Antiretrovirale Medikamente

Antiretrovirale Medikamente sollten vom Patienten basierend auf klinischen und laborchemischen Indikationen begonnen werden.

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Welche Rolle spielt Hydroxyharnstoff?

Hydroxyharnstoff ist von großem Interesse, daher werden Studien weiterhin seine mögliche Rolle als antiviraler Therapieassistent bewerten. Hydroxyharnstoff wurde als eine Komponente von verschiedenen Arten von hochaktiver antiretroviraler Therapie (HAART) verwendet, insbesondere solche, die Didanosin (ddl) enthalten, mit denen es eine synergistische Anti-HIV-Wirkung hat.

Dieser neue Ansatz zur antiretroviralen Therapie entwickelt eine selektive Hemmung der zellulären Ribonukleotidreduktase von Hydroxyharnstoff. Die Hemmung der Ribonuklease-Reduktase reduziert die intrazellulären Dioxyribonukleosidtriphosphat-Pools signifikant. Als solches, wenn auch nicht ein primäres Hydroxyharnstoff antiretrovirale Mittel, hemmt es die HIV-Replikation indirekt durch reverse Transkriptase blockieren, die als ein Substrat, auf dem intrazellulären dioksiribonukleozidnogo Triphosphat abhängt.

Einige klinische Studien zeigen in vitro und in vivo die Wirksamkeit von Hydroxyharnstoff zur Suppression der HIV-Replikation, wenn sie in Kombination mit ddl und anderen Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren verwendet werden. Studien deuten auch darauf hin, dass die Fähigkeit von Hydroxyharnstoff zur Begrenzung der Anzahl von CD4 + -T-Lymphozyten von Zielzellen auch zur Aktivität dieses Arzneimittels in vivo in Kombination mit antiretroviralen Arzneimitteln beitragen kann.

Vorläufige Studien zeigen, dass Regime, die Hydroxyharnstoff enthalten, die virale Replikation wesentlich inhibieren, wenn sie während der primären HIV-Serokonversion beginnen (siehe unten). Mindestens ein Patient aus einer kleinen Gruppe hatte ein sehr niedriges provisorisches Reservoir im peripheren Blut, wenn er mit Hydroxyharnstoff-, ddl- und Proteaseinhibitoren behandelt wurde, und behielt nach Absetzen von HAART eine nicht nachweisbare Viruslast bei. In einer anderen Gruppe wurde berichtet, dass zwei Patienten, die nur ddl und Hydroxyurea einnahmen, nach Absetzen der Behandlung ein Entzugssyndrom aufwiesen. Die dritte Gruppe stellte jedoch fest, dass die HIV-RNA im Plasma nach der Beendigung der HAART mit oder ohne Hydroxyharnstoff während der primären HIV-Infektion schnell auf ein hohes Niveau zurückkehrte. Ein Patient in dieser Studie hatte jedoch 46 Wochen nach Absetzen der HAART weniger als 50 Kopien der HIV-RNA in ml Plasma. Dieser Fall legt nahe, dass eine frühe Therapie gelegentlich eine "Remission" der HIV-Replikation induzieren kann.

Es ist auch sinnvoll, die potentielle Wirkung von Hydroxyharnstoff auf das HIV-Reservoir bei Patienten zu untersuchen, die eine nicht nachweisbare Plasma-RNA-Konzentration auf HAART erreicht haben. Hydroxyharnstoff ist ein relativ kleines Molekül, das die Blut-Hirn-Schranke durchdringen kann und somit auch die Blut-Hoden-Schranke passieren kann.

Zusätzlich können diese antiretroviralen Medikamente den Prozess der partiellen reversen Transkription innerhalb der vollständigen Länge der reversen Transkription signifikant inhibieren, dem Schritt, der für die virale Integration in das Wirtsgenom notwendig ist. Wenn reverse Transkriptase normalerweise in einigen zellulären Reservoire des Fortpflanzungssystems zurückgehalten wird, wie in anderen Zellpools, kann Hydroxyharnstoff die reverse Transkription weiter verzögern und die provirale Integration in den Zellen des Fortpflanzungssystems reduzieren. Diese Hypothese legt nahe, dass Hydroxyharnstoff der Hauptkandidat für die Verringerung oder Beendigung der Entwicklung von HIV-Provirus-Reservoiren und des replizierenden Virus sein könnte.

Neuere Studien haben Hydroxyharnstoff-, ddl- und Proteaseinhibitoren während einer akuten HIV-Infektion untersucht. Dieses Regime führte zu einer nicht nachweisbaren Virämie (in klinischen Studien) und reduzierte signifikant latent infizierte CD4 + T-Lymphozyten bei einigen dieser Patienten. Andere Studien haben jedoch gezeigt, dass HAART ohne Hydroxyharnstoff bei der HIV-Infektion auch den meisten Patienten ermöglicht, nicht nachweisbare virale RNA im Plasma zu erreichen und das latente T-Lymphozyten-Reservoir reduzieren kann. Dieser Ansatz, der das Nukleosidanalogon von Abacavir und den Inhibitor der Mycophenolsäure-Lymphozytenproliferation verwendet, kann auch die Restreplikation von HIV verändern.

Eine der Methoden der Immuntherapie bei der Unterbrechung von HAART ist die PANDAs-Methode, die Hydroxyurie einschließt, die keine HIV-Mutation verursacht und kompensatorisches ddl ist, dessen Ursache. Daher wird die intermittierende HAART-Therapie überwacht. Die Autoren (Lor F. Et al., 2002) stellten einen Anstieg des Interferonspiegels fest. Diese Wirkungsweise kann mit einem "therapeutischen" Impfstoff verglichen werden, der als spezifisches Antigen T-Zellen induziert.

Autowirkung

• Patienten ohne Therapie wegen hoher Viruslast ohne HIV-Immunantwort
• Auf dem Hintergrund von HAART unterhalb der Schwelle kann der HIV-Spiegel keine spezifische HIV-Immunität stimulieren
• Patienten während der Unterbrechung der HAART können aufgrund der Booster-Wirkung die Immunantwort erhöhen
• Der Panda verursacht eine spezifische Immunantwort, da die Anzahl der HIV über einem Schwellenwert liegt, der die zelluläre Immunantwort erhöhen kann, aber die Viruslast unter dem Schwellenwert liegt.

Nicht-Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren

(NNRTI) ist die neueste Klasse von Substanzen, die die Replikation von HIV stoppen. Diese antiretroviralen Medikamente wirken auf den gleichen Prozessstufen wie die nukleosidischen RT-Inhibitoren, aber auf andere Weise. Sie integrieren sich nicht in die wachsende DNA-Kette, sondern heften sich direkt an die reverse Transkriptase in der Nähe ihrer katalytischen Stelle, wodurch die Umwandlung von HIV-RNA in DNA verhindert wird. Jedes der Medikamente in dieser Klasse hat eine einzigartige Struktur, aber sie alle hemmen die Replikation von HIV-1 alleine, sind aber nicht aktiv gegen HIV-2.

Die Haupteinschränkung des MPIOT als Monotherapie aufgrund der raschen Entwicklung der Virusresistenz kann bildet eine Kreuzresistenz gegen verschiedene Viren NNRTIs (aber nicht Inhibitoren von RT bis Nucleosid), die mit dem Auftreten von Mutationen im RT assoziiert ist. NNRTIs sind synergistisch mit den meisten Nukleosidanaloga und Proteaseinhibitoren. Was ermöglicht, dass sie in der Kombinationstherapie schneller verwendet werden können.

Derzeit werden drei NMIOT-Delavirdine, Peviapin, Efavirep (Stokryp) in der weltweiten Praxis für die Therapie der HIV-Infektion verwendet.

Delavirdin (Rsccriptor, Upjohn) - antiretrovirale Medikamente, sind in Tabletten von 100 mg erhältlich, die tägliche Dosis beträgt 1200 mg (400 mg x 3); 51% des Arzneimittels wird im Urin, 44% - mit Kot ausgeschieden.

Delavirdin wird durch das Cytochrom P450-System metabolisiert und unterdrückt seine Enzyme. Da der Stoffwechsel von vielen der am häufigsten verwendeten Medikamente auch mit dem Cytochrom verbunden ist, hat Delavirdin eine deutliche Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln, zum Beispiel Phenobarbital, Cimetidin, Ranitidin, tsizanrinom et al. Gleichzeitige Aufnahme Delavirdin und DDL als Stoff und andere Plasmakonzentrationen reduziert, so Delavirdin sollte eine Stunde vor oder nach der Einnahme von ddl eingenommen werden. Im Gegensatz dazu die gleichzeitige Gabe von Delavirdin, Indinavir oder Saquinavir und erhöht die Plasmaspiegel Inhibitoren protsazy, empfiehlt es sich, die Dosen dieser Mittel zu reduzieren, wenn sie zusammen mit delavirdipom verwendet. Es wird nicht empfohlen, Rifabutin und Rifampiain zusammen mit Delavirdin zu verwenden.

Die typischste Manifestation der Toxizität von Delavirdin ist ein Hautausschlag.

Nevirapin (Viramune, Behringer Ingelheim) - Darreichungsform - Tabletten 200 mg und Suspension zur oralen Verabreichung. Nevirapin verbindet sich direkt mit der reversen Trapscriptase, wodurch die katalytische Stelle des Enzyms zerstört wird und die RNA- und DNA-abhängige Polymeraseaktivität blockiert wird. Nevirapin konkurriert nicht mit Nukleosidtriphosphaten. Antiretrovirale Medikamente dringen in alle Organe und Gewebe ein, einschließlich der Plazenta und des zentralen Nervensystems. Es wird nach dem Schema genommen: die ersten 14 Tage - 200 mg x einmal am Tag, dann 200 mg 2 mal am Tag. Metabolisiert durch das Cytochrom P450 System. Induzieren seine Enzyme; 80% der Substanz wird mit dem Urin ausgeschieden. 10% mit Kot.

Es ist bekannt, dass mit der Ionotherapie von Nevirapin schnell resistente Stämme von HIV gebildet werden. Daher wird empfohlen, diese antiretroviralen Medikamente nur in einer komplexen Therapie mit antiretroviralen Medikamenten zu verwenden. Es gibt Hinweise auf die kombinierte Anwendung von Nevirapin ddl oder AZT / ddl bei Kindern mit symptomatischer HIV-Infektion. Die Ergebnisse der Studie zeigten, dass die Kombinationstherapie insgesamt gut verzerrt war. Manchmal mussten Patienten, die Nevirapin erhielten, die Behandlung wegen schwerer Hautausschläge unterbrechen. Klinische Studien sind im Gange, aber weitere Studien über die Wirksamkeit von Nevirapin bei der Prävention der perinatalen HIV-Infektion.

Viramune (Nevirapin) ist sowohl in der primären als auch in der unterstützenden antiretroviralen Kombinationstherapie hochwirksam. Es ist sehr wichtig, dass Viramune sowohl bei Patienten mit ausgeprägter Resistenz gegen Proteasehemmer als auch bei Patienten mit Intoleranz gegenüber dieser Medikamentengruppe hochwirksam ist. Es sollte beachtet werden, dass diese antiretroviralen Medikamente durch die Normalisierung des Fettstoffwechsels die Nebenwirkungen von Proteasehemmern reduzieren.

Viramune wird von Patienten mit längerem Gebrauch gut vertragen, es gibt Erfahrung für mehr als 7 Jahre:

• Die Bandbreite der unerwünschten Wirkungen ist vorhersehbar.
• Beeinflusst nicht den mentalen Status und verursacht keine Lipodystrophie.
• Die tägliche Dosis für die Erhaltung der Kombinationstherapie beträgt 2 Tabletten ein- oder zweimal täglich, eine Tablette.
• Der Empfang hängt nicht von der Rezeption und der Art des Essens ab.
• Viramune ist hochwirksam in der initialen und unterstützenden antiretroviralen Kombinationstherapie bei Kindern und Erwachsenen, sowohl mit niedriger als auch mit hoher Viruslast; ist hochwirksam und am wirtschaftlichsten bei der Verhinderung der perinatalen Übertragung von HIV-1-Infektion; Es ist wirksam bei Patienten mit ausgeprägter Resistenz gegen Proteasehemmer; hat keine Kreuzresistenz gegenüber Proteaseinhibitoren und Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren.

Viramune ® hat eine einzigartige Bioverfügbarkeit - mehr als 90%; dringt schnell in alle Organe und Gewebe ein, einschließlich Plazenta, Nervensystem und Muttermilch.

Breite Kombinationsmöglichkeiten in den Schemata mit fast allen antiretroviralen Medikamenten und Präparaten zur Behandlung von opportunistischen Infektionen.

In Studien durchgeführt P.Barreiro et al., 2000, untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit des Übergangs von Protease-Inhibitoren Nevirapin bei Patienten mit Viruslast von weniger als 50 Zellen pro ml. Von den 138 beobachteten Patienten, die die Viruslast gehabt haben und innerhalb von 6 Monaten nach Behandlungsschemata erhalten, die Protease-Inhibitoren umfassen, wurden 104 bis Nevirapin geschaltet, und 34 eine Fortsetzung der Behandlung für die ehemaligen zu erhalten. Die Autoren schlossen daraus, dass der Ersatz von Protease-Inhibitoren Nevirapin in virologischen Bedingungen sicher und immunologisch stellen eine deutliche Verbesserung der Lebensqualität und die Hälfte der Patienten verbessern Veränderungen der Körperform in Verbindung mit Lipodystrophie in dem 6-Monats-Empfang, obwohl das Niveau von Lipidstörungen im Serum bleibt unverändert . In einer anderen Studie, durchgeführt von RuizL. Et al., 2001, festgestellt, dass PI-bezogene Behandlungsschemata einschließlich Nevirapin eine wirksame Alternative für Patienten waren. Neurophin-basierte neuromuskuläre Tritherapie erreicht kontrollierte HIV-RNA-Spiegel und verbesserte Immunantwort nach 48 Wochen Follow-up bei Patienten. Der Wechsel zu Nevirapin verbesserte das Lipidprofil in Gruppe A signifikant, obwohl am Ende der Studie kein Unterschied zwischen den Gruppen bestand.

Nevirapin ist hochwirksam und ökonomisch bei der Verhinderung der vertikalen Übertragung von HIV von der Mutter auf den Fötus. Die Behandlungskosten sind ca. 100 Mal günstiger als bei anderen Behandlungsmethoden (siehe unten). Gleichzeitig sinkt die Häufigkeit der HIV-Übertragung um das 3-4-fache. Diese antiretroviralen Medikamente weisen keine Kreuzresistenz mit Proteaseinhibitoren und Nukleosidanaloga auf und sind für eine Langzeitanwendung gut verträglich.

Interaktion mit Nevirapin Nukleosidanaloga (AZT, Didanosin oder hividom) und Protease-Inhibitoren (Saquinavir und Indinavir) erfordert keine Korrektur Dosierungsschema.

Bei der kombinierten Anwendung von Nevirapin mit Proteasehemmern, oralen Kontrazeptiva, Rifabutin und Rifampicin nehmen die Plasmakonzentrationen dieser Substanzen ab und eine sorgfältige Überwachung ist daher erforderlich.

Auf der 7. Konferenz über Retroviren und opportunistische Infektionen (San Francisco, 2000) wurde über die Zweckmäßigkeit der Kombination von Nevirapin mit einem Combivir berichtet. Es ist gezeigt worden, dass Combivir / Nevirapin eine signifikant höhere Aktivität aufweist als das Regime, das Combivir und Nelfinavir enthält. Bei Patienten, die eine Kombination von Kombinationvirovir und Nevirapin 6 Monate nach Therapiebeginn erhielten, war das Ausmaß der Viruslast bis auf nicht nachweisbar und das Niveau der CD-Zellen erhöht. In diesem Fall wurde den Patienten eine Behandlung mit einer anfänglichen Viruslast von mehr als 1500 Kopien der RNA in ml vor dem Beginn von AIDS verschrieben. Es sollte angemerkt werden, dass 39% der Behandelten injizierende Drogenkonsumenten waren und vor dieser Therapie keine antiretrovirale Therapie erhalten hatten. Verglichen mit Patienten, die Nelfinavir mit einer Kombination erhielten, gab die Kombination von Nevirapin + Combivir bei Patienten weniger häufig Nebenwirkungen und musste wegen der besseren Verträglichkeit selten abgebrochen werden. Nach allgemein anerkannten Daten hat Nelfinavir im Gegensatz zu Nevirapin jedoch weniger ausgeprägte Nebenwirkungen der Wirkung. In Anbetracht dessen ist es möglich, zwei Schemata alternativ oder sequentiell zu empfehlen.

Andere NNRTIs sind unter klinischen Studien einschließlich nihlovirid - antivirale Wirkstoffe nicht-kompetitive Inhibitoren von HIV-1, sind einzigartig in der Struktur, das gleiche für alle NNRTIs Wirkmechanismus, durch die rasche Entwicklung von viraler Beständigkeit aus.

DuPont-Merk Company hat einen neuen Nicht-Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Hemmer Efavirenz (Efavirenz, Sustiva, DMP-266, Sustiva) entwickelt, das eine lange Halbwertszeit hat (40-55 Stunden) in Verbindung mit dem, was in einer einzigen Aufnahme Dosis von 600 Mr / Cyt möglich ist ( AIDS Clinical Care, 1998). Derzeit ist Efavirenz für den Einsatz in Russland zugelassen.

Diese antiretroviralen Medikamente wurden 1998 eingeführt. In Kombination mit zwei Reverse-Transkriptase-Inhibitoren war Efavirenz wirksamer als Proteaseinhibitoren und Nevirapin. Efavirenz ist schneller und länger hemmt HIV bis zu 144 Wochen.

Der Vorteil der Verwendung von Efavirenz vor anderen Medikamenten ist seine lange Halbwertszeit (48 Stunden). Efavirenz ist gut verträglich. Die anfängliche Nebenwirkung auf das ZNS ist nach den ersten Behandlungswochen deutlich reduziert. J.van Lunzen (2002) bietet eine neue Form des Medikaments-600 mg in einer Tablette, die einmal täglich anstelle von 3 Tabletten von 200 mg eingenommen wird. Dies erleichtert den Empfang und verringert den Faktor der Vergesslichkeit, wodurch die Therapietreue verbessert wird.

In einer speziellen Studie (Montana-Studie, ANRS 091), wird ein neues Medikament - 200 mg Amitricitabin (200 mg), ddl -400 mg und Efavirenz 600 mg einmal in Kombination vorgeschlagen. Alle Medikamente werden vor dem Schlafengehen gegeben. Bei 95% der Patienten verringerte sich nach 48 Wochen die Viruslast und der CD4-T-Lymphozytenspiegel erhöhte sich um 209 Zellen.

Inländische antiretrovirale Medikamente

Domestic Azidothymidin (timazid) in Kapseln von 0,1 g hergestellt und ist für die Verwendung in Situationen empfohlen, bei denen die Anwendung regrovira gezeigt, AZT (Glaxo Wellcome). Eines der wirksamsten Arzneimittel ist häusliche Phosphazid, die durch die „Vereinigung AZT“ unter dem Handelsnamen Nikavir (5'-H-Phosphonat-Natriumsalz Azidothymidin), 0,2 g Tabletten Nikavir bezieht sich auf eine Klasse von HIV-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren ausgegeben wird. Antiretrovirale Medikamente sind nicht nur durch russische, sondern auch durch ausländische Patente geschützt.

Nikavir ähnlich wie die am meisten benutzte für die Behandlung von HIV-Infektion Azidothymidin (Timazid, Retrovir) in ihrer chemischen Struktur, Wirkmechanismus, antivirale Aktivität, aber viel weniger toxisch für den Körper (6-8 mal), und hat eine verlängerte Wirkung, d.h. In der therapeutischen Konzentration bleibt es länger im Blut, was es möglich macht, einmal täglich ein Muster seiner Verabreichung anzunehmen.

In präklinischen Studien konnte gezeigt werden, dass die Bioverfügbarkeit und Bioäquivalenz von Nicavir mit Azidothymidin vergleichbar ist: Es hat keine mutagene Wirkung. DNA-schädigende, kanzerogene und allergische Wirkung. Eine nachteilige Wirkung auf die Entwicklung des Fötus während der Schwangerschaft wurde nur bei Verwendung von 20-fach therapeutischen Reben beobachtet (10-fache therapeutische Dosen wurden nicht beobachtet).

Die Ergebnisse der Tests zeigten die hohe therapeutische Wirksamkeit von Nicavir bei Patienten, die antiretrovirale Medikamente sowohl in der Monotherapie als auch in der Kombinationstherapie verwendeten. Ein Anstieg der CD4-Lymphozyten um durchschnittlich das 2-3-fache, eine mittlere Abnahme der HIV-RNA (Viruslast) war 3-4 mal höher (um mehr als 0,5 log / l bei der überwiegenden Mehrheit der Patienten (73,2%). ), die Nicavir einnahmen. Der positive therapeutische Effekt (Wiederherstellung des Immunstatus und Verringerung der Gefahr der Entwicklung opportunistischer Erkrankungen) war in allen untersuchten Tagesdosen stabil: von 0,4 g bis 1,2 g in 2-3 Dosen.

Als Standard wird eine zweimal tägliche Verabreichung von Niacavir zu 0,4 g empfohlen. Für Kinder: 0,01-0,02 g pro Kilogramm Gewicht in 2 Dosen. Es wird empfohlen, antiretrovirale Medikamente vor den Mahlzeiten einzunehmen und mit einem Glas Wasser zu trinken. Wenn das Zentralnervensystem von einem Retrovirus befallen ist, wird das Medikament mit einer täglichen Dosis von 1,2 g verschrieben, wobei die Tagesdosis bei schweren Nebenwirkungen (unwahrscheinlich) auf 0,4 g bei Erwachsenen und bis zu 0,005 g pro Kilogramm Körpergewicht bei Kindern reduziert wird. Der Behandlungsverlauf - unbegrenzte, ggf. Intermittierende Kurse für mindestens drei Monate.

Nicavir wird nicht nur von Erwachsenen, sondern auch von Kindern gut vertragen. Gemeinsam mit anderen antiretrovirale Medikamente Nebenwirkungen, wie Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen, Durchfall, Muskelschmerzen, Anämie, Thrombozytopenie, Neutropenie kaum bei Patienten während der gesamten Dauer der Anwendung Nikavir beobachtet. Darüber hinaus zeigen die Ergebnisse von Studien die Möglichkeit, Nicavir bei Patienten zu verwenden, die im Verlauf der vorangegangenen Therapie eine Intoleranz gegenüber Azidothymidin (Retrovir, Thymazid) entwickelt haben. Es gab keine Entwicklung von Resistenz gegen Nicavir für eine lange (mehr als ein Jahr) Aufnahme. Die geringe Toxizität des Medikaments eröffnet die Aussicht, es als präventives Mittel für das Risiko einer HIV-Infektion zu verwenden.

Im Hinblick auf den vorstehenden Ausführungen ist es alle Grund Nikavir vielen versprechende Medikament für die Behandlung der HIV-Infektion zu glauben, signifikante Vorteile gegenüber ähnlichen Medikamenten, die zur Zeit in der Welt der klinischen Praxis und die Schaffung von Nikavir verwendet - unbestrittenem Erfolg der nationalen Wissenschaft und Technik.

Domestic antiretroviralen Medikamenten "Nikavir" 2-3 mal billigere ausländische ( «Retrovir», «Abacavir». «Epivir» Glaxo Wellcome lnc, «Videx», «Zerit» Bristol-Myers Squit Mais und andere).

Die Ergebnisse der Anwendung von Nikavir eine Dreierkombination antiretrovirale Therapie mit Reverse-Transkriptase-Inhibitoren: Nikavir, Videx und Nicht-Nukleosid-Inhibitor viramune in 25 erwachsenen Patienten erwies sich als sehr effektiv und nicht von irgendwelchen Nebenwirkungen begleitet sein. In den letzten Jahren nimmt die Zahl der antiretroviralen Medikamente stetig zu, die Behandlung von HIV-positiven Personen wird komplexer und verbessert sich weiter. Bei der Ernennung einer antiretroviralen Therapie werden Patienten mit asymptomatischer und symptomatischer HIV-Infektion und unter letzteren die Kategorie der Personen mit fortgeschrittener Erkrankung zugeteilt. Getrennt davon betrachteten Ansätze zur antiretroviralen Therapie in der akuten Phase der Erkrankung sowie die grundlegenden Prinzipien zu Modi oder ineffizient ihre einzelne Komponenten zu ändern.

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Inhibitoren der Reversen Transkriptase - Analoga der Nukleoside

Nukleosidanaloga haben eine leicht veränderte Struktur von natürlichen Nukleosiden - Thymidin, Cytidin, Adenosin oder Guanosin. Intrazellulär durch zelluläre Enzyme werden diese antivirale Wirkstoffe in die aktive Form umgewandelt, die Triphosphat irrtümlicherweise HIV-Reverse-Transkriptase, anstelle der natürlichen Nucleosidtriphosphate für die DNA-Kettenverlängerung verwendet wird. Unterschiede in der Struktur von Analoga und natürlichen Nukleosiden machen es jedoch unmöglich, das nächste Nukleotid in der wachsenden Kette der viralen DNA anzuheften, was zu dessen Terminierung führt.

Das am besten untersuchte antiretrovirale Arzneimittel, das in einem Komplex antiviraler Wirkstoffe enthalten ist, ist Azidothymidin.

AZT (3'-Azido-2'3' dideoksitimidin, AZT, Zidovudin, Retrovir; Glaxo-Smithklein) - synthetische anti-retrovirale Medikamente, Analoga des natürlichen Nukleosid Thymidin - wurde für die Behandlung von Patienten mit HIV-Infektion in den Jahren 1985 und für eine lange Zeit vorgeschlagene es war eines der wirksamsten antivirale Mittel.

In Russland ist AZT im Handel als Thymazid erhältlich. Das zweite inländische Nucleosid-Analogon Phosphazid ist ebenfalls ein Derivat von Azidothymidin, es ist auch für eine breite Anwendung zugelassen.

Im Inneren der Zelle wird AZT phosphoryliert, wodurch es zu einem aktiven Metaboliten AZT-Triphosphat wird, der kompetitiv die Zugabe von Thymidin zur wachsenden DNA-Kette inhibiert, die von RT durchgeführt wird. Durch Ersetzen von Thymidintriphosphat blockiert AZT-Triphosphat die Addition des nächsten Nukleotids an den DNA-Strang, da seine 3'-Azidogruppe keine Phosphodiesterbindung bilden kann.

AZT ist ein selektiver Inhibitor der Replikation von HIV-1 und HIV-2 in CD4-T-Lymphozyten, Makrophagen, Monozyten und hat die Fähigkeit, durch die Blut-Hirn-Schranke in das ZNS einzudringen.

AZT wird zur Behandlung aller HIV-positiven Erwachsenen und Jugendlichen mit einer C04-Lymphozytenzahl von weniger als 500 / mm3 sowie Kindern mit HIV-Infektion empfohlen. In den letzten Jahren ist AZT weit verbreitet für den Zweck der Chemoprophylaxe der perinatalen HIV-Infektion.

Diese antiretroviralen Medikamente werden gut aufgenommen, wenn sie oral eingenommen werden (bis zu 60%). Die Halbwertszeit der Zelle beträgt ungefähr 3 Stunden. Die gesammelten Erfahrungen haben gezeigt, dass die optimale Dosis für Erwachsene 600 mg pro Tag beträgt: 200 mg x 3 mal oder 300 mg x 2 mal täglich, aber je nach Stadium der HIV-Infektion kann die Verträglichkeit auf 300 mg / Tag reduziert werden. Tag. Laut den meisten europäischen Forschern kann die Dosis von AZT 500 mg pro Tag auch als optimal angesehen werden. AZT wird über die Nieren ausgeschieden, daher sollten bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz die Dosen reduziert werden.

Kinder erhalten alle 6 Stunden antiretrovirale Medikamente in einer Dosis von 90-180 mg / m2 Körperoberfläche.

Unsere Studien haben gezeigt, dass AZT deutlich verlangsamt die Replikation von HIV nach unten und Progression der HIV-Infektion bei Patienten mit asymptomatischen und symptomatischen HIV-Infektion und verbessert die Lebensqualität, die Schwere von opportunistischen Infektionen zu reduzieren und neurologischen Störungen. In diesem Fall erhöht der Körper die Anzahl der CD4-T-Zellen und verringert die Viruslast.

Die Nebenwirkungen von AZT hängen hauptsächlich mit der Notwendigkeit zusammen, große Dosen und Toxizität für das Knochenmark zu verwenden. Unter ihnen gibt es Anämie, Leukopenie und andere Symptome - Müdigkeit, Hautausschläge, Kopfschmerzen, Myopathien, Übelkeit, Schlaflosigkeit.

AZT-Resistenz wird bei der Mehrzahl der Patienten mit Langzeitaufnahme (mehr als 6 Monate) gebildet. Um die Produktion resistenter Stämme zu reduzieren, wird die Anwendung von AZT in Kombination mit anderen antiretroviralen Medikamenten empfohlen.

Derzeit verwendete zusammen mit AZT bei der Behandlung von HIV-Infektion andere Nukleosidanaloga und anti-retroviralen Medikamente - DDI, Zalcitabin, Stavudin, Lamivudin, Abacavir und Combivir.

Didanosin (2‘, 3'-Dideoxyinosin, ddl, Videx, Bristol-Myers Squibb) - synthetische antiretroviralen Wirkstoffe, Nukleosidanaloga von Purin-Desoxyadenosin waren zweites antiretrovirale Mittel zugelassen für die Behandlung von HIV-Infektion in 1991 Jahren.

Nach dem Eindringen in die Zelle wird Didanosin durch zelluläre Enzyme in aktives Didesoxyadenosintriphosphat umgewandelt, was eine ausgeprägte anti-HIV-1- und anti-HIV-2-Aktivität zeigt.

Anfangs wurde ddl bei erwachsenen Patienten mit symptomatischer HIV-Infektion in Kombination mit AZT-Therapie eingesetzt, die früher begonnen wurde, später wurde es in Kombination mit anderen antiviralen Wirkstoffen sowie als Monotherapie verwendet. Empfohlene Dosierung für Erwachsene: mehr als 60 kg Körpergewicht - 200 mgx2 mal täglich, weniger als 60 kg - 125 mg x 2 mal täglich, für Kinder 90-150 mg / m2 Körperoberfläche alle 12 Stunden.

Gegenwärtig wird vorgeschlagen, dass ddl (vidix) einmal täglich für 400 mg Erwachsene und 180-240 mg / kg pro Tag für Kinder verschreibt.

Die Wirksamkeit der ersten begonnenen ddl-Monotherapie der HIV-Infektion entspricht etwa der AZT-Monotherapie. Laut Spruance SL et al. Bei Patienten, die eine AZT-Monotherapie erhielten, war der Übergang zur ddl-Monotherapie wirksamer als die fortgesetzte Anwendung von AZT. Nach Englund J. Et al., Ddl, entweder allein oder in Kombination mit AZT. War wirksamer als ein AZT bei der Behandlung von HIV-Infektion bei Kindern.

Es gibt Anzeichen dafür, dass die in vitro Didanosin (und Cytidin-Analoga - Zalcitabin und Lamivudin) aktiver gegen nicht-aktivierten peripheren einkernigen Blutzellen als in aktivierten Zellen, im Gegensatz zu AZT und Stavudin, damit eine effiziente Verwendung von Kombinationen.

Die schwersten Nebenwirkungen von ddl sind Pankreatitis, bis zur Entwicklung von Pankreasnekrose mit tödlichem Ausgang, sowie periphere Neuropathien, deren Häufigkeit mit steigender Dosis zunimmt. Unter anderen negativen Manifestationen sind Verletzungen der Nierenfunktion, Veränderungen der Leberwerte. Das Auftreten von Symptomen wie Übelkeit, Bauchschmerzen, erhöhte Amylase oder Lipase sind Anzeichen für eine Pause in der ddl-Therapie, bevor Pankreatitis ausgeschlossen wird.

Antiretrovirale Medikamente wie Dapson, Ketoconazol sollten 2 Stunden vor dem ddl eingenommen werden, da ddl-Tabletten die Magenabsorption von Dapson und Ketoconazol hemmen können. Vorsicht ist geboten, wenn orales Ganciclovir mit ddl kombiniert wird, da dies das Risiko einer Pankreatitis erhöht.

Die Entwicklung von ddl-resistenten HIV-Stämmen erfolgt bei längerer Aufnahme. Studien haben gezeigt, dass die Kombination von DDI / AZT nicht die Entstehung viraler Resistenzen verhindert hat (Scrip Welt Pharmaceutical News, 1998), asnizhenie Empfindlichkeit gegenüber AZT mit gleicher Häufigkeit entwickelt bei Patienten mit AZT-Therapie oder eine Kombination aus A3T / DDL.

DdC (2‘, Z'-Didesoxycytidin, ddC, Hivid; Hoffmann-La Roche) - pyrimidin Nukleosidanalogon von Cytidin in dem die Hydroxylgruppe zu Position Wasserstoffatom ersetzt. Nach der Umwandlung in das aktive 5'-Triphosphat unter der Wirkung von zellulären Kinasen wird es zu einem kompetitiven Inhibitor der reversen Transkriptase.

DdC, wurde zuvor mit antiretroviralen Therapie sowie AZT-Monotherapie für Ersatz bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Infektion oder intolerant gegenüber AZT behandelten bei Patienten zur Anwendung in Kombination mit AZT zugelassen. Studien haben gezeigt, dass die Kombination aus Zalcitabin und Zidovudin signifikant erhöhten Gehalt an CD4 + Zellen mehr als 50% von der Basislinie, verminderte Frequenz Staaten von in unbehandelten HIV-infizierten Patienten und bei Patienten, die antivirale eine Diagnose von AIDS und Tod definierte Therapie. Die Dauer der Therapie betrug durchschnittlich 143 Wochen (AIDS Clinical Trials Group Study Team, 1996).

Obwohl umfangreiche klinische Studien eine gute therapeutische Wirkung in Kombination mit ddC und AZT gezeigt haben, wird derzeit empfohlen, ddC in der Dreifachtherapie, einschließlich eines Proteaseinhibitors, zu verwenden.

Die empfohlene Dosis für Erwachsene und Jugendliche beträgt 0,75 mg x 3 mal täglich, Kinder unter 13 Jahren 0,005-0,01 mg / kg Körpergewicht alle 8 Stunden.

Häufige Nebenwirkungen sind Kopfschmerzen, Schwäche, Magen-Darm-Störungen. Diese antiretroviralen Medikamente haben die charakteristischsten Komplikationen - periphere Neuropathien, die bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Infektion in etwa 1/3 der Fälle auftreten. 1% der Menschen, die ddC erhalten, entwickeln eine Pankreatitis. Selten aufgetretene Komplikationen - Lebersteatose, Geschwüre der Mundhöhle oder der Speiseröhre, Kardiomyopathie.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln: die kombinierte Verwendung mit bestimmten Medikamenten ddC (. Chloramphenicol, Dapson, Didanosin, Isoniazid, Metronidazol, Ribavirin, Vincristin etc.) erhöht das Risiko von peripheren Neuropathien. Die intravenöse Pentamidin-Verabreichung kann Pankreatitis verursachen, daher wird ihre Verwendung nicht gleichzeitig mit ddC empfohlen.

Resistenz gegen ddC entwickelt sich ungefähr in einem Behandlungsjahr. Das Teilen von ddC mit AZT verhindert nicht die Entwicklung von Resistenz. Eine Kreuzresistenz ist mit anderen Nukleosidanaloga (dd1, d4T, ZTS) möglich (AmFARs AIDS / HIV-Behandlungsverzeichnis, 1997).

Stavudip (2'3'-Didehydro-2‘, 3'-desoxythymidin, d4T, Zerit; Bristol-Myers Squibb) - antivirale Wirkstoffe nukleozidatimidina natürliche Analoga. Es ist aktiv gegen HIV-1 und HIV-2. Stavudin wird durch zelluläre Kinasen in Stavudin-5'-triphosphat phosphoryliert und hemmt die virale Replikation auf zwei Arten: durch Hemmung der reversen Transkriptase und durch Unterbrechung des entstehenden DNA-Stranges.

Es wird nicht empfohlen, Stavudin in Verbindung mit Zidovudin (AZT), t zu verwenden. Sie konkurrieren um die gleichen zellulären Enzyme. In Fällen, in denen eine Zidovudin-Therapie nicht indiziert ist oder ersetzt werden muss, kann ZERITE erfolgreich angewendet werden. Die therapeutische Wirkung von Stavudin wird verstärkt, wenn es zusammen mit Didanosin, Lamivudin und Proteaseinhibitoren verabreicht wird. Zerit hat die Fähigkeit, das zentrale Nervensystem zu durchdringen und die Entwicklung von HIV-Demenz zu verhindern.

Dosen für Erwachsene und Jugendliche: mehr als 60 kg Gewicht -40 mg x 2 mal am Tag, 30-60 kg Gewicht-30 mg x 2 mal am Tag.

Kürzlich wurden diese antiretroviralen Medikamente bei Kindern mit einer Dosis von 1 mg / kg Körpergewicht alle 12 Stunden bei einem Kind mit einem Gewicht von weniger als 30 kg für die HIV-Infektion zugelassen.

Zu den Nebenwirkungen der Zerritis gehören Schlafstörungen, Hautausschläge, Kopfschmerzen, Verdauungsstörungen. Eine seltene, aber schwerwiegendste Manifestation der Toxizität ist die dosisabhängige periphere Neuropathie. Manchmal gibt es einen Anstieg der Leberenzyme.

Das Auftreten von d4T - Resistenz war selten.

Zerit und Videix wurden von der FDA als Erstlinientherapie für HIV-Infektionen zugelassen.

Laut S. Moreno (2002) entwickelt sich die Resistenz gegen d4T langsamer als gegen AZT. Gegenwärtig gibt es drei Hauptnebenwirkungen, die mit einem gestörten Lipidstoffwechsel verbunden sind: Lipoatrophie. Lipodystrophie und Lipohypertrophie. Eine Studie zeigte signifikante Unterschiede zwischen d4T und AZT bei Patienten mit Lipoatrophie, aber ohne Hypertrophie zeigte eine andere Studie eine ähnliche Häufigkeit von Lipodystrophie bei der Behandlung von d4T und AZT. Die d4T-Form für die Einnahme von 1 Mal pro Tag (100 mg pro Tablette) (Zerit PRC) ist günstig und optimal für die Adhärenz und kann die klinischen Ergebnisse verbessern.

Lamivudin (2 ', 3'-Didesoxy-3'-taacitidin, ZTS, Epivir; GlaxoSmithKline) wurde seit 1995 bei HIV-Infektionen eingesetzt. Intrazellulär werden diese antiretroviralen Medikamente mit einer Halbwertszeit von 10,5 bis 15,5 Stunden aus der Zelle in das aktive 5'-Triphosphat phosphoryliert. Aktives L-TP konkurriert mit natürlichem Desoxycytidintriphosphat um seine Bindung an den wachsenden Strang von proviraler DNA, wodurch HIV-OV inhibiert wird.

Antiretrovirale Medikamente weisen eine hohe orale Bioverfügbarkeit (86%), angezeigte Nieren erhielten 150 mg zweimal täglich (für Erwachsene und Jugendliche über 50 kg), Kinder bis 13 Jahre zugewiesen bis 4 mg / kg Körpergewicht je 12 Stunden.

Der Synergismus von Lamivudin und Retrovir wurde nachgewiesen. Bei kombinierter Therapie verzögert sich das Auftreten chemotherapieresistenter HIV-Stämme. Eine gute antivirale Wirkung wurde auch beobachtet, wenn ZTS in Kombination mit d4T und Proteaseinhibitoren verwendet wurde. Lamivudin wurde erfolgreich zur Behandlung von nicht nur HIV, sondern auch des chronischen Hepatitis B. Der Vorteil von Lamivudin im Vergleich zu anderen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren ist die Fähigkeit zu verwenden, 2 mal am Tag, die stark erleichtert die Kombinationstherapie verwendet.

Die Verwendung von Kombinationen von AZT / ZTS und AZT / ZTS / Indinavir bei HIV-Infektionen bei Kindern wird untersucht.

Die Toxizität von Lamivudin ist minimal. Wenn er aufgenommen wird, können Symptome wie Kopfschmerzen, Übelkeit, Durchfall, Neuropathie, Neutropenie, Anämie festgestellt werden.

Es ist bekannt, dass bei Patienten, die mehr als 12 Wochen antiretrovirale Medikamente einnahmen, eine Resistenz gegen ZTS festgestellt wurde.

Glaxosmithkline Firma produziert auch kombinirovannnye antivirale Wirkstoffe - Combivir, eine Tablette, die zwei Nukleosid-Analogon-Retrovir (Zidovudin) umfasst - 300 mg und Epivir (Lamivudin) - 150 mg. Combivir wird für 1 Registerkarte genommen. Zweimal täglich, was die Durchführung der Kombinationstherapie stark vereinfacht. Antiretrovirale Medikamente können gut mit anderen Medikamenten kombiniert werden und zeigen maximale suppressive Eigenschaften in der Dreifachtherapie, empfohlen für HIV-positive Patienten, die eine antivirale Therapie beginnen oder bereits andere antiretrovirale Medikamente erhalten haben. Combivir verlangsamt das Fortschreiten der HIV-Erkrankung deutlich und reduziert die Mortalität.

Die häufigsten Nebenwirkungen waren Kopfschmerzen Combivir (35%), Übelkeit (33%), Müdigkeit / Unwohlsein (27%), nasalen Symptome (20%), sowie Symptome direkt mit den Mitglieds Zidovudin verbunden sind, wie beispiels als Neutropenie, Anämie, bei längerem Gebrauch - Myopathie.

Combivir wird nicht für Kinder unter 12 Jahren, Patienten mit einem Gewicht von weniger als 110 Pfund (etwa 50 kg), Patienten mit Niereninsuffizienz empfohlen.

AZT (Retrovir), Hivid (ddC), Didanosin (DDI), Lamivudin (Epivir), Stavudin (Zerit), Combivir, für den Einsatz in unserem Land zugelassen.

Gegenwärtig ist ein weiteres neues Medikament aus der Gruppe der Nukleosidanaloga, Abacavir, klinisch getestet worden.

Abacavir oder Ziagen (Glaxosmithkline) - antiretrovirale Medikamente, Analoga von Guanosin natürlich, hat eine einzigartige Art und Weise der intrazellulären Phosphorylierung, die sie von früheren Nukleosidanaloga unterscheidet. Es wird in einer Dosis von 300 mg 2x täglich eingenommen. Hat eine gute Bioverfügbarkeit bei oraler Einnahme, ist in der Lage, das zentrale Nervensystem zu durchdringen.

Studien haben gezeigt, dass Abacavir Monotherapie signifikant Viruslast reduziert wird, und in Kombination mit AZT und ZTS und einem Protease-Inhibitor (Ritonavir, Indinavir, Fortovase, Nelfinavir, Amprenavir) -Spiegel wurde nicht nachweisbare Viruslast. Klinische Studien haben gezeigt, dass Patienten auf ddl - oder d4T - Pflege stärker auf die Zugabe von Abacavir als Bezieher AZT oder AZT / CCTV.

Die Verträglichkeit von Abacavir ist im Allgemeinen gut. Wenn es manchmal trat allergische Reaktionen (2-5%) Anwendung, Neutropenie, Hautausschlag, Übelkeit, Kopfschmerzen und Bauchschmerzen, Durchfall, können jedoch vorzeitigen identifiziert Überempfindlichkeitsreaktionen zu schwerwiegenden Folgen führen oder sogar zum Tod des Patienten. Die durchgeführten klinischen Studien ergaben keine Kreuzreaktionen von Abacavir mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln.

Bei 12- bis 24-wöchiger Monotherapie mit Abacavir wurden seltene Fälle der Bildung resistenter HIV-Stämme festgestellt, jedoch kann eine AZT-Therapie oder ZTS-Therapie eine Kreuzresistenz gegenüber Abacavir verursachen.

Adefovir-Dipivoxil (Preveon, Gilead Sciences) - der erste antivirale Wirkstoffe Nukleotidanalogon, das in seiner Zusammensetzung Monophosphatgruppe enthält bereits (Adenosinmonophosphat), welches die weiteren Stufen der Phosphorylierung erleichtert, die es aktiv gegen ein breites Spektrum von Zellen macht, vor allem im Ruhezustand. Adefovir hat eine lange Halbwertszeit in der Zelle, die mit einer Dosis von 1200 mg die Verwendung von antiretroviralen Medikamenten einmal pro Tag erlaubt. Es wird von den Nieren ausgeschieden. Die Wechselwirkung zwischen Adefovir mit anderen antiviralen Mitteln untersucht genug ist. Es wurde festgestellt, dass Adefovir aktiv gegen andere virale Erreger ist, wie Hepatitis-B-Virus und Cytomegalovirus (CMV), die für den Einsatz bei HIV-infizierten Patienten mit viraler Hepatitis B und CMV-Infektion es vielversprechend macht.

Neue antiretrovirale Medikamente Trizivir Firma Glaxosmithkline entwickelt und für die klinische Prüfung vorbereitet, mit 300 mgretrovira, Epivir 150 mg und 300 mg Abacavir, für den Einsatz auf Tabelle 1 empfohlen. 2 mal am Tag.

Die Einführung eines der stärksten nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hemmer, Abacavir, in die Verbindung ist in der Lage, die Bildung von Resistenz gegen Retrovirus und Epivir zu überwinden.

Die Erfahrung von Kombinationen von zwei Nukleosid-Analoga zeigte, daß insgesamt kombinierte Therapie Nukleosid (AZT / ddI, AZT / ddC oder AZT / PTE) ist wirksamer als mono AZT- oder DDL-Therapie jedoch Nukleosidanaloga haben Nachteile: Reverse granskriptaza HIV mutiert schnell und wird unempfindlich gegen Medikamente, die sind, die ihrerseits Nebenwirkungen haben, so ist es notwendig, ein Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren mit HIV-Inhibitoren anderer Enzyme zu verwenden, insbesondere, Protease-Inhibitoren.