Bipolare Störung: Behandlung

Die Behandlung der bipolaren affektiven Störung erfolgt hauptsächlich durch normotische Mittel ("Affektstabilisatoren") wie Lithiumpräparate, Carbamazepin oder Valproinsäure.

Aber manchmal greifen sie auf relativ neue Medikamente zurück: Olanzapin, Risperidon, Lamotrigin, Gabapentin, Kalziumantagonisten. Die Behandlung gliedert sich in mehrere Perioden: die Periode der "akuten" Stabilisierung, die für die Verhaftung einer manischen Episode sorgt, manchmal mit Hilfe von mehreren Drogen; Zeitraum der Stabilisierung und eine Zeit lang anhaltenden präventiven Therapie, um neue Episoden zu verhindern.

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Lithiumpräparate

Lithium wurde lange in der Medizin verwendet, mit verschiedenen Erfolgen wurde es für eine Vielzahl von Krankheiten verwendet. In den frühen 1900er Jahren wurde Lithium oft in beliebte patentierte Produkte, die "von allen Krankheiten helfen" enthalten. Lithiumhaltige Präparate wurden zur Behandlung verschiedener Erkrankungen empfohlen: von Unwohlsein bis zu verschiedenen "Funktionsstörungen des Nervensystems". Lithium wurde auch zur Behandlung von Gicht verwendet, und in den 1940er Jahren wurde es sogar als Salzersatz verwendet. Im Jahr 1949 verwendete Cade erfolgreich Lithium, um eine Krankheit zu behandeln, die er "psychotische Erregung" nannte. Diese Entdeckung hätte die Behandlung der bipolaren Störung, die damals praktisch unbehandelt war, revolutionieren können. Dies geschah jedoch erst 1970, als die FDA den Einsatz von Lithiummedikamenten zur Behandlung von akuter Manie genehmigte. Zahlreiche doppelblinde, placebokontrollierte Studien haben gezeigt, dass Lithiumpräparate bei akuter Manie im Durchschnitt bei 70-80% der Patienten wirksam sind. In neueren Studien war die Wirksamkeit von Lithium jedoch niedriger, was durch einen höheren Anteil therapieresistenter Patienten oder eine gemischte Manie erklärt werden kann, bei der die Lithium-Monotherapie nicht so erfolgreich ist. Nichtsdestotrotz bleibt Lithium das am meisten untersuchte Medikament aus der Gruppe der normotensiven Substanzen.

Lithium wird für die bipolare affektive Störung und als Präventivmittel verwendet. Wie aus placebokontrollierten Studien hervorgeht, nahmen bei etwa 70% der Patienten die Anzahl und Intensität der affektiven Episoden vor dem Hintergrund einer längeren Therapie mit Lithiumpräparaten ab. Ungefähr 50% der Patienten, die die vorbeugende Aufnahme von Lithium abrupt abbrachen, entwickelten innerhalb von 5 Monaten einen Rückfall. Mit einer allmählichen Eliminierung von Lithium sinkt die Rückfallrate von 94% (über einen Zeitraum von 5 Jahren) auf 53%.

Einige individuelle Merkmale von Patienten erlauben die Vorhersage der Wirkung von Lithium. Zum Beispiel ist bei klassischer ("reiner") Manie die Wirksamkeit von Lithium signifikant höher als bei gemischter oder dysphorischer Manie. Auf der anderen Seite ist Lithium in Gegenwart von kurzen (schnellen) Zyklen weniger wirksam. Lithiumpräparate bewirken eine Verbesserung bei 60% der Patienten mit bipolarer affektiver Störung, die keine kurzen Zyklen haben, und nur bei 18-25% der Patienten mit ähnlichen Zyklen. Der gleichzeitige Missbrauch psychotroper Substanzen deutet auf die geringe Wirksamkeit von Lithium hin, aber wenn die Medikamente in der Vergangenheit nicht erfolgreich waren, bedeutet dies nicht, dass ein neuer Versuch ihrer Verwendung unwirksam sein würde.

Obwohl Lithium einen der niedrigsten therapeutischen Indices unter anderen Psychopharmaka hat, wird es von vielen Patienten mit bipolarer affektiver Störung erfolgreich eingesetzt. Die therapeutische Konzentration von Lithium im Plasma beträgt normalerweise 0,6-1,2 meq / l, obwohl jüngere Patienten manchmal eine höhere Konzentration benötigen und bei älteren Patienten eine niedrigere Konzentration. Die häufigsten Nebenwirkungen von Lithium sind Durst, Polyurie, Gedächtnisverlust, Tremor, Gewichtszunahme, Schläfrigkeit, Müdigkeit, Durchfall. Der Grund für das häufigere Absetzen des Medikaments sind die folgenden Nebenwirkungen (in absteigender Reihenfolge der Häufigkeit): Gedächtnisverlust, Gewichtszunahme, Zittern und Koordinationsstörungen, Polyurie, Schläfrigkeit und Müdigkeit. Tremor, verursacht durch Lithium, kann durch Koffein verstärkt werden, was dem Patienten Beachtung schenken sollte. Normalerweise wird der Tremor durch Beta-Blocker gut entfernt. Lithium ist in der Lage, Nebenwirkungen aus dem Gastrointestinaltrakt (z. B. Übelkeit oder ein ungeformter Stuhl) zu verursachen sowie eine Verschlimmerung von Psoriasis oder Akne zu provozieren. Darüber hinaus verursacht Lithium häufig eine gutartige Granulozytose. Vor dem Hintergrund der Lithiumbehandlung kann die Schilddrüsenfunktion beeinträchtigt sein, während in 5% der Fälle eine klinisch manifeste Hypothyreose auftritt und in 30% der Fälle ein erhöhter TSH-Spiegel festgestellt wird. Bei 15-30% der Patienten besteht ein erhöhter Titer an Thyreoid-Autoantikörpern. Vor dem Hintergrund der Lithium-Verabreichung kann sich auch ein Hyperparathyreoidismus entwickeln, jedoch viel seltener als eine Hypothyreose.

Lithium reduziert die Reabsorption von Wasser in den distalen Tubuli und Sammelröhren, was zu einer Störung der Konzentrationsfunktion der Nieren und der Entwicklung von Polyurie führt. Dies wiederum verursacht eine Polydipsie und (wenn Patienten zuckerhaltige kohlensäurehaltige Getränke oder Säfte trinken) eine Zunahme des Körpergewichts. Es gibt jedoch keinen schlüssigen Beweis dafür, dass Lithium in therapeutischen Dosen irreversible Nierenfunktionsstörungen verursacht.

Der Einfluss von Lithium auf das Herz führt zu Abflachung und Inversion der T-Welle, Bradykardie, Verlängerung der Repolarisationsperiode des Sinusknotens. Da es derzeit andere normotensive Mittel gibt, die weniger Nebenwirkungen aus dem kardiovaskulären System verursachen, sollten Patienten mit Sinusbradykardie oder Schwäche des Sinusknotens davon absehen, Lithiummedikamente zu verwenden oder sie mit äußerster Vorsicht anzuwenden.

Zusätzlich zu Standard-Lithiumpräparaten (zum Beispiel Escalit, Lytonat, Lithotabs) werden Formulierungen mit kontrollierter Freisetzung (zB Escalite CR) oder Slow-Release (Lithobid) hergestellt. Diese Präparate enthalten Lithiumcarbonat. Aber auch Lithiumcitrat ist in Form von Sirup (Cibalit S) erhältlich. Gleichzeitig sind 8 mg Lithium in 300 mg Lithiumcarbonat oder 5 ml Lithiumcitrat enthalten. Lithium wird bei oraler Einnahme vollständig absorbiert, seine maximale Plasmakonzentration wird nach 1-1,5 Stunden (mit einem Standardarzneimittel) oder 4-4,5 Stunden (mit kontrollierten und langsamen Freisetzungsformen) erreicht. Lithium wird hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden. Die Halb-Eliminationszeit beträgt 18-24 Stunden.

Nicht-steroidale entzündungshemmende Medikamente können die Konzentration von Lithium im Plasma erhöhen, mit Ausnahme von Aspirin und Sulindac. Diuretika und Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer sind auch in der Lage, die Lithiumkonzentration im Serum zu erhöhen, die Natriumausscheidung durch die Nieren zu verstärken und dadurch die Lithiumausscheidung zu verringern.

Verwendung von Lithium-Medikamenten bei akuter Manie

Lithium wird immer noch häufig zur Behandlung von Manie verwendet, aber da seine Wirkung erst nach 5 bis 10 Tagen auftritt, besteht häufig Bedarf an zusätzlichen Mitteln. Vor der Ernennung von Lithium ist ein EKG erforderlich, eine Untersuchung der Nieren- und Schilddrüsenfunktion. Frauen mit einer reproduktiven Funktion sollten auch einen Schwangerschaftstest machen, da Lithium eine teratogene Wirkung hat. Die Behandlung mit Lithium beginnt normalerweise mit einer Dosis von 600-1200 mg / Tag, die in mehrere Dosen aufgeteilt wird. Die therapeutische Lithiumkonzentration im Plasma (0,8-1,2 meq / L) wird bei den meisten Patienten mit einer Dosis von 1200-1800 mg / Tag erreicht. Während der Titrationsperiode wird die Lithiumkonzentration alle 4-5 Tage bestimmt. Verschiedene Techniken wurden entwickelt, um die Lithiumdosis zu bestimmen, die benötigt wird, um eine therapeutische Konzentration im Serum zu erreichen. Nach einer von ihnen, Serum-Lithium-Konzentration von 24 Stunden nach Beginn der Behandlung gemessen werden, gemäß einer anderen - .. 12, 24 und 36 Stunden nach der dritten, ist es notwendig, zwei Blutproben zu nehmen, wird eine Probe des Urins bis 4 Stunden nach Beginn der Therapie und der Kreatinin-Clearance zu schätzen. Trotz einer Vielzahl von Techniken wählen viele Kliniker angesichts der therapeutischen und Nebenwirkungen immer noch die Dosis empirisch. Die Konzentration des Arzneimittels im Serum wird üblicherweise 12 Stunden nach der letzten Dosis bewertet. Wenn der Zustand des Patienten vor dem Hintergrund einer länger andauernden Lithiumtherapie stabil bleibt, wird in der Regel alle 6-12 Monate die Lithiumkonzentration sowie die Nieren- und Schilddrüsenfunktion überprüft. In 1 Tablette escalite, enthält lytonate, lithotabs und lithobid 300 mg des Rauschgifts, in einer Tablette escalite CR - 450 mg; 5 ml einer flüssigen Zubereitung von Cibalit-S entsprechen 300 mg Lithiumcarbonat.

Die toxische Wirkung von Lithium kann bei einer Konzentration auftreten, die üblicherweise als therapeutisch angesehen wird, insbesondere bei älteren Patienten. Die ersten Anzeichen von Intoxikation - Ataxie, Schwalltremor, Dysarthrie. Die erhöhte Konzentration von Lithium kann schwerwiegendere Folgen haben: eine Veränderung oder Unterdrückung des Bewusstseins bis hin zur Entwicklung von Koma, Faszikulation, Myoklonie; mögliches und tödliches Ergebnis. Zu den Risikofaktoren für Intoxikationen, die zu einer Erhöhung der Lithiumkonzentration im Serum beitragen, gehören eine hohe Dosis, eine Abnahme der Clearance (mit Nierenschaden, Wechselwirkung mit anderen Medikamenten, eine Hyposalzdiät), eine Verringerung des Verteilungsvolumens (Dehydratation). Faktoren, die die Anfälligkeit des Körpers für die toxischen Wirkungen von Lithium erhöhen, sind Alter, somatische oder neurologische Erkrankungen. Mit einer milden toxischen Wirkung besteht die Behandlung darin, das Medikament zu entfernen und ausreichende Hydratation bereitzustellen. In schwereren Fällen wird eine erzwungene Diurese eingesetzt, um Lithium auszuschließen, und eine Hämodialyse, wenn das Leben bedroht ist. Wenn eine Lithium-Überdosierung vermutet wird, sollte sie mindestens zwei Mal im Plasma mit einem Intervall von mindestens 4 Stunden bestimmt werden, wobei die zweite Messung niedriger sein sollte als die erste. Wenn jedoch ein cholinolytisches Arzneimittel aufgrund der Hemmung der Motilität des Gastrointestinaltrakts eingenommen wird, kann sich die Lithiumabsorption verlangsamen, so dass die Konzentration mit einer gewissen Verzögerung ihren Höhepunkt erreicht.

Es wurde angenommen, dass die Aufnahme von Lithium während der Schwangerschaft dramatisch das Risiko erhöht, fetale Anomalien Ebstein zu entwickeln. Wie aktuelle Studien gezeigt haben, war dieses Risiko geringer als bisher angenommen. Vor der Verschreibung eines psychotropen Medikaments während der Schwangerschaft sollten Sie die möglichen Vorteile und Risiken sorgfältig abwägen. Es sollte beachtet werden, dass Lithium während der Schwangerschaft für den Fötus anscheinend sicherer ist als Carbamazepin oder Valproinsäure. In der Schwangerschaft wird die Lithiumdosis normalerweise aufgrund einer Zunahme des Verteilungsvolumens erhöht. Da bei der Geburt erhebliche Schwankungen des Volumens flüssiger Medien auftreten, ist eine entsprechende Dosisanpassung erforderlich. Viele Ärzte verschreiben schwangeren Patienten mit bipolarer Störung kurz vor der geplanten Entbindung eine prophylaktische Lithiumbehandlung, da das Risiko eines Rezidivs in der postpartalen Phase hoch ist.

Valproinsäure

Bei der Behandlung von bipolarer Störung wirksam war eine Reihe Antiepileptika, einschließlich Valproinsäure (Depakote), Carbamazepin (Tegretol), Lamotrigin (lamiktal), Gabapentin (Neurontin), Clonazepam. Valproinsäure wurde jetzt von der FDA für den Einsatz als Heilmittel für die Behandlung von akuter Manie bei bipolarer Störung zugelassen. Bevor Meunier seine antiepileptischen Eigenschaften entdeckte, wurde Valproinsäure als Lösungsmittel für Medikamente verwendet. Drei Jahre später, 1966, berichtete Lambert erstmals über seine Wirksamkeit bei der bipolaren Störung. Für die Behandlung der bipolaren Störung in U.S. Divalproeks Natrium wird am häufigsten verwendet (Depakote), das Natriumvalproat ivalproevuyu Säure in einem Verhältnis von 1: 1 enthält. Die Droge ist in einer Hülle eingeschlossen, die sich im Darm auflöst. Valproinsäure wird auch in ihrer reinen Form (Depakin) exprimiert, aber dieses Medikament verursacht oft Nebenwirkungen aus dem Gastrointestinaltrakt als Divalproex-Natrium.

Valproinsäure wird bei oraler Einnahme fast vollständig resorbiert. Die maximale Konzentration wird 1-4 Stunden nach der Verabreichung von Valproinsäure und ungefähr 3-4 Stunden nach der Einnahme von Divalproex-Natrium erreicht. Bei der Verwendung von Divalproex-Natriumkapseln mit eingekapselten kleinen Partikeln ("Tropfen" - Streusel) erreicht die Konzentration etwa 1,5 Stunden später ihren Höhepunkt. Die Nahrungsaufnahme verzögert auch die Absorption von Valproinsäure. Wenn Serumkonzentration von 40 ug / ml 90% Valproinsäure ist an Plasmaproteine gebunden, während die WTO in einer Konzentration von 130 & mgr; g / ml Plasma-Protein durch nur 82% des Materials. Die Bindung von Valproinsäure mit Proteinen ist bei Menschen mit chronischen Leber-, Nieren- und älteren Erkrankungen reduziert. Einige Arzneimittel (z. B. Aspirin) können Valproinsäure von der Bindung an Proteine verdrängen. Da das Medikament hauptsächlich in der Leber mit seinen Läsionen metabolisiert wird, ist die Eliminierung von Valproinsäure begrenzt, was eine Dosisreduktion erfordert. Die Halb-Eliminierungszeit von Valproinsäure reicht von 6 bis 16 Stunden. Die therapeutische Wirkung von Valproinsäure an verschiedene Mechanismen verknüpft ist, einschließlich einem erhöhten GABAergen Übertragung der Änderung des Ionenstroms in den Natrium- oder Kaliumkanälen neuronalen Membran Dopamin Verminderungsschaltung, eine Abnahme des Ionenstrom durch die Kanäle mit dem NMDA-Glutamat-Rezeptor in Verbindung gebracht.

In kontrollierten Studien wurde gezeigt, dass Valproinsäure bei akuter Manie der Wirksamkeit von Placebo überlegen ist und Lithiumpräparaten nicht unterlegen ist. In einer dreiwöchigen, doppelblinden, placebokontrollierten Studie wurde die Wirksamkeit von Valproinsäure bei Patienten mit akuter Manie gezeigt, die entweder nicht auf eine Lithiumbehandlung ansprachen oder diese nicht gut vertragen. Ähnliche Ergebnisse wurden in einer anderen doppelblinden, placebokontrollierten Studie erhalten, in der die Wirksamkeit von Valproinsäure und Lithium verglichen wurde. In dieser Studie erhielten stationäre Patienten mit manischer Störung (gemäß den Forschungsdiagnosekriterien) ein Placebo, Valproinsäure (Anfangsdosis 250 mg, dann erhöht auf 2500 mg / Tag) oder Lithiumcarbonat. Am 7., 14. Und 21. Tag der Studie betrug die durchschnittliche Dosis von Valproinsäure 1116, 1683 bzw. 2006 mg / Tag, Lithiumadenosid - 1312, 1869, 1984 mg / Tag. Die Ergebnisse zeigten, dass Valproinsäure dem Placebo überlegen war und mit Lithium übereinstimmte.

Um eine schnellere Wirkung bei akuter Manie zu erreichen, kann die Behandlung mit einer Schocksättigung (Sättigung) von 20 mg / kg beginnen. In einer kleinen offenen Studie wurde festgestellt, dass diese Technik bei 53% der Patienten mit guter Verträglichkeit zu einer signifikanten Verbesserung führte. Mit dieser Technik tritt der Effekt so schnell wie mit der Ernennung von Haloperidol auf. Eine schnelle Reaktion ermöglicht es, das gleiche Medikament sowohl für die Akutbehandlung als auch für die Prävention zu verwenden.

Prospektive placebokontrollierte Studien zur Wirksamkeit von Valproinsäure bei der prophylaktischen Behandlung der bipolaren affektiven Störung wurden bisher nicht durchgeführt. Die Ergebnisse von offenen Studien zeigen, dass Valproat bei Langzeitbehandlungen wirksam ist und die Anzahl und Intensität von affektiven Episoden reduziert. In prospektivnomotkrytom Studie, in der bylvklyuchen 101 Patienten mit bipolarer Störung Typ I oder II, die kurzen Zyklen, Valproinsäure effektivnoyv haben betrug 87%, wie die Behandlung ostryhmaniakalnyh und Mischzustände, und in der prophylaktischen Behandlung. Wie viele andere normotensive Mittel verhindert Valproinsäure effektiver manische und gemischte Episoden als depressive Episoden. Basierend auf den Ergebnissen von vier offenen Studien zeigten nur 58 von 195 (30%) Patienten mit einer depressiven Episode eine signifikante Verbesserung der Behandlung mit Valproinsäure.

Valproinsäure hat Vorteile gegenüber Lithium bei der Behandlung von Patienten mit kurzen Zyklen, gemischte oder dysphorische Manie, sekundäre Manie. Es bleibt unklar, ob es bei der Behandlung von Patienten mit "reiner" Manie Unterschiede in der Wirksamkeit zwischen Valproinsäure und Lithium gibt, und ob sie lange Zyklen haben.

In der Regel wird Valproinsäure gut vertragen. Von den Nebenwirkungen treten am häufigsten Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes, ein leichter Anstieg der Lebertransaminasen, neurologische Störungen wie Tremor oder Sedierung auf. Störungen des Magen-Darm-Traktes können sich durch Übelkeit, Erbrechen, Dyspepsie, Anorexie, Durchfall äußern. In der Regel sind diese Nebenwirkungen zu Beginn der Behandlung ausgeprägter und nehmen mit der Zeit ab. Unerwünschte Wirkungen aus dem Magen-Darm-Trakt können durch die Verwendung spezielle Kapsel divalproeksa-Natrium, sowie durch die Zuweisung eines kurzfristigen Histamin H2-Rezeptoren oder Cisaprid (Propulsid) reduziert werden. Die Mehrheit der Ärzte ergreift keine anderen Maßnahmen 2-3 mal höher als die Norm mit der Erhöhung der Höhe der Transaminasen, außer für die Reduzierung der Dosis, und auch dann nur, wenn es klinisch gerechtfertigt ist. Vor dem Hintergrund der Behandlung mit Valproinsäure wird manchmal eine vorübergehende Thrombozytopenie beobachtet, die zu einer Verlängerung der Blutungszeit und zum Auftreten von Petechien und Blutergüssen führen kann. Bei Patienten ist es auch möglich, den Appetit zu steigern und das Körpergewicht zu erhöhen. Es wurde auch über die Entwicklung von Leberversagen mit Valproinsäure berichtet, aber das Risiko für diese Komplikation ist vor allem für Kinder unter 2 Jahren, die an Epilepsie leiden, anfällig. Die Verwendung von Valproinsäure im ersten Trimester der Schwangerschaft verursacht Neuralrohrdefekte in 1-1,5% der Fälle. Außerdem haben Kinder, deren Mütter während der Schwangerschaft Valproinsäure einnahmen, angeborene Herzfehler. Die meisten dieser Informationen wurden jedoch hauptsächlich in der Studie von Epilepsie-Patienten gesammelt, und diese Gruppe ist durch eine höhere Inzidenz angeborener Fehlbildungen gekennzeichnet als der Durchschnitt der Bevölkerung.

Vielleicht die Wechselwirkung von Valproinsäure mit Wirkstoffen, die sich intensiv an Plasmaproteine binden. Darüber hinaus ist Valproinsäure in der Lage, mit Medikamenten zu interagieren, die die Blutgerinnung beeinflussen. Im Gegensatz zu vielen anderen Antikonvulsiva ist Valproat kein Induktor mikrosomaler Leberenzyme, obwohl es den Metabolismus anderer Medikamente hemmen kann.

Valproinsäure ist in verschiedenen Formen und Dosierungen erhältlich. Eine Kapsel aus Divalproex-Natrium, bestehend aus feinen Partikeln in der Membran (Depakot-Streusel), enthält 125 mg Wirkstoff, Divalprox-Natriumkapseln mit verzögerter Freisetzung (Depakot) 125, 250 und 500 mg. Valproinsäure (Depakin) ist in Kapseln zu 250 mg oder als Lösung (250 mg / 5 ml) erhältlich.

Vor der Ernennung von Valproinsäure sollte eine Kontrolle durchgeführt werden, einschließlich Leberuntersuchungen und einer klinischen Blutuntersuchung (mit der Bestimmung der Thrombozytenzahl). Frauen mit einer sicheren Fortpflanzungsfunktion sollten sich einem Schwangerschaftstest unterziehen, da Valproat teratogen wirkt. Die Behandlung beginnt in der Regel mit einer Dosis von 500-1000 mg / Tag, die in mehrere Dosen aufgeteilt wird, manchmal wird jedoch eine Schockdosis von 20 mg / kg vorgeschrieben. Während der Titrationsphase sollte die Konzentration des Arzneimittels im Serum regelmäßig gemessen werden (zum Beispiel im Abstand von 12 Stunden). Die minimale therapeutische Konzentration im Plasma beträgt üblicherweise etwa 50 & mgr; g / ml, der therapeutische Bereich liegt zwischen 50 und 120 & mgr; g / ml. Bei Behandlung mit Valproinsäure wird empfohlen, Multivitamine mit Zink und Selen einzunehmen, um Haarausfall zu verhindern, der durch die Wirkung des Medikaments verursacht werden kann. Zu Beginn der Behandlung ist es notwendig, einen regelmäßigen Bluttest (1 Mal in 1-2 Wochen), einschließlich einer Studie von Thrombozyten, sowie Leber-Tests durchzuführen. Bei längerer Therapie können diese Indikatoren nach Stabilisierung des Patienten im Abstand von ca. 6 Monaten ausgewertet werden. Vor dem Hintergrund der Behandlung ist ein vorübergehender Anstieg der Transaminasen möglich, der jedoch in der Regel nicht klinisch signifikant ist. Wenn das Medikament abgeschafft wird, normalisieren sich die Indikatoren. Die Transaminasen sollten jedoch regelmäßig überprüft werden, bis sich die Indikatoren stabilisiert haben. Gleiches gilt für hämatologische Indikatoren. Der Patient sollte darauf hingewiesen werden, dass er den Arzt sofort über das Auftreten von Blutungen informieren sollte.

Carbamazepin

Carbamazepin (Tegretol, Finlepsin) wird seit den 60er Jahren in Europa zur Behandlung von Epilepsie und paroxysmalen Schmerzsyndromen, insbesondere der Trigeminusneuralgie, eingesetzt. Seine Wirksamkeit im BIPAR wurde erstmals 1971 bekannt. Im Jahr 1974 wurde Carbamazepin in den USA zur Behandlung von Epilepsie und später zur Behandlung von Trigeminusneuralgie zugelassen. Bis heute wurde die Verwendung von Carbamazepin zur Behandlung der bipolaren Störung von der FDA nicht genehmigt, obwohl dieses Medikament häufig für diesen Zweck verwendet wird.

Die chemische Struktur gehört zur Familie Carbamazepin iminostilbenov und ähnelt der Struktur von trizyklischen Antidepressiva. Zahlreiche Studien haben seine Wirksamkeit bei generalisierten konvulsiven und psychomotorischen epileptischen Anfällen gezeigt. Krampflösende Eigenschaften von Carbamazepin, offenbar, in Bezug auf seine Fähigkeit, die Antwort polisinagggichesky post-tetanische Potenzierung zu reduzieren und zu blockieren. Der Mechanismus der Wirkung von Carbamazepin bei BPAR bleibt unklar, obwohl die antimanische Wirkung des Arzneimittels haben versucht seine Wirkung auf die Natrium-Kanäle zu erklären, die den Betrieb von Systemen, die mit Acetylcholin, Adenosin Aspartat verbunden sind, Dopamin, GABA, Glutamat, Noradrenalin, Serotonin, Substanz P. Carbamazepine wirkt auch auf das System „zweite Operation“, um die Aktivität der Adenylatcyclase und Guanylatcyclase und fosfoinozitolovoy Systems reduziert wird.

Die Absorption von Carbamazepin nach der Einnahme ist sehr variabel, im Durchschnitt beträgt seine Bioverfügbarkeit 75-85%. Wenn das Arzneimittel in Form einer Suspension eingenommen wird, erreicht seine Konzentration im Plasma nach 1,5 Stunden einen Höchstwert, bei Standardtabletten nach 4-5 Stunden und bei einer langsam freisetzenden Form zwischen 3 und 12 Stunden.

Etwa 75% des absorbierten Medikaments bindet an Plasmaproteine. Die Konzentration von Carbamazepin in der Cerebrospinalflüssigkeit ist ungefähr gleich der Konzentration im Plasma der freien Präparation. Der Metabolismus von Carbamazepin wird hauptsächlich in der Leber durch das Cytochrom P450-System durchgeführt. Der primäre Metabolit - 10,11-Epoxid wird unter Beteiligung des CYP3A4-Isoenzyms gebildet. Es hat ungefähr die gleiche Aktivität wie das primäre Medikament und seine Konzentration beträgt ungefähr 50% der Konzentration von Carbamazepin. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Valproinsäure und Carbamazepin findet die Akkumulation von 10,11-Epoxid statt. Wie viele Antikonvulsiva ist Carbamazepin der Induktor mikrosomaler Leberenzyme. Die Induktion des CYP3A4-Isoenzyms kann zu einer Reihe klinisch signifikanter Arzneimittelwechselwirkungen führen. Aufgrund der Tatsache, dass Carbamazepin seinen eigenen Stoffwechsel beschleunigt, nach 3-5 Wochen der Behandlung während der Eliminationshalbwertszeit von 25 bis 65 Stunden auf 12 bis 17 Stunden reduziert. Dies macht es notwendig, erreicht allmählich die Dosis erhöhen zu therapeutischen Blutspiegel des Arzneimittels aufrechtzuerhalten, zu Beginn der Behandlung. Die Intensität des Carbamazepin-Metabolismus kehrt schnell zum Normalzustand zurück, wenn Sie die Einnahme des Medikaments abbrechen. Nach 7 Tagen medizinischer "Ferien" ist die Autoinduktion um mehr als 65% reduziert. Wenn also der Patient die Einnahme des Medikaments unabhängig beendet hat, sollte ihm bei Wiederaufnahme der Behandlung eine niedrigere Dosis zugeteilt werden, als er vor Absetzen des Medikaments eingenommen hat. Und in der Folge ist es notwendig, die Dosis als die Entwicklung der Autoinduktion allmählich zu erhöhen.

Die Wirksamkeit von Carbamazepin bei bipolarer Störung wurde in einer Reihe von Studien in kleinen Patientengruppen nachgewiesen, wo es mit der Wirksamkeit von Placebo, Lithiummedikamenten und Antipsychotika verglichen wurde. Nach diesen Studien war die Monotherapie mit Carbamazepin in 50% der Fälle bei akuter Manie wirksam, während in 56% der Fälle Lithium und in 61% der Fälle Antipsychotika wirksam waren. Die Unterschiede in der Wirksamkeit der Arzneimittel waren jedoch statistisch nicht signifikant. Die Wirkung von Carbamazepin erscheint so schnell wie bei Neuroleptika, aber etwas schneller als bei Lithium. Wie andere normotensive Medikamente ist Carbamazepin bei Depressionen weniger wirksam, nur 30-35% der Patienten haben eine Verbesserung. Carbamazepin ist besonders wirksam bei der Behandlung von BPAR mit kurzen Zyklen. Die Anwesenheit von kurzen Zyklen, gemischter oder dysphorischer Manie ermöglicht eine gute Reaktion auf Carbamazepin. Das Fehlen von Verbesserung bei der Einnahme eines anderen Antikonvulsivums bedeutet nicht, dass Carbamazepin unwirksam ist.

Die häufigsten Nebenwirkungen von Carbamazepin aufgrund seiner Wirkung auf das zentrale Nervensystem sind Schwindel, Schläfrigkeit, Koordinationsstörungen, Verwirrtheit, Kopfschmerzen, Müdigkeit. Mit einem allmählichen Anstieg der Dosis wird ihre Wahrscheinlichkeit minimiert. Die toxische Wirkung von Carbamazepin kann sich in Ataxie, Schwindel, Benommenheit und Schläfrigkeit manifestieren. Bei einer hohen Serumkonzentration von Carbamazepin können Nystagmus, Ophthalmoplegie, zerebelläre Symptome, Bewusstseinsstörungen, Krämpfe und Atemversagen auftreten. Übelkeit, Erbrechen und Magen-Darm-Störungen auftreten, aber häufiger - am Anfang der Behandlung. Bei einigen Patienten nimmt die Anzahl der weißen Blutkörperchen ab, aber normalerweise fällt sie nicht unter 4000. Und manchmal gibt es eine Thrombozytopenie. Die geäusserte Unterdrückung der Hämatopoese hat den Charakter der Idiosynkrasie und tritt bei 1 von 10.000-125.000 Patientinnen auf. Carbamazepin kann einen Hautausschlag verursachen - in dieser Situation stornieren viele Ärzte die Droge. Bei der Behandlung von Carbamazepin tritt manchmal eine Hyponatriämie auf, die mit ihrer antidiuretischen Wirkung verbunden ist. Die Häufigkeit der Hyponatriämie beträgt 6 bis 31%, bei älteren Menschen ist das Risiko der Entwicklung höher.

Carbamazepin hat eine teratogene Wirkung und erhöht im ersten Trimester der Schwangerschaft das Risiko von Neuralrohrdefekten, Hypoplasie der Nagelplatten, Gesichtsschädeldefekten und Entwicklungsverzögerung.

Carbamazepin interagiert mit einer Reihe anderer Medikamente, was auf seine Fähigkeit zur Induktion von Cytochrom P450 (CYP3F4) zurückzuführen ist. Besondere Aufmerksamkeit sollte der Tatsache gewidmet werden, dass Carbamazepin die Wirksamkeit von oralen Kontrazeptiva verringern kann.

Vor der Verschreibung von Carbamazepin sollte der Patient untersucht werden, einschließlich eines klinischen Bluttests (mit der Bestimmung der Anzahl der Thrombozyten) und die Leberfunktion beurteilen. Frauen mit einer Fortpflanzungsfunktion benötigen einen Schwangerschaftstest. Die Behandlung beginnt in der Regel mit einer Dosis von 200-400 mg / Sug in 2-3 Dosen. Aber manchmal beginnt die Behandlung mit einer Schock (Sättigung) Dosis von 20 mg / kg. Während der Titration sollte die Serumkonzentration des Arzneimittels alle 12 Stunden gemessen werden. Die therapeutische Konzentration im Plasma beträgt üblicherweise 4 bis 12 μg / ml (diese Werte sind jedoch das Ergebnis der Extrapolation von Daten, die von Patienten mit Epilepsie erhalten wurden). Die therapeutische Dosis von Carbamazepin liegt üblicherweise im Bereich von 1000 bis 2000 mg / Tag. Da eine präzise Anpassung zwischen der Reaktion auf die Behandlung und die Arzneimittelkonzentration im Serum nicht vorhanden ist, sollte die Dosis ausgewählt werden, auf die resultierende Wirkung Fokussierung nicht auf eine Arzneimittelkonzentration Ziel Serum. Aufgrund der Autoinduktion des Stoffwechsels nach 3-5 Wochen kann eine Dosiserhöhung erforderlich sein (manchmal zweimal). Carbamazepin ist in Form von 100 mg Tabletten, 200 mg Standardtabletten und 100, 200 und 400 mg Retardtabletten und in Form einer 100 mg / 5 ml Suspension erhältlich.

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Andere Medikamente zur Behandlung der bipolaren affektiven Störung

Clozapin (Clozaril, Leponex, Azaleptin) und Olanzapin (Ziprexa) sind atypische Antipsychotika, von denen berichtet wird, dass sie bei akuter Manie wirksam sind. Allerdings begrenzen die Notwendigkeit für die wöchentliche Bestimmung der Leukozyten im Blut (wegen Bedrohung Agranulozytose) und die möglichen Nebenwirkungen der Verwendung von Clozapin, und es wird nur bei der Behandlung von resistenten Fällen von BPAR vorgeschrieben. Im Gegensatz zu Clozapin benötigt Olanzapin keinen wöchentlichen Bluttest und hat ein günstigeres Nebenwirkungsprofil. Derzeit werden in placebokontrollierten Studien die Wirksamkeit der Monotherapie mit Olanzapin bei akuter Manie untersucht. Die therapeutische Dosis von Olanzapin beträgt bei akuter Manie normalerweise 10-20 mg - die gesamte Dosis kann einmal vor dem Schlafengehen eingenommen werden.

Lamotrigin (Lamicatal) und Gabapentin (Neurontin) sind zwei neue Antikonvulsiva der neuen Generation, die bei Manie wirksam sein können, obwohl entsprechende kontrollierte Studien noch nicht durchgeführt wurden. Die Behandlung mit diesen Medikamenten erfordert keine Überwachung ihrer Serumkonzentration. Gabapentin wird seit 1993 zur Behandlung von Epilepsie eingesetzt. Trotz der Tatsache, dass es in der Struktur y-Aminobuttersäure ähnlich ist, ist der Mechanismus seiner Wirkung nicht völlig klar. Die Bioverfügbarkeit von Gabapentin beträgt etwa 60%, obwohl sie mit höheren Dosen abnimmt. Nur ein kleiner Teil des Medikaments bindet an Plasmaproteine (<3%). Die Halb-Eliminationszeit beträgt 5-7 Stunden, Gabapentin wird unverändert im Urin ausgeschieden. Die häufigsten Nebenwirkungen von Gabapentin sind Benommenheit, Schwindel, Instabilität, Nystagmus, Zittern, Doppeltsehen. Die Anfangsdosis von Gabapentin beträgt 300 mg / Tag, danach wird sie alle 3-5 Tage um 300 mg erhöht. Die therapeutische Dosis bei der Behandlung von BPAR beträgt üblicherweise 900-3200 mg / Tag. Gabapentin wechselwirkt anscheinend nicht mit Valproinsäure oder Carbamazepin.

Ulamotrigin, das seit 1994 zur Behandlung von Epilepsie eingesetzt wird, zeigte ebenfalls eine normotische Aktivität. Wie Gabapentin hat Lamotrigin ein günstiges Nebenwirkungsspektrum, aber im Moment reichen Daten über seine Wirksamkeit bei der bipolaren affektiven Störung nicht aus. Lamotrigin wirkt, indem es potentiell abhängige Natriumkanäle inhibiert. Darüber hinaus ist es ein schwacher Antagonist von 5-HT3-Rezeptoren. Die Bioverfügbarkeit von Lamotrigin beträgt 98% und hängt nicht von der Nahrungsaufnahme ab. Die Serumkonzentration erreicht maximal 1,4-4,8 Stunden nach Einnahme. Die häufigsten Nebenwirkungen von Lamotrigin sind Schwindel, Kopfschmerzen, Doppeltsehen, Instabilität, Übelkeit. Erbrechen, Störung der Unterkunft, Schläfrigkeit und Hautausschlag sind ebenfalls möglich. Das Auftreten eines Hautausschlags erfordert besondere Aufmerksamkeit, da dies ein Vorbote für die Entwicklung des Stevens-Johnson-Syndroms und, seltener, für eine toxische epidermale Nekrolyse mit möglicherweise tödlichem Ausgang sein kann.

Lamotrigin kann mit Valproinsäure und Carbamazepin interagieren. In der motorischen Therapie beträgt die Anfangsdosis von Lamotrigin 25-50 mg / Tag, danach wird sie alle 1-2 Wochen um 25-50 mg erhöht. Die therapeutische Dosis, die durch den klinischen Effekt bestimmt wird, liegt im Bereich von 100 bis 400 mg / Tag. Dosen über 50 mg / Tag werden in mehreren Dosen verschrieben. In Kombination mit Valproinsäure sollte die Anfangsdosis von Lamotrigin niedriger sein - 12,5 mg / Tag und dann schrittweise erhöhen. Da Valproinsäure den Metabolismus von Lamotrigin verlangsamt, verursacht ein schneller Anstieg der Lamotrigin-Dosis in diesem Fall häufig einen Ausschlag. Bei gleichzeitiger Gabe von Carbamazepin, das den Metabolismus von Lamotrigin beschleunigt, sollte dagegen die Dosis des letzteren erhöht werden.

Bei der Behandlung der bipolaren affektiven Störung werden auch Calciumantagonisten verwendet, obwohl ihre Rolle nicht vollständig verstanden wird. Die größte Erfahrung ist mit der Verwendung von Verapamil angesammelt. Nimodipin kann bei Patienten mit ultrakurzen Zyklen nützlich sein.

Clonazepam (Antelepsin) ist ein hochwirksames Benzodiazepin, das bei akuter Manie und als Monotherapie sowie als Adjuvans (zu Beginn der Behandlung) angewendet wird. In kontrollierten Studien war die Wirksamkeit von Clonazepam höher als die von Placebo und Lithium, vergleichbar mit der von Haloperidol, aber schlechter als von Lorazepam. Die Gesamtzahl der in diesen Studien eingeschlossenen Patienten war jedoch extrem gering. Mit einem breiten Arsenal an normotischen Medikamenten verwenden Kliniker heute häufiger Benzodiazepine, um die Wirkung anderer antimikrobieller Medikamente zu verstärken als bei Monotherapie.

Depression in der bipolaren Störung

Die Behandlung der Depression bei der bipolaren affektiven Störung ist nicht so gut verstanden wie die Behandlung der Manie, obwohl depressive und gemischte Episoden oft zu schweren Fehleinstellungen des Patienten führen. Darüber hinaus ist die Wirksamkeit der Behandlung von Depression bei bipolarer affektiver Störung aufgrund häufiger spontaner Remissionen, häufigem Übergang zu Manie und gleichzeitiger Verabreichung mehrerer Medikamente schwierig zu schätzen, was nun eher eine Regel als eine Ausnahme ist. Der Ansatz zur Behandlung der Depression bei einem Patienten mit BPAR hängt von seiner Schwere und der Therapie ab, die zu dem Zeitpunkt, zu dem sich die depressive Phase entwickelt, erhalten wird. Zuallererst sollten Sie die Einnahme eines normotensiven Medikaments fortsetzen oder die Dosis bis zur oberen Grenze des therapeutischen Bereichs erhöhen (bei guter Verträglichkeit).

Wenn sich die depressive Episode vor dem Hintergrund der Lithiumaufnahme entwickelt, müssen Sie den Plasmaspiegel des Medikaments messen und die Funktion der Schilddrüse untersuchen, um Hypothyreose auszuschließen, die Lithium verursachen kann. Die Ernennung von Lithium als Antidepressivum bei der bipolaren affektiven Störung ist in etwa 30% der Fälle erfolgreich - ungefähr der gleiche Prozentsatz der Patienten wird durch die Verbesserung von Valproinsäure und Carbamazepin verursacht. Wirksam in der depressiven Phase von BPAR und Antidepressiva. In doppelblinden, placebokontrollierten Studien bewirkten Antidepressiva bei 48-86% der Patienten eine Besserung. Effektiv reduzierte Manifestationen der Depression bei Patienten mit BPAR Imipramin, Desipramin, Moclobemid, Bupropion, Tranylcypromin, Fluoxetin.

Die Verwendung von Antidepressiva in BPAR behindert jedoch die Möglichkeit, Manie zu induzieren. Eine retrospektive Analyse von klinischen Studien haben gezeigt, dass der Übergang von der manisch-depressiven Phase in 3,7% der Patienten auf, die Sertralin oder Paroxetin nahm, bei 4,2% der Patienten, die Placebo erhielten, und 11,2% der Patienten mit trizyklischen Antidepressiva behandelt. In den Zulassungsstudien von SSRI bei der Behandlung von schweren Depressionen, Zwangsstörungen und Panikstörung Manie Induktion wurde in 1% der Fälle beobachtet.

Bei einigen Patienten helfen Antidepressiva, die Zyklen der bipolaren affektiven Störung zu verkürzen. Wihr (1988) untersuchte die Wirkung von Antidepressiva bei 51 Patienten mit kurzen Zyklen und bei 19 Patienten mit langen Zyklen, von denen die überwiegende Mehrheit Frauen waren. Bei 73% der Patienten mit kurzen Zyklen trat die erste Episode von Hypomanie oder Manie vor dem Hintergrund von Antidepressiva auf, während bei Patienten mit langen Zyklen diese Beziehung nur in 26% der Fälle beobachtet wurde. Ungefähr die Hälfte (51%) der Patienten mit kurzen Zyklen auf dem Hintergrund der Behandlung mit Antidepressiva verändern die Zyklen, und nach ihrem Rückzug - verlangsamt sich. TCAs provozieren oft einen Übergang zu Manie und sind weniger wirksam als SSRIs oder MAO-Hemmer. Eine kürzlich kontrollierte Doppelblindstudie zeigte die Wirksamkeit von Paroxetin, das bei Patienten mit BPAR bei einem suboptimalen Lithiumspiegel verabreicht wurde, bei Depressionen. Gleichzeitig führte die Zugabe von Parcosin bei Patienten mit einem optimalen Lithiumgehalt im Plasma nicht zu einer Erhöhung der antidepressiven Wirkung.

Somit ist die Verwendung von Antidepressiva zur Behandlung von Depression bei bipolarer affektiver Störung mit einem Risiko der Entwicklung von Manie oder Hypomanie sowie der möglichen Beschleunigung von Zyklusänderungen verbunden. In dieser Hinsicht, vor allem in der Entwicklung der Depression, mit bipolarer affektiver Störung, ist es notwendig, die Therapie mit normotensiven Mitteln zu optimieren, sowie die Funktion der Schilddrüse zu bewerten. Wenn diese Maßnahmen nicht erfolgreich sind, können Sie Antidepressiva oder ECT verwenden. SSRIs und Bupropion verursachen selten Manie oder Hypomanie als MAO- und TCA-Hemmer. Die Pflege von speziellen Karten, die die Dynamik von Zyklen und die Wirksamkeit von Behandlungsmaßnahmen zeigen, ermöglicht eine effektivere Behandlung dieser Krankheit, die die Mehrheit der Patienten während ihres verbleibenden Lebens begleitet.

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Algorithmen zur Behandlung von akuter Manie

Die Wirksamkeit der Behandlung von akuter Manie, hängt von der richtigen Diagnose der bipolaren affektiven Störung (was besonders schwierig ist, wenn Manie Schritt III), insbesondere die Dynamik der Zyklen (lange oder kurze Zyklen), wie Manie (klassisch oder gemischt). Die richtige Wahl der Behandlung erfordert die Berücksichtigung all dieser Faktoren.

Eine erfolgreiche Behandlung verbessert signifikant die Lebensqualität eines Patienten mit Major Depression oder bipolarer affektiver Störung. In diesem Kapitel lag der Schwerpunkt auf den medizinischen Methoden zur Behandlung dieser Erkrankungen, aber für die meisten Patienten ist die Kombination von Pharmakotherapie und Psychotherapie optimal. Zum Beispiel kann Psychotherapie darauf abzielen, die Beziehung von Patienten zu anderen zu normalisieren und eine Stimmung für ihn zu schaffen, die Arzttermine eindeutig zu erfüllen.

Obwohl die Ärzte gegenwärtig eine große Anzahl wirksamer Mittel zur Behandlung von affektiven Störungen haben, ist die psychopharmakologische Behandlungsmethode in ihrem Arsenal relativ neu erschienen. Seit Jahrtausenden war die Sympathie für den Patienten, die Kommunikation mit ihm, die Fürsorge das wichtigste Werkzeug in den Händen des Arztes. Und heute, trotz der Tatsache, dass Pharmakotherapie ein Leben für einen Patienten mit einer affektiven Störung retten kann, ist dies nur eine der Komponenten des Gesamtsystems der Behandlung.

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