Natrium-Oxybat

Natriumoxybat ist das Natriumsalz von GHB und gehört zur Klasse der Oxycarbonsäuren. Seine Struktur ähnelt GABA, das an natürlichen Stoffwechselprozessen im Säugetierhirn beteiligt ist, ein Produkt des Krebs-Zyklus ist, an der Fettsäuresynthese beteiligt ist und den Pentoseweg des Glucose-6-Phosphat-Stoffwechsels aktiviert. Es kommt in den größten Mengen im Hypothalamus und den Basalganglien vor. Darüber hinaus kommt es in den Nieren, im Myokard und in der Skelettmuskulatur vor. GHB wurde lange vor seiner ersten klinischen Anwendung im Jahr 1960 von dem berühmten A. Laborit entdeckt und synthetisiert. GHB kann die Blut-Hirn-Schranke nicht überwinden; diese Fähigkeit wird ihm durch die Form des Natriumsalzes verliehen.

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Natriumoxybat: Platz in der Therapie

Die Vorteile von Natriumoxybat in der Narkoseerhaltung zeigen sich deutlich bei älteren, geschwächten Patienten, vor dem Hintergrund von Intoxikationen sowie Leber- und Nierenversagen. Es ist indiziert für Patienten mit schwerer endogener Intoxikation und Hypoxie jeglicher Ätiologie. Es kann außerdem mit Inhalations- und/oder intravenösen Anästhetika kombiniert werden. Aufgrund der langsamen Entwicklung der hypnotischen Wirkung während der Narkoseeinleitung wurde die Kombination mit Barbituraten empfohlen. Die Reduzierung der Gesamtdosis von Natriumoxybat beraubt es jedoch seiner offensichtlichen Vorteile. Deshalb wird Natriumoxybat als Hypnotikum heute nur noch eingeschränkt eingesetzt (nur in Russland, den ehemaligen Sowjetrepubliken und einigen europäischen Ländern).

In der Pädiatrie ist Natriumoxybat, oral oder rektal eingenommen, ein gutes Mittel zur postoperativen Sedierung. Auf der Intensivstation wird es verwendet, um den Patienten an ein Beatmungsgerät anzupassen. In jüngster Zeit wurde dieser Einsatz von Natriumoxybat kritisiert, was jedoch nicht mit der Schwere der sedativ-hypnotischen Eigenschaften des Arzneimittels, sondern mit der Methodik der Atemtherapie zusammenhängen dürfte.

In der Geburtshilfe wird Natriumoxybat zur sogenannten therapeutischen Geburtsanästhesie eingesetzt. Das Medikament wirkt beruhigend, entspannt den Gebärmutterhals und erhöht gleichzeitig die Stärke und Häufigkeit der Gebärmutterkontraktionen sowie die Empfindlichkeit gegenüber Oxytocin. Es wirkt antihypoxisch auf den Fötus. Natriumoxybat wird in der Behandlung von Alkoholismus eingesetzt, um Unruhe, Kater und Entzugserscheinungen zu lindern.

Natriumoxybat führt nicht zu einem raschen Einschlafen. In den empfohlenen Dosen hat es jedoch ebenso wie Etomidat praktisch keine dämpfende Wirkung auf die Hämodynamik.

Wirkmechanismus und pharmakologische Wirkungen

Der genaue Wirkungsmechanismus von Natriumoxybat ist umstritten. Trotz seiner Affinität zu GABA wirkt es nicht direkt auf dessen Rezeptoren. Natriumoxybat ist kein Vorläufer von GABA, wie bisher angenommen. Es wird angenommen, dass der Hauptmechanismus der Bewusstseinsabschaltung in der Blockierung der Übertragung auf postsynaptischer Ebene in den Kernen der retikulären Formation und der direkten Hemmung der Kortexaktivität besteht. Es hemmt die GABA-Transaminase, fördert die Ansammlung von γ-Butyrolactat, was zur Unterdrückung der neuronalen Aktivität führt. Auf Ebene des Rückenmarks wird die Erregungsleitung gehemmt und der Muskeltonus nimmt ab. Darüber hinaus erhöht Natriumoxybat die Dopaminkonzentration im Gehirn. Die adrenerge Komponente der Wirkung von Natriumoxybat wird durch eine Abnahme seiner Aktivität bei hohem Adrenalinspiegel im Blut vor dem Hintergrund der Wirkung von Propranolol bestätigt.

Aufgrund der auftretenden Dissoziation zwischen dem thalamokortikalen und limbischen System wird die durch Ketamin verursachte Anästhesie üblicherweise als dissoziativ bezeichnet.

Wirkung auf das zentrale Nervensystem

Natriumoxybat hat eine beruhigende und hypnotische Wirkung. Die analgetischen Eigenschaften sind schwach. Die Wirkung ist stark dosisabhängig, die Empfindlichkeit gegenüber dem Medikament ist jedoch individuell. Das Einschlafen erfolgt sanft, ohne Erregungszustände. Bei schneller intravenöser Gabe sind Myoklonien und motorische Unruhe möglich. Es wirkt allgemein krampflösend.

Elektroenzephalographisches Bild

Das EEG während einer Natriumoxybat-Anästhesie ist weitgehend paradox und unterstreicht die Mehrdeutigkeit seiner Wirkung auf die Interaktion von Großhirnrinde und Formatio reticularis. Veränderungen im EEG sind phasisch. Die Anfangsstadien sind durch epileptoide Erregung gekennzeichnet. Mit zunehmender Narkose wird das paroxysmale Bild durch eine ZNS-Depression mit Verlangsamung des Rhythmus und Abnahme der Amplitude ersetzt. Es besteht eine Dissoziation zwischen dem elektrophysiologischen Bild und dem klinischen Zustand: Eine tiefe ZNS-Depression im EEG-Bild (Sigma-Wellen mit Hemmungsphasen) geht klinisch mit einer oberflächlichen Anästhesie einher.

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Auswirkungen auf das Herz-Kreislauf-System

Natriumoxybat führt zu einer gewissen Verlangsamung der Herzfrequenz, die insbesondere bei tiefer Narkose deutlich wird. Die Wirkung auf den Blutdruck ist weniger ausgeprägt. Diese Veränderungen gleichen sich während der Operation aufgrund einer unzureichenden ZNS-Depression aus.

Natriumoxybat hat im Allgemeinen nur geringe Auswirkungen auf das Herz-Kreislauf-System und wirkt laut vielen Forschern sogar stabilisierend. Insbesondere erhöht sich die Schwelle für Herzflimmern. Dies begründet den Einsatz von Natriumoxybat bei Patienten mit einem hohen Risiko für kardiovaskuläre Komplikationen und mit initialen hämodynamischen Störungen, einschließlich Hypovolämie und hämorrhagischem Schock.

Auswirkungen auf die Atemwege

Auch die Wirkung von Natriumoxybat auf die Atmung ist nicht so stark wie die anderer Hypnotika. In therapeutischen Dosen wird das Atemzentrum nicht unterdrückt, die Atmung verlangsamt sich, wird aber tiefer. Dies ermöglicht auch kurzfristige Eingriffe, während die unabhängige Atmung des Patienten erhalten bleibt. In relativ hohen Dosen führt es jedoch zu einer deutlichen Entspannung der Rachenmuskulatur und einer Obstruktion der oberen Atemwege.

Auswirkungen auf den Magen-Darm-Trakt und die Nieren

Natriumoxybat erhöht den mesenterialen Blutfluss (fast doppelt so stark), stabilisiert den Nierenblutfluss und erhöht die glomeruläre Filtration und Diurese. Darüber hinaus optimiert Natriumoxybat den Leberstoffwechsel über den aeroben Weg. Bei systematischer Einnahme senkt es den Cholesterinspiegel und erhöht den Blutzuckerspiegel. Es beeinflusst weder den Proteinstoffwechsel noch die Blutgerinnung.

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Auswirkungen auf die endokrine Reaktion

Natriumoxybat bewirkt eine vorübergehende Unterdrückung des Dopamineintritts in die Gehirnzellen sowie einen signifikanten Anstieg des somatotropen Hormons und des Prolaktinspiegels. Gleichzeitig wird die Proteinsynthese aktiviert (anaboler Effekt). Der GCS-Spiegel verändert sich nicht signifikant; es tritt eine gewisse Hyperinsulinämie auf. Typischerweise steigt der ACTH-Spiegel an (Vorteil gegenüber Etomidat bei Patienten mit eingeschränkter Nebennierenrindenfunktion). Es wird angenommen, dass die Neigung von Natriumoxybat zu Hypokaliämie und Hypernatriämie mit seiner Wirkung auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System zusammenhängt.

Natriumoxybat stimuliert die Hypophysenfunktion signifikant. Dies bestimmt offenbar seine Einstufung als psychoenergetisches Mittel und sexuelles Stimulans (Aphrodisiakum).

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Auswirkungen auf die neuromuskuläre Übertragung

Natriumoxybat bewirkt eine Entspannung der Skelettmuskulatur. Die Wirkung ist eher zentral als peripher.

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Toleranz und Abhängigkeit

Bei der Anwendung von Natriumoxybat tritt keine körperliche Abhängigkeit auf, eine psychische Abhängigkeit ist jedoch möglich.

Pharmakokinetik

Natriumoxybat wird hauptsächlich intravenös verabreicht. Eine intramuskuläre Verabreichung ist ebenfalls zulässig. Bei Kindern wird das Arzneimittel oral oder rektal verabreicht.

Der Schlaf tritt 4–7 Minuten nach Beginn der intravenösen Verabreichung ein. Die maximale Konzentration im Blut wird nach 15 Minuten erreicht. Bei oraler Einnahme beginnt die Wirkung nach 10–20 Minuten, die maximale Konzentration wird nach 20–60 Minuten erreicht, die Wirkdauer beträgt 1–3 Stunden, Resteffekte sind für 2–4 Stunden möglich. Die Clearance beträgt 14 ml/kg/min. Natriumoxybat wird fast vollständig zu Kohlendioxid und Wasser (ca. 90 % des Arzneimittels) metabolisiert und über die Lunge ausgeschieden. Die Spaltung erfolgt im Krebs-Zyklus in den Geweben von Gehirn, Herz und Nieren. Etwa 3–5 % des unveränderten Arzneimittels werden über die Nieren ausgeschieden.

Kontraindikationen

Natriumoxybat sollte nicht bei Patienten mit nicht korrigierter Hypokaliämie, schwerer Gestose, Myasthenie, Epilepsie, Thyreotoxikose, Phäochromozytom oder Überempfindlichkeit dagegen angewendet werden.

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Verträglichkeit und Nebenwirkungen

Aufgrund seiner natürlichen Wirkung auf den Körper hat Natriumoxybat eine hohe therapeutische Breite. In den empfohlenen Dosierungen ist es im Allgemeinen gut verträglich und hat keine toxischen Wirkungen. Nebenwirkungen treten am wahrscheinlichsten bei schneller Einnahme und hohen Dosen auf. Überdosierungen (mehr als 5 g) führen zum Koma. Die toxischen Wirkungen können sich in Kombination mit anderen Psychopharmaka, einschließlich Alkohol, verstärken. Es gibt keine spezifischen Gegenmittel. Die Anwendung von Analeptika ist unwirksam und daher unerwünscht.

Schmerzen beim Einführen

Bei der Verabreichung von Natriumoxybat kommt es praktisch zu keiner Reaktion der Venenwand.

Versuche, die Induktion durch eine erhöhte Natriumoxybat-Gabe zu beschleunigen, können zu Unruhe, Myoklonus und Krampfanfällen führen. Dies kann durch die Verschreibung eines Benzodiazepins und die zusätzliche Gabe geringer Dosen von Barbituraten oder Ketamin vermieden werden.

Hämodynamische Veränderungen

Nur in hohen Induktionsdosen (mehr als 300 mg/kg) beeinflusst Natriumoxybat die Hämodynamik, was sich in einer Tendenz zu arterieller Hypotonie und Bradykardie äußert.

Allergische Reaktionen

Natriumoxybat ist kein Histaminliberator und verursacht normalerweise keine allergischen Reaktionen.

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Postoperatives Übelkeits- und Erbrechenssyndrom

Übelkeit und Erbrechen treten häufiger nach der oralen Einnahme von Natriumoxybat auf.

Erwachensreaktionen

Zu den Nachteilen der Anästhesie mit Natriumoxybat zählen neben der langsamen Einschlafphase, Trägheit und mangelnder Kontrolle auch das langsame Erwachen sowie die Wahrscheinlichkeit von Unruhe und Erbrechen. Nach dem Aufwachen verspüren die Patienten ein Gefühl tiefen Schlafs, einen Kraftschub und emotionalen Komfort. In der postoperativen Phase kann das Medikament Schwindel verursachen.

Andere Effekte

Natriumoxybat fördert aktiv den Kaliumtransport vom Plasma in die Zelle. Dies geht mit einer Hypokaliämie einher und kann einer Korrektur bedürfen. Die Zugabe des Wirkstoffs zur Polarisationsmischung ist jedoch äußerst vorteilhaft, wenn die intrazelluläre Kaliumkonzentration erhöht werden muss. Die oben beschriebene Wirkung von Natriumoxybat, zusammen mit einer Verlangsamung des Azotämieanstiegs, wirkt sich positiv auf die Behandlung von Nierenversagen aus.

Interaktion

Natriumoxybat lässt sich gut mit Inhalationsanästhetika, Arzneimitteln zur Neuroleptanalgesie (NLA), Ketamin und Lokalanästhetika kombinieren. GHB und narkotische Analgetika, Anästhetika und Neuroleptika verstärken sich gegenseitig. Die Kombination mit Fentanyl verstärkt die hämodynamische Depression im Vergleich zur alleinigen Anwendung.