Alcaptonurie - angeborene enzymatische Pathologie

Eine der sehr seltenen Stoffwechselstörungen – die Alkaptonurie – bezieht sich auf angeborene Störungen im Stoffwechsel der Aminosäure Tyrosin.

Dieses Syndrom kann auch als Homogentisat-Oxidase-Mangel, Homogentisinurie, erbliche Ochronose oder Erkrankung des schwarzen Urins bezeichnet werden. [1]

Epidemiologie

Laut Statistik gibt es nicht mehr als neun Fälle von Alkaptonurie pro 1 Million Einwohner. Und in den meisten europäischen Ländern - ein Fall pro 100-250 Tausend Lebendgeburten.

Die Ausnahme unter den europäischen Ländern ist die Slowakei (insbesondere die relativ kleine nordwestliche Region), wo die Prävalenz von Alkaptonurie bei einem Fall von 19.000 Neugeborenen liegt. Dies liegt aller Wahrscheinlichkeit nach daran, dass unter den dort lebenden Familien slowakischer Roma der Anteil der Inzucht (Ehe zwischen Cousins) am höchsten in Europa ist: 10-14%. [2]

Ursachen alkaptonurie

Die genauen Ursachen der Alkaptonurie als angeborene Störung des Katabolismus (Stoffwechsel) der aromatischen (homozyklischen) α-Aminosäure Tyrosin sind geklärt: Diese Art der Stoffwechselstörung ist eine Folge homozygoter oder komplex heterozygoter Mutationen einer von Tausenden von Genen auf Chromosom 3, genauer gesagt das HqG21-Gen am Locus 3 -q23 auf dem langen Arm des Chromosoms. Dieses Gen kodiert die Nukleotidsequenzen des Leberenzyms Homogentisat-1,2-Dioxygenase  [3](auch Homogentisinsäure-Oxidase oder Homogentisat-Oxidase genannt), ein eisenhaltiges Metalloprotein, das für eine der Stufen des Tyrosinabbaus im Körper benötigt wird. [4], [5]

Alkaptonurie ist also ein Defekt des Enzyms Homogentisat-1,2-Dioxygenase, genauer gesagt das Ergebnis seines genetisch bedingten Mangels oder völligen Fehlens. [6]

Als angeborene Fermentopathie wird die Alkaptonurie autosomal-rezessiv vererbt, d Gen aus den beiden verfügbaren.

Nach neuesten Daten gibt es mehr als zweihundert Varianten der HGD-Genmodifikation, wobei Missense-Mutationen, Translokation und Spleißen am häufigsten beobachtet werden.

Risikofaktoren

Der einzige Risikofaktor für die Entwicklung dieser angeborenen Fermentopathie ist die Familienanamnese und die Vererbung von zwei modifizierten Kopien des HGD-Gens, wenn die Eltern keine Alkaptonurie aufweisen (das Übertragungsrisiko der Anomalie beträgt 25%) oder eine von die Eltern haben diese Störung. [7]

Pathogenese

Die wichtigste Rolle spielt Tyrosin bei der Synthese von Proteinen, der Produktion von Chromoproteinen - dem Hautpigment Melanin, sowie Schilddrüsenhormonen und Katecholamin-Neurotransmittern.

Der Mechanismus zur Regulierung der Tyrosinmenge in den Zellen ist sehr komplex und der Körper normalisiert seinen Überschussgehalt durch Aufspaltung. Der Abbauprozess von Tyrosin ist wie bei allen aromatischen Aminosäuren mehrstufig und verläuft in mehreren Stufen. Darüber hinaus findet jede Stufe des metabolischen Abbaus von Tyrosin unter Beteiligung eines bestimmten Enzyms und der Bildung einer Zwischenverbindung statt.

Zuerst wird die Aminosäure zu para-Hydroxyphenylpyruvat gespalten, das sich in ein Alkapon verwandelt - 2,5-Dihydroxyphenylessigsäure oder Homogentisinsäure. Außerdem sollte das Alkapon in Malessigsäure umgewandelt werden, dies geschieht jedoch nicht. [8]

Und die Pathogenese der Alkaptonurie besteht darin, die biochemischen Reaktionen des Tyrosinkatabolismus im Stadium der Bildung von Homogentisinsäure zu stoppen: Es gibt einfach kein notwendiges Enzym, um es abzubauen - Homogentisatoxidase.

Homogentisinsäure wird vom Körper nicht verwendet und kann sich bei der Ausscheidung über die Nieren anreichern. Außerdem wird es zu Benzochinoacetat (Benzochinolessigsäure) oxidiert, das durch Bindung an Moleküle von Geweben und Körperflüssigkeiten melaninfarbene Biopolymerverbindungen bildet.

Die Ansammlung dieser Zwischenprodukte im Gewebe führt zu einer Störung der Kollagenstruktur des Knorpelgewebes, wodurch seine Elastizität abnimmt - mit dem Auftreten vieler klinischer Anzeichen einer Alkaptonurie und der Entwicklung von Komplikationen. 

Symptome alkaptonurie

Alcaptonurie bei Neugeborenen und Säuglingen äußert sich in einer Verdunkelung des Urins. Bei Kontakt mit Luft verfärbt sich der Urin von Windeln, Windeln und Unterwäsche dunkelbraun; dies ist auf die Akkumulation und Freisetzung von Homogentisinsäure zurückzuführen, die zu Benzochinoacetat oxidiert wird. [9]

In Ermangelung anderer Symptome wird eine Alkaptonurie bei Kindern im frühen Alter oft nicht rechtzeitig erkannt, da sich der Urin nach dem Wasserlassen nach einigen Stunden verdunkeln kann. Nach einigen Berichten wird unter den Bedingungen von Kliniken nur ein Fünftel der Kinder unter 12 Monaten, die mit dieser Fermentopathie geboren wurden, festgestellt. Daher ist es für Eltern sehr wichtig, auf die Pflege des Babys zu achten.

Darüber hinaus sind frühe Anzeichen eine Pigmentierung (bläulich-grau) der Sklera des Auges und des Knorpels der Ohrmuscheln und der Nase, die oft als Ochronose bezeichnet wird. [10]

Im Laufe der Zeit treten andere Symptome auf:

• starke Pigmentierung der Haut an Wangenknochen, Achseln und Genitalien;
• Färben von Kleidung bei Kontakt mit schwitzenden Körperteilen;
• Anfälle von allgemeiner Schwäche;
• heisere Stimme.

Es sollte beachtet werden, dass Alkaptonurie und  Ochronose , wie oben erwähnt, synonyme Namen für die gleiche Verletzung des Tyrosinkatabolismus sind.

Ahornsirupkrankheit und Alkaptonurie. Angeborene Ahornsirup-Krankheit oder Leuzinose bezieht sich auch auf Stoffwechselstörungen, hat die gleiche Art der Vererbung und sogar Mutationen treten auf demselben Chromosom auf, beziehen sich jedoch auf das Gen, das den Enzymkomplex der verzweigten α-Ketosäure-Dehydrogenase kodiert. Dadurch kann der Körper bestimmte Eiweißbestandteile, insbesondere die Aminosäuren Leucin, Isoleucin und Valin, nicht abbauen. In diesem Zustand hat Urin (und Ohrenschmalz) einen süßen Geruch; Darüber hinaus werden im klinischen Bild dieser Art von organischer Azidämie Hypopigmentierung, Blutdruckschwankungen, Krämpfe, Erbrechen und Durchfall, Abfall des Blutzuckerspiegels, Ketoazidose, Halluzinationen usw. Beobachtet.Die Sterblichkeitsrate bei Kindern ist ziemlich hoch; bei Erwachsenen ohne Behandlung können Koma und Tod aufgrund eines Hirnödems eintreten.

Albinismus und Alkaptonurie "vereinen" nur Tyrosin. Albinismus , einschließlich des okulokutanen Albinismus, wird durch genetische Mutationen verursacht, die die Produktion des Pigments Melanin beeinflussen. Angeborene Veränderungen werden im TYR-Gen auf Chromosom 11 (11q14.3) festgestellt, das für Tyrosinase kodiert, ein kupferhaltiges Enzym in Melanosomen, das für die Bildung von Hautpigmenten auf Basis der Produkte des Tyrosinstoffwechsels notwendig ist. Diese Krankheit ist viel häufiger als die Alkaptonurie.

Komplikationen und Konsequenzen

Die Folgen und Komplikationen der Alkaptonurie, die durch die Wirkung der intermediären Tyrosin-Metaboliten - Homogentisinsäure und Benzochinonessigsäure - verursacht werden, treten aufgrund der Ablagerung von reaktiven pigmentierten Polymeren, der Zerstörung von Kollagenfibrillen und der Verschlechterung des Knorpelzustands (mit einer Abnahme ihrer Widerstandsfähigkeit) auf mechanischer Belastung).

Jahre später, im Erwachsenenalter, entwickeln sich degenerative Arthritis und Osteoarthritis der großen Gelenke (Hüfte, Iliosakral- und Kniegelenk); Verengung der Zwischenwirbelräume (insbesondere der Lenden- und Brustwirbelsäule) - mit Verkalkung und Osteophytenbildung; die Gewebedichte der subchondralen Knochenplatten nimmt ab, und die darunter liegenden Knochen können sich unter Bildung von Wucherungen und Deformationen pathologisch umbauen. [11]

Schäden an den Herzklappen (Aorta und Mitral) und Koronararterien mit Anzeichen einer koronaren Herzkrankheit sowie die Bildung von Nieren- und Prostatasteinen aufgrund derselben Verkalkung können auftreten. [12], [13]

Diagnose alkaptonurie

Normalerweise basiert die Diagnose angeborener Stoffwechselstörungen auf der Untersuchung von Körperflüssigkeiten.

Anhand welcher Tests und welcher Reaktionen kann eine Alkaptonurie diagnostiziert werden? Urintests sind erforderlich - zum Nachweis von Homogentisinsäure und zur Bestimmung ihres Spiegels (normal - 20-30 mg pro Tag, erhöht - 3-8 g). Eine Urinprobe wird gaschromatographisch oder massenspektrometrisch mittels Flüssigkeitschromatographie untersucht; ein Screening-Test auf das Vorhandensein von Eisenchlorid im Urin ist möglich. [14]

Es gibt auch eine schnelle diagnostische Methode - die Bestimmung von Alkapton in getrockneten Urinflecken auf Papier (nach Farbintensität).

Bei der Abklärung der Diagnose beinhaltet die instrumentelle Diagnostik (Röntgen) die Identifizierung von Röntgenzeichen von Arthrose und anderen Gelenkerkrankungen bei Patienten.

Die Diagnose wird durch& molekulargenetische Methoden wie die Diagnostik von Erbkrankheiten , wie Gentests und DNA-Sequenzierung, bestätigt. [15]

Differenzialdiagnose

Differentialdiagnosen sind Hämochromatose und akutes Leberversagen bei Neugeborenen, Melaniurie, akute intermittierende Porphyrie, hämophagozytische Lymphohistiozytose, primäre mitochondriale Pathologie, rheumatoide Arthritis, Spondylitis ankylosans.

Behandlung alkaptonurie

Die Hauptbehandlung der Alkaptonurie ist die Einnahme hoher Dosen (mindestens 1000 mg pro Tag) von Ascorbinsäure. Dies erhöht bei Kindern die Ausscheidung von Homogentisinsäure im Urin, bei Erwachsenen reduziert es den Spiegel ihres Derivats Benzochinolessigsäure im Urin und verlangsamt dessen Bindung an die Bindegewebsstrukturen der Gelenke und an Kollagen. [16]

In westeuropäischen Kliniken wird das Medikament Nitizinon (Orfalin) getestet, ein Medikament aus einer Gruppe von Metaboliten, das die zweite Stufe des Tyrosinkatabolismus hemmt: die Umwandlung von para-Hydroxyphenylpyruvat in Homogentisinsäure. Die Verwendung dieses pharmakologischen Mittels führt jedoch zur Ansammlung von Tyrosin und kann schwerwiegende Nebenwirkungen verursachen, einschließlich Hornhauttrübung und Photophobie, Nasen- und Magenblutungen, Leberversagen, Blutveränderungen usw. In den Vereinigten Staaten jedoch Nithizinon ist von der FDA zur Behandlung von  Tyrosinämie  I Typ zugelassen. [17], [18]

Daher wird Physiotherapie - Bewegungstherapie zur Steigerung der Muskelkraft und Erhöhung der Gelenkbeweglichkeit, Balneo- und Peloidtherapie zur Schmerzlinderung - bei Gelenkproblemen durchgeführt, die durch Alkaptonurie verursacht werden.

Obwohl Tyrosin nicht nur mit der Nahrung zugeführt, sondern auch vom Körper produziert wird, wird Patienten mit Alkaptonurie eine eiweißarme Ernährung und eine Einschränkung der Aufnahme von tyrosinreichen Lebensmitteln empfohlen, vor allem Rind- und Schweinefleisch, Milchprodukte (insbesondere Käse), Hülsenfrüchte, Nüsse, etc. Samen.

Verhütung

Die Vorbeugung von Genmutationen ist unmöglich, und um die Geburt von Kindern mit einem hohen Risiko für angeborene Erkrankungen zu verhindern, gibt es eine medizinische und genetische Beratung, die vor der geplanten Schwangerschaft derjenigen Ehepaare erforderlich ist, in deren Familienanamnese erbliche Erkrankungen vorliegen Natur. [19]

Prognose

Es gibt sehr wenige Todesfälle im Verlauf einer Alkaptonurie, und der Tod kann durch schwere Komplikationen an Herz und Nieren verursacht werden. Für die Gesamtlebenserwartung von Menschen mit Alkaptonurie ist die Prognose also günstig.

Doch die Lebensqualität ist durch starke Schmerzen in den Gelenken oder der Wirbelsäule mit erheblicher, oft fortschreitender Einschränkung der Beweglichkeit eingeschränkt.