrankung. Bei Zirrhose erhöht sich das Verteilungsvolumen von Etomidat, und die Clearance ändert sich nicht, so dass sein T1 / 2 signifikant erhöht werden kann;
• Krankheiten, die von einer Hypoalbuminämie begleitet sind, sind die Ursache für erhöhte Wirkungen von Etomidat. GHB kann indirekt die Diurese verbessern;
• Daten zur Sicherheit von Etomidata für den Fötus fehlen. Einzelne Referenzen weisen auf Kontraindikationen während der Schwangerschaft und Stillzeit hin. Für die Analgesie bei der Geburt ist ihre Verwendung aufgrund des Mangels an analgetischer Aktivität unpraktisch;
• intrakranielle Pathologie. Bei Patienten mit einem Krampfsyndrom in der Anamnese sollte darauf geachtet werden, Etomidat zu verwenden.
• Anästhesie ambulant. Trotz der ausgezeichneten pharmakokinetischen Eigenschaften ist die weit verbreitete Verwendung von Etomidat in poliklinischen Bedingungen durch die hohe Frequenz von Anregungsreaktionen begrenzt. Der gemeinsame Gebrauch von Opioiden und DB verlängert die Erholungszeit. Dies entzieht Etomidat Vorteile, wenn es eines Tages in Krankenhäusern verwendet wird;

[32], [33]