Kongenitale Dyskeratose: Ursachen, Symptome, Diagnose, Behandlung

Die Erstbeschreibung der angeborenen (kongenitalen) Dyskeratose (Dyskeratosis congenita) erfolgte 1906 durch den Dermatologen Zinsser und wurde in den 1930er Jahren von den Dermatologen Kohl und Engman ergänzt, daher lautet eine andere Bezeichnung für diese seltene Form der Erbkrankheit „Zinsser-Kohl-Engman-Syndrom“.

Dyskeratosis congenita (Syn. Zinsser-Engmann-Cole-Syndrom) ist eine seltene Erkrankung, die in den meisten Fällen X-chromosomal-rezessiv vererbt wird, das pathologische Gen ist in Xq28 lokalisiert.

Symptome einer angeborenen (angeborenen) Dyskeratose

Die wichtigsten klinischen Symptome sind Poikilodermie, dystrophische Veränderungen der Nägel und Leukoplakie an den Schleimhäuten der Mundhöhle und der Genitalien. Häufig treten Keratosen an Handflächen und Fußsohlen sowie Defekte an Haaren, Zähnen, Knochen- und Muskelgewebe, Augen und anderen Organen auf. Es treten Blutveränderungen auf, die der Fanconi-Anämie ähneln und mit einer Knochenmarkshypoplasie einhergehen. Es besteht eine erhöhte Neigung zur Entwicklung bösartiger Tumoren, auch im Bereich der Leukoplakie. Männer sind häufiger betroffen. Die Ursache der Erkrankung ist unbekannt. Es gibt Hinweise auf Störungen der Zellteilungsprozesse, Chromosomeninstabilität mit erhöhtem Schwesterchromatidaustausch sowie Brüche an den Loci 2q33 und 8q22, was auf die Lokalisierung des Onkogens an diesen Stellen hindeutet.

Es gibt Hinweise auf Defekte der Stammzellen im Knochenmark und eine unzureichende Immunantwort.

Die klassische diagnostische Trias der Dyskeratosis congenita besteht aus den folgenden Symptomen: retikuläre Hyperpigmentierung der Haut im Gesicht, am Hals und an den Schultern, Dystrophie der Nägel und Leukoplakie der Schleimhäute. Insgesamt sind etwa 200 Fälle von kongenitaler Dyskeratose beschrieben worden. Drei Viertel der Fälle werden X-chromosomal-rezessiv vererbt, der Rest ist autosomal-rezessiv oder autosomal-dominant. Je nach Vererbungstyp beträgt das Verhältnis von Männern zu Frauen 4,7:1. Interessanterweise können Fälle von autosomal-rezessiver und autosomal-dominanter Vererbung tatsächlich Fälle von X-chromosomaler Vererbung mit asymmetrischer Inaktivierung des X-Chromosoms bei weiblichen Trägern sein, wenn nur das X-Chromosom aktiv ist, das die Mutation des Gens für kongenitale Dyskeratose trägt. Eines der Gene für kongenitale Dyskeratose ist in der Region Xq28 lokalisiert und heißt Dyskerin. Es wird angenommen, dass Dyskerin die Apoptose von Zellen hemmt, die es exprimieren.

Es ist wichtig, die auffälligen Unterschiede im Alter bei der Diagnose zu beachten. Insgesamt scheint die autosomal-dominante Variante der kongenitalen Dyskeratose milder zu sein als die X-chromosomal und autosomal-rezessiv vererbten Varianten.

Etwa 85 % der Patienten entwickeln eine aplastische Anämie, womit die kongenitale Dyskeratose nach der Fanconi-Anämie die zweithäufigste konstitutionelle Form des Knochenmarkversagens ist. Veränderungen der Haut und der Hautanhangsgebilde treten am häufigsten in den ersten zehn Lebensjahren auf, wobei Nagelveränderungen besonders typisch sind: Sie werden zunächst brüchig, bilden Längsstreifen und ähneln pilzbefallenen Nägeln. Mit zunehmendem Alter schreiten die Nagelveränderungen fort, und oft verschwinden im zweiten Lebensjahrzehnt einzelne Nagelplatten vollständig, was besonders typisch für die fünfte Zehe ist. Die retikuläre Depigmentierung ist variabel – von einem flüchtigen gräulichen Netzmuster der Haut bis hin zu großen, etwa 4–8 mm großen Depigmentierungsbereichen auf dunklem, hyperpigmentiertem Hintergrund. Besonders ausgeprägt ist die retikuläre Depigmentierung im Hals- und Brustbereich. Leukoplakie der Mundschleimhaut tritt am häufigsten im zweiten Lebensjahrzehnt auf. Ein charakteristisches Merkmal aller Hautmanifestationen der kongenitalen Dyskeratose ist ihre Verschlimmerung mit zunehmendem Alter. In der Regel treten Anzeichen einer ektodermalen Dysplasie mehrere Jahre vor der Entwicklung einer Zytopenie auf. Manchmal wird die Diagnose einer angeborenen Dyskeratose nach dem Auftreten hämatologischer Veränderungen gestellt, obwohl eine retrospektive Analyse meist eine frühere Manifestation anderer charakteristischer Anzeichen ermöglicht. Es ist zu beachten, dass auch Fälle des Auftretens charakteristischer Hautveränderungen nach der Entwicklung einer aplastischen Anämie beschrieben wurden. Zusätzlich zur klassischen diagnostischen Triade wurden bei Patienten mit angeborener Dyskeratose viele Anomalien von Ektodermderivaten beschrieben, die manchmal zu sehr bizarren klinischen Kombinationen führen, die Patienten zu Ärzten verschiedener Fachrichtungen führen.

Das durchschnittliche Diagnosealter für eine hämatopoetische Aplasie bei kongenitaler Dyskeratose beträgt etwa 8 Jahre und entspricht in etwa dem Alter, in dem sich eine Panzytopenie bei einer Fanconi-Anämie manifestiert. Die häufigsten ersten klinischen Symptome sind wiederholtes Nasenbluten aufgrund einer fortschreitenden Thrombozytopenie, die dem Auftreten von Anämie und Neutropenie oft mehrere Jahre vorausgeht. Die hämatologischen Merkmale der aplastischen Anämie bei kongenitaler Dyskeratose weisen keine Besonderheiten auf – neben Panzytopenie werden Makrozytose und ein Anstieg der HbF-Konzentration festgestellt. Wird die Knochenmarkuntersuchung in der Frühphase der Erkrankung durchgeführt, kann deren Zellularität erhöht sein, später, mit zunehmender Zytopenie, nimmt die Zellularität des Knochenmarks jedoch unweigerlich ab.

Bei der angeborenen Dyskeratose sind die Derivate aller drei Keimblätter betroffen – das Ento-, Meso- und Ektoderm. Unter den bei angeborener Dyskeratose beschriebenen Anomalien ist eine schwere progressive Immunschwäche, manchmal kombiniert mit Kleinhirnhypoplasie ( Hoyeraall-Hreidarsson-Syndrom), eine Tendenz zur Entwicklung von Leberzirrhose und Fibrose von Leber und Lunge sowie eine Prädisposition für bösartige Neubildungen interessant. Bei mehr als 20 Patienten mit angeborener Dyskeratose wurden bösartige Tumoren registriert, am häufigsten waren der Oropharynx und der Magen-Darm-Trakt betroffen, je nach histologischem Typ überwogen Adenokarzinome und Plattenepithelkarzinome.

Im Gegensatz zur Fanconi-Anämie zeigen Untersuchungen zur Empfindlichkeit von Zellen von Patienten mit kongenitaler Dyskeratose aller Vererbungsarten (Diepoxybutan, Mitomycin oder Stickstoffsenf) gegenüber bifunktionellen Klastogenen keine erhöhten Chromosomenanomalien, was eine klare Differenzierung dieser beiden, teilweise phänotypisch ähnlichen Erkrankungen ermöglicht. Die konservative Behandlung des Knochenmarkversagens bei kongenitaler Dyskeratose ist sehr schwierig und bisher nicht erfolgversprechend. Bei einigen Patienten kann mit Androgenen eine vorübergehende Verbesserung der Hämatopoese erreicht werden.

Pathomorphologie. Sie zeigen eine leichte Ausdünnung der Epidermis, eine leichte Hyperkeratose, eine ungleichmäßige Pigmentierung der Basalschicht, in der Dermis eine Zunahme der Anzahl von Melanophagen, die oft perivaskulär im papillären und oberen Teil der retikulären Schicht lokalisiert sind, manchmal auch im Unterhautgewebe.

Im oberen Teil der Dermis werden streifenförmige oder fokale Infiltrate lymphohistiozytärer Natur beobachtet. VG Kolyadenko et al. (1979) stellten eine Störung der Struktur der Kollagenfasern in Form ihrer Homogenisierung und Fragmentierung elastischer Fasern fest.

Behandlung der angeborenen Dyskeratose

Die Erfahrungen mit der allogenen Knochenmarktransplantation bei angeborener Dyskeratose sind widersprüchlich: Bei der überwiegenden Mehrheit der Patienten kann das Transplantat eingepflanzt werden, aber die abnorm hohe Sterblichkeitsrate durch GVHD sowie venookklusive Erkrankungen der Leber, Nieren und Lunge schränkt den Einsatz dieser Methode ein. Höchstwahrscheinlich beschleunigen die hochdosierte Radiochemotherapie und die Graft-versus-Host-Krankheit die natürliche Entwicklung der betroffenen Derivate des Meso- und Endoderms, da bei Patienten mit angeborener Dyskeratose Fälle von venookklusiver Erkrankung und idiopathischer Leberzirrhose sowie idiopathischer interstitieller Pneumonie als Varianten der natürlichen Entwicklung der Krankheit und außerhalb des Kontexts der allogenen BMT beschrieben wurden. Ein weiteres Hindernis für eine erfolgreiche Knochenmarktransplantation ist die mögliche Verwendung eines Geschwisters als Spender, das ebenfalls an Dyskeratosis congenita leidet, aber noch keine Symptome der Krankheit gezeigt hat.

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